本发明涉及有机合成，具体涉及一种氟雷拉纳的制备方法。
背景技术：
1、目前，已有不少专利和文献报道了氟雷拉纳的合成，如路线1～4。
2、路线1：
3、
4、专利wo2005085216描述了氟雷拉纳的合成。该专利以2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸叔丁酯为起始物料，在ncs作用下制备得到肟氯化合物后再与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯进行1,3-偶极环第二缩合反应，最后再在碱性条件下与2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生第一缩合反应制备得到氟雷拉纳。缺点是1，3-偶极环第二缩合反应过程中会产生大量副反应，杂质较多，通过柱层析分离导致收率较低。
5、路线2：
6、
7、专利cn109879826描述了氟雷拉纳的另外合成路线。该专利提前将2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺基团和苯甲酸进行缩合，最后和1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯进行1，3-偶极环第二缩合反应制备得到氟雷拉纳。该条路线由于2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺基团含有多个活性反应位点，因此在ncs氯化和最后1,3-偶极环第二缩合反应过程中会产生大量副反应，实际生产中会导致最终产品纯化困难，总收率很低。
8、路线3：
9、
10、专利cn113512007a描述了氟雷拉纳的另外合成路线。该路线以1-(3,5-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙-1-酮和4-乙酰基-2-甲基苯腈作为起始物料，在碱的作用下得到化合物4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯腈，后者使用ac2o/4-二甲氨基吡啶条件脱除一分子水得到α，β-不饱和酮化合物；α,β-不饱和酮化合物在盐酸羟胺作用下发生异噁唑成环反应得到相应的羧酸中间体；后者再和2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺发生缩合反应实现氟雷拉纳的合成。该路线合成步骤的最后一步需要进行高压反应，出于安全考虑，不适合放大生产。
11、路线4：
12、
13、美国hoveyda小组开发了一条制备手性氟雷拉纳的路线。该合成路线首先通过硼试剂制备得到手性的(s)-2-(3,5-二氯苯基)-1，1，1-三氟戊-4-烯-2-醇，然后使用臭氧对末端双键进行氧化得到(s)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁醛；所得到的醛化合物和(4-(甲氧羰基)-3-甲基苯基)氯化镁氯化锂络合物反应后的产物直接使用dess-martin氧化，得到(s)-4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯；随后在盐酸羟胺以及phi(oh)ots和p(ome)3作用下关环制备得到(s)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯；最后，(s)-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯和2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺缩合实现s构型的氟雷拉纳的制备。该路线着重于手性分子的合成，工艺复杂，不适合工业生产。
14、综合目前氟雷拉纳的制备方法，不难发现现有工艺中的起始物料(2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸叔丁酯、2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺、1-(3,5-二氯苯基)-2，2,2-三氟乙-1-酮和2-(3,5-二氯苯基)-1，1，1-三氟戊-4-烯-2-醇)结构复杂，市场上可以采购到的起始物料价格昂贵，也造成氟雷拉纳的物料成本较高，并且现有方法都涉及关环制备4,5-二氢异噁唑中间体步骤，且目前的关环前体都含有多个活泼的基团，诸如酯基、酰氨基、羧基等，而关环的试剂都为盐酸羟胺，这些活泼的基团非常易于和盐酸羟胺发生副反应，从而导致整个制备工艺产生复杂的杂质，为后续的产品纯化和产业化生产带来瓶颈。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种氟雷拉纳的制备方法。本发明提供的制备方法不涉及高压反应，操作简便，收率高。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了一种氟雷拉纳的制备方法，包括以下步骤：
4、将邻溴甲苯和乙酰氯第一溶解后，在催化剂条件下进行傅克反应，得到1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙酮；
5、所述傅克反应的温度为25℃；
6、将1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙酮和氰化试剂第二溶解后，进行取代反应，得到2-甲基-4-乙酰基苯甲腈；
7、所述取代反应的温度为110～120℃，时间为6～10h；
8、将2-甲基-4-乙酰基苯甲腈第三溶解后，进行水解反应，得到2-甲基-4-乙酰基苯甲酸；
9、将2-甲基-4-乙酰基苯甲酸、羧基活化试剂和n,n-二甲基甲酰胺第四溶解后，进行活化，所得产物依次和2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、三乙胺混合后，进行第一缩合反应，得到具有式1所示结构的中间体1；
10、所述活化反应的温度为70～80℃，时间为1～2h；所述第一缩合反应的温度为0～5℃，时间为0.5～1.5h；
11、将中间体1、3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮和三乙胺第五溶解后，进行第二缩合反应，得到具有式2所示结构的中间体2；
12、所述第二缩合反应的温度为60～75℃，时间为10h；
13、将中间体2、酰化催化剂、乙酸酐、三乙胺第六溶解后，进行消去反应，得到具有式3所示结构的中间体3；
14、所述消去反应的温度为65℃，时间为8h；
15、将中间体3、盐酸羟胺和四丁基溴化铵第七溶解后，进行环化反应，得到氟雷拉纳；
16、
17、优选的，所述邻溴甲苯与乙酰氯的摩尔比为0.9～3.0：1；所述傅克反应的时间为2～24h。
18、优选的，所述氰化试剂包括氰化钠、氰化钾、氰化亚铜和三甲基氰硅烷中的一种或几种；
19、所述1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙酮和氰化试剂的摩尔比为1：1～10。
20、优选的，所述水解反应在酸性条件或碱性条件下进行，所述酸性条件由硫酸、乙酸、盐酸或磷酸提供；所述碱性条件由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾提供。
21、优选的，所述水解反应在酸性条件下进行时，所述水解反应的温度为45～105℃，水解反应的时间为1～12h；
22、所述水解反应在碱性条件下进行时，所述水解反应的温度为30～40℃，水解反应的时间为1～12h。
23、优选的，所述羧基活化试剂包括二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷和五氯化磷中的一种或几种。
24、优选的，所述2-甲基-4-乙酰基苯甲酸和2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐的摩尔比1：1～1.7。
25、优选的，所述中间体1和3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的摩尔比为1：1～2。
26、优选的，所述中间体2与乙酸酐的摩尔比为1:0.95～2.5。
27、优选的，所述中间体3与盐酸羟胺的摩尔比1:0.95～3.0；所述环化反应的温度为-10～55℃；所述环化反应的时间为2～8h。
28、本发明提供了一种氟雷拉纳的制备方法，包括以下步骤：将邻溴甲苯和乙酰氯第一溶解后，在催化剂条件下进行傅克反应，得到1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙酮；将1-(4-溴-3-甲基-苯基)-乙酮和氰化试剂第二溶解后，进行取代反应，得到2-甲基-4-乙酰基苯甲腈；将2-甲基-4-乙酰基苯甲腈第三溶解后，进行水解反应，得到2-甲基-4-乙酰基苯甲酸；将2-甲基-4-乙酰基苯甲酸、羧基活化试剂第四溶解后，进行活化，所得产物依次和2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、三乙胺混合后，进行第一缩合反应，得到具有式1所示结构的中间体1；将中间体1、3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮和三乙胺第五溶解后，进行第二缩合反应，得到具有式2所示结构的中间体2；将中间体2、酰化催化剂、乙酸酐、三乙胺第六溶解后，进行消去反应，得到具有式3所示结构的中间体3；将中间体3、盐酸羟胺和四丁基溴化铵第七溶解后，进行环化反应，得到氟雷拉纳。本发明相对于现有技术，具有如下优势：1.以较为便宜的邻溴甲苯作为起始物料，降低了物料成本；2.工艺操作简便，无需复杂的后处理过程；3.现有技术多为先合成异噁唑环，主要在于成环后再进行侧链引入会使反应步骤减少，但是先成环的路线势必会增加过多难以清除的副产物，同时收率不高；本合成路线通过先引入侧链，最后生成异噁唑环，有利于减少副产物的生成且保证了收率；4.不涉及高压反应，对反应设备要求不高，反应更加安全，适合于规模化制备氟雷拉纳。5.本发明所有反应溶剂乙酸乙酯、正己烷等均可以回收重复利用，对环境污染轻。6.工艺稳定性好。