本技术涉及但不限于药物化学，尤其是一种新型四氢蝶啶衍生物及其合成方法和其作为plk1激酶抑制剂在医药中的用途。
背景技术：
1、蛋白激酶是一类可以影响细胞信号传导过程的重要信号分子，其能够以多种方式影响蛋白质的功能，继而影响细胞的正常周期，蛋白激酶的失调也与多种疾病的发病机制相关，因此，蛋白激酶已成为近年来最重要的药物靶点之一。polo样激酶家族(polo-likekinases，plks)属于结构高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，该家族共有5个成员，即plk1-5。其中，plk1在细胞和组织的有丝分裂过程中异常活跃，研究表明plk1的过表达也与人类多种癌症(如白血病、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等)的形成息息相关。
2、特异性plk1抑制剂可以诱导选择性杀伤癌细胞而不影响正常细胞。截至目前，已报道的特异性plk1抑制剂主要有靶向plk1中kd结构域和pbd结构域两大类，其中靶向kd结构域中的以5,6,7,8-四氢蝶啶类为骨架的化合物，如bi 2536和bi 6727等均表现出了较好的plk1激酶抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性。例如在专利wo01/019825和cn101652365中公开了部分四氢蝶啶骨架衍生物的合成方法及其作为蛋白激酶抑制剂在治疗肿瘤及其他疾病中的用途。
3、尽管仍然有诸多特异性plk1激酶抑制剂被报道，其中也不乏抑制活性较好的plk1抑制剂。但由于受到化合物药代动力学等方面的约束，目前仅有几个plk1抑制剂停留在了临床研究阶段，尚未被获批上市。其中最重要的原因是对不同种类肿瘤细胞的耐药性以及对同激酶家族中其他成员的选择性较差。因此，亟需开发出高活性高选择性、毒副作用低、药代动力学得到改善的新型plk1激酶抑制剂。
技术实现思路
1、本技术提供了一种新型四氢蝶啶衍生物，该衍生物在保持其对plk1高抑制活性的同时，提高了其对plk1同家族激酶的选择性。同时，与已报道的5,6,7,8-四氢蝶啶结构衍生物代表药物bi 2536等相比，本技术提供的衍生物提高了水溶性等物理化学性质，并为开发口服药物提供了可能。
2、本技术提供了一种新型四氢蝶啶衍生物，所述的衍生物如通式(i)所示，或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐：
3、
4、r1和r2各自独立地选自氢和c1-c6烷基；
5、r3为氢、c1-c10烷基、c6-c12芳基、c3-c10环烷基、或c2-c12杂环烷基，这里，所述的c1-c10烷基、c6-c12芳基、c3-c10环烷基、或c2-c12杂环烷基，任选地，被一个或多个选自羟基、硝基、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、c6-c12芳基取代的c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基、羟基取代的c1-c6烷基、c6-c12芳基、-c(o)-r15、-c(o)-or15、-c(o)nr15r16、-nr15r16和-nc(o)r15的取代基所取代，其中，r15和r16各自独立选自氢和c1-c6烷基；
6、r4为氢或c1-c6烷基；
7、r5为卤素、未取代的c1-c6烷氧基或被羟基取代的c1-c6烷氧基；
8、x为氢或卤素；
9、l1和l2各自独立地选自单个键(或不存在)和任选被a组基团取代的c1-c4亚烷基；
10、r10为氢或任选被a组基团取代的c1-c4烷基，或者r10与r7相连并与它们所附接基团一起形成任选被a组基团取代的c2-c11氮杂环烷基，或者r10与r9相连并与它们所附接基团一起形成任选被a组基团取代的c2-c11氮杂环烷基；
11、r6和r7各自独立地选自氢、卤素、任选被a组基团取代的c1-c4烷基、硝基、羟基和任选被a组基团取代的c1-c4烷氧基；
12、r8和r9各自独立地选自氢、任选被a组基团取代的c1-c6烷基和任选被a组基团取代的c1-c4烷酰基；
13、a组基团为羟基、硝基、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、c6-c12芳基取代的c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基或c6-c12芳基。
14、再一方面，本技术提供了上述新型四氢蝶啶衍生物的制备方法。
15、本技术第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本技术所述的通式(i)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体赋形剂或稀释剂。
16、本技术第四方面提供了本技术所述的通式(i)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，或其药物组合物，用于作为药物使用，或用于作为plk1激酶选择性抑制剂使用。
17、本技术第五方面提供了本技术所述的通式(i)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式或其药学上可接受的盐，或其药物组合物用于制备治疗或预防恶性肿瘤细胞过度增殖而导致的疾病的药物中的用途。
18、本技术第六方面提供了一种治疗或预防恶性肿瘤细胞过度增殖而导致的疾病的方法，所述的方法包括对有相应需要的患者施用本技术所述的通式(i)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药学上可接受的盐，或者所述的药物组合物。
19、在第一方面的实施方案中，本技术提供了一种如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐：
20、
21、r1和r2各自独立地选自氢和c1-c6烷基；优选地，r1为氢而r2为c1-c6烷基；这里，所述c1-c6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基等；
22、r3为氢、c1-c10烷基、c6-c12芳基、c3-c10环烷基、或c2-c12杂环烷基，这里，所述的c1-c10烷基、c6-c12芳基、c3-c10环烷基、或c2-c12杂环烷基，任选地，被一个或多个选自羟基、硝基、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、c6-c12芳基取代的c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基、羟基取代的c1-c6烷基、c6-c12芳基、-c(o)-r15、-c(o)-or15、-c(o)nr15r16、-nr15r16和-nc(o)r15的取代基所取代，其中，r15和r16各自独立选自氢和c1-c6烷基；优选地，r3为c1-c10烷基、c3-c10环烷基、或c2-c12杂环烷基；这里，所述c1-c10烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基；所述c6-c12芳基为苯基、萘基或茚基；所述c3-c10环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环壬基或环癸基；所述c2-c12杂环烷基为环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊基、二噻环戊烷基、二氧六环基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢异喹啉基、八氢异喹啉基、十氢异喹啉基、四氢喹啉基、八氢喹啉基、四氢咪唑酮基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基、哌嗪酮基、n-甲基吡咯烷基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、n-甲基哌嗪基、n-苯甲基哌嗪基、n-乙酰哌嗪基、n-甲磺酰基哌嗪基、4-羟基哌啶基、4-氨基羰基哌啶基、2-羟乙基哌啶基、4-羟甲基哌啶基、咪唑烷基、四氢咪唑酮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、奎宁环基或降托品基，或上述的环，其为苯并稠合的，比如例如苯并吡咯烷基、苯并吗啉基等；
23、r4为氢或c1-c6烷基；优选地，r4为c1-c6烷基；这里，所述c1-c6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基；
24、r5为卤素、未取代的c1-c6烷氧基或被羟基取代的c1-c6烷氧基；优选地，r5为未取代的c1-c6烷氧基或被羟基取代的c1-c6烷氧基；这里，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；所述未取代的c1-c6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基；所述被羟基取代的c1-c6烷氧基是指烷基上任意位置被羟基取代，包括但不限于，羟甲氧基、羟乙氧基、羟正丙氧基、羟异丙氧基、羟正丁氧基、羟异丁氧基、羟仲丁氧基、羟叔丁氧基、羟正戊氧基或羟正己氧基；
25、x为氢或卤素；这里，所述卤素为氯、溴或氟；
26、l1和l2各自独立地选自单个键(或不存在)和任选被a组基团取代的c1-c4亚烷基；这里，所述c1-c4亚烷基为-ch2-、-ch2-ch2-、-ch(ch3)-ch2-、-ch2-ch(ch3)-、-ch2-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-ch2-；
27、r10为氢或任选被a组基团取代的c1-c4烷基，或者r10与r7相连并与它们所附接基团一起形成任选被a组基团取代的c2-c11氮杂环烷基，或者r10与r9相连并与它们所附接基团一起形成任选被a组基团取代的c2-c11氮杂环烷基；这里，所述c1-c4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；所述c2-c11氮杂环烷基为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢咪唑酮基、吗啉基、硫代吗啉基或1,1-二氧代硫代吗啉基；
28、r6和r7各自独立地选自氢、卤素、任选被a组基团取代的c1-c4烷基、硝基、羟基和任选被a组基团取代的c1-c4烷氧基；这里，所述c1-c4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；这里，所述c1-c4烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
29、r8和r9各自独立地选自氢、任选被a组基团取代的c1-c6烷基和任选被a组基团取代的c1-c4烷酰基；这里，所述c1-c6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基；所述c1-c4烷酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；
30、a组基团为羟基、硝基、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、c6-c12芳基取代的c1-c6烷基(例如苄基)、卤代c1-c6烷氧基或c6-c12芳基。
31、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，r1为氢而r2为乙基，而且，r1和r2所附接碳原子为r构型。
32、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，r3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基或哌嗪基，优选地，r3为异丙基、环戊基、吡咯烷基或哌嗪基。
33、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，r4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，优选地，r4为甲基。
34、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，r1为氢而r2为乙基，而且，r1和r2所附接碳原子为r构型；r3为异丙基、环戊基、吡咯烷基或哌嗪基；和，r4为甲基。
35、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，r5为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、羟甲氧基、羟乙氧基、羟正丙氧基、羟异丙氧基、羟正丁氧基、羟异丁氧基、羟仲丁氧基或羟叔丁氧基，优选地，r5为甲氧基、2-羟乙氧基、3-羟丙氧基或2-羟丙氧基。
36、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，x为氢、氯、溴、氟或碘，优选地，x为氢、氯或氟。
37、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，r1为氢而r2为乙基，而且，r1和r2所附接碳原子为r构型；r3为异丙基、环戊基、吡咯烷基或哌嗪基；r4为甲基；r5为甲氧基、2-羟乙氧基、3-羟丙氧基或2-羟丙氧基；x为氢、氯或氟。
38、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，为
39、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，为
40、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，中r10为氢，l1为单个键、-ch2-或-ch2-ch2-；l2为单个键、-ch2-或-ch2-ch2-；r6和r7都为氢；r8和r9各自独立地选自氢、任选被a组基团取代的c1-c6烷基和任选被a组基团取代的c1-c4烷酰基；优选地，r10为氢，l1为-ch2-；l2为-ch2-；r6和r7都为氢；r8为氢，而r9为甲基或乙基；更优选地，r10为氢，l1为-ch2-；l2为-ch2-；r6和r7都为氢；r8为氢，而r9为乙基。
41、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，为r8(r9)n-任选被a组基团取代的吡咯烷基或r8(r9)n-任选被a组基团取代的哌啶基，r8和r9各自独立地选自氢、任选被a组基团取代的c1-c6烷基和任选被a组基团取代的c1-c4烷酰基；优选地，为r8(r9)n-吡咯烷基或r8(r9)n-哌啶基，r8和r9各自独立地选自氢和叔丁氧羰基；更优选地，为4-氨基哌啶或4-叔丁氧羰基-氨基哌啶。
42、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供的如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，其中，为4-r8-任选被a组基团取代的哌嗪基，r8为氢、任选被a组基团取代的c1-c6烷基或任选被a组基团取代的c1-c4烷酰基；优选地，为4-r8-哌嗪基，r8为氢、甲基、乙基或叔丁氧羰基。
43、在第一方面的一些实施方案中，本技术提供了下列化合物，或其药学上可接受的盐：
44、
45、
46、在本技术的实施方案中，本技术提供的化合物是以游离形式或其药学上可接受的盐形式获得。术语“药学上可接受的盐”是指保留本技术化合物的生物有效性和特性，通常不是指生物学上或其他方面不需要的盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在，本技术的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。
47、本技术的化合物可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。所述无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。所述有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
48、在本技术的一些实施方案中，本技术提供了所述新型四氢蝶啶衍生物的以下形式：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
49、本技术提供的新型四氢蝶啶衍生物包括了具有式(i)的化合物、具有其子式的化合物及示例化合物、其药学上可接受的盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、几何异构体(e或z)、互变异构体以及同位素标记的化合物(包括氘取代物)以及溶剂化物或水合物。
50、本技术包括所有可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性(r)-和(s)-立体异构体可以通手性合成或使用手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
51、本技术的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如，(r)-、(s)-或(r,s)-构型。在一些实施方案中，每个非对称原子具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量的(r)-或(s)-构型。
52、在第二方面的实施方案中，本技术提供了如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物的制备方法，所述的制备方法包括：
53、
54、式(ii)与式(iii)进行偶联反应，得到如通式(i)所示的新型四氢蝶啶衍生物，式(ii)和式(iii)中各取代基的定义同式(i)。
55、在第二方面的一些实施方案中，所述偶联反应采用无水极性非质子溶剂，在醋酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双(二亚苄基丙酮)钯等pd金属催化剂的存在下，加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己膦基-2'-(n,n-二甲胺)-联苯等配体，式(ii)所示的芳香胺与式(iii)所示的芳香卤代物在惰性气体氛围下，在80℃-150℃的碱性条件下发生金属偶联，反应时间为12-24小时，即可得到产物；任选地，所述偶联反应还包括脱除羟基或氨基保护基的步骤，例如在碱性条件下发生水解反应，即可得到产物
56、在第二方面的一些实施方案中，所述的无水极性非质子溶剂为1,4-二氧六环、乙腈或n,n-二甲基甲酰胺；所述pd金属催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或双(二亚苄基丙酮)钯；所述配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-二环己膦基-2'-(n,n-二甲胺)-联苯或二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基[1,1'-联苯]-2-基]膦；所述惰性气体为氩气或氮气；所述碱性条件由碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯这些无机碱提供；偶联反应的温度为80℃-150℃；偶联反应时间为12-24小时；所述的化合物与金属pd催化剂、配体、碱的摩尔配比为1:0.02-0.1:0.2-1:1.5-2。
57、在第二方面的一些实施方案中，所述脱保护反应的碱性条件由碳酸钾提供；所述水解反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种与水的混合溶剂；水解反应温度为25℃-60℃；水解反应时间为4-12小时；所述的化合物与碱的摩尔配比为1:2-5；所述醇类溶剂与水之间的混合比例为5:3。
58、在本技术的第三方面，本技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的上述新型四氢蝶啶衍生物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体赋形剂或稀释剂。
59、在第三方面的实施方案中，本技术的药物组合物可以配制用于特定的给药途径，例如口服给药、肠胃道外给药(例如通过注射、滴注、透皮或局部给药)和直肠给药。局部给药也包括吸入或鼻内给药。本技术的药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳液)。片剂可以根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。典型地，所述药物组合物是包括活性成分和以下一种或多种辅料的片剂或明胶胶囊：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐、和/或聚乙二醇；c)黏合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；d)崩散剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和e)吸收剂、着色剂、调味剂及甜味剂。本领域技术人员可以参见，例如，remington thescience and practice of pharmacy，第22版，pharmaceutical press 2013。
60、本技术第四方面提供了本技术所述的通式(i)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药用盐，或其药物组合物，用于作为药物使用。
61、在第四方面的实施方案中，用于药物使用可以是用于plk1激酶选择性抑制剂使用。在一些实施方案中，用于作为治疗或预防恶性肿瘤细胞过度增殖而导致的疾病的药物使用。
62、本技术第五方面提供了本技术所述的通式(i)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式或其药学上可接受的盐，或其药物组合物用于制备治疗或预防恶性肿瘤细胞过度增殖而导致的疾病的药物中的用途。
63、本技术第六方面提供了一种治疗或预防恶性肿瘤细胞过度增殖而导致的疾病的方法，所述的方法包括对有相应需要的受试者施用本技术所述的通式(i)化合物、或其互变异构体、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物形式、或其药学上可接受的盐，或者本技术所述的药物组合物。
64、在本技术的实施方案中，所述的恶性肿瘤过度增殖而导致的疾病包括：结直肠腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、表皮细胞癌、食管癌、甲状腺癌、急性白血病、慢性粒细胞白血病、消化道癌、肝癌、淋巴瘤、骨髓瘤、头颈部肿瘤等。
65、本技术提供的新型四氢蝶啶衍生物，合成方法简便，且在激酶活性测试结果中显示出对plk1激酶较强的激酶抑制活性，同时对同激酶家族中的plk2和plk3激酶选择性较好，以此提高其对plk1激酶的靶向性，使得其在作用部位发挥药效的同时，降低药物对其他靶点的影响，减少不良反应事件的发生。同时，本技术提高了已报道的5,6,7,8-四氢蝶啶结构衍生物代表药物bi 2536等的水溶性等物理化学性质，为开发口服药物提供了可能。
66、本技术的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本技术而了解。本技术的其他优点可通过在说明书中所描述的方案来实现和获得。
67、术语
68、如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物、灵长类动物(例如，人(男性或女性))、狗、兔、豚鼠、猪、大鼠和小鼠。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在其他的实施方案中，受试者是人。
69、如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗”是指缓解或改善疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善与该疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标记，包括受试者可能无法辨别的物理参数或生物标记。
70、如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
71、如本文所用，如果受试者将在生物学上、医学上或生活质量上从治疗中获益，则这名受试者是“需要”这种治疗的。
72、如本文所用，术语本技术的化合物的“治疗有效量”是指将诱导受试者的生物或医学反应(例如，酶或蛋白活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等)的本技术的化合物的量。