本申请涉及医药合成，具体涉及一种高纯度阿达帕林的制备方法。
背景技术：
1、阿达帕林，其化学名称为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，属于第三代维a酸类药物，具有较好的抗炎作用，对痤疮的治疗有良好的疗效。
2、阿达帕林结构式为：
3、
4、阿达帕林的合成方法在文献中有多种报道，其中包括美国专利us4717720和中国专利cn104003838 a所描述的技术。这两种方法通常涉及在常压下蒸发有机溶剂，随后将反应混合物酸化至ph值约为1，然后通过直接过滤来获得最终产品。此外，阿达帕林的合成还可以通过两条不同的路径实现：一条是从2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚出发，另一条则是从4-甲氧基-3-金刚烷基苯硼酸开始。然而，这两种路径可能会导致不同程度的杂质产生。
5、杂质情况如下：
6、
7、值得注意的是，6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯因其较大的分子量和较低的活性，在工业生产中通常需要在强碱性条件下进行水解，转化为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，即阿达帕林的最终形式。此过程中的一个挑战是在转化过程中会有严重的杂质包裹现象出现。为了提高纯度，现有的技术手段通常包括使用混合溶剂，在加热回流后再冷却析出目标化合物，即便如此，想要达到单一杂质含量低于0.05％的标准仍然是相当困难的。目前行业内的合格标准是将杂质总量控制在0.1％以下。因此，急需研发一种可以获得高纯度阿达帕林的方法。
技术实现思路
1、发明目的：针对现有技术中的不足之处，本申请提供了一种获得高纯度阿达帕林的制备方法。
2、技术方案：该方法包括如下步骤：工业合成的阿达帕林经20-30倍有机溶剂1溶解，过滤不溶物后，浓缩一定量的有机溶剂1，残留有机溶剂1溶液中加入有机溶剂2析出结晶，达到预处理效果。将粗品阿达帕林溶解与有机溶剂3中，加入1-2倍亲水性溶剂4升温回流形成晶核。再次滴加亲水性溶剂4结晶，使结晶过程中阿达帕林类同晶核的结晶方式而达到分离杂质的效果。
3、具体的，向100重量份的工业合成阿达帕林加入20-30倍的有机溶剂1中，搅拌升温溶解澄清。趁热过滤除去不溶物，收集滤液。控制温度30-40℃，减压浓缩出约65-85％的有机溶剂1。在剩余的有机溶剂1中，控制温度30-40℃，滴加剩余的同体积的有机溶剂2。继续搅拌降温0-5℃，调慢搅拌速度，析出结晶。过滤结晶体并控制温度60℃真空烘干，完成预处理得到阿达帕林粗品。将粗品阿达帕林加入到有机溶剂3中，搅拌升温溶解澄清，然后加入规定量的活性炭，脱色1小时。过滤活性炭后再经0.22um膜滤，得到澄清的有机溶液。在脱色液中，加入同体积的亲水性溶液4，继续搅拌回流。继续再次滴加亲水性溶液4，使结晶按照形成晶核的方向结晶析出阿达帕林。从而得到高纯度阿达帕林。
4、具体的，所述的有机溶剂1可以是四氢呋喃、甲醇、丙酮，在本发明中，优选四氢呋喃。
5、具体的，所述的有机溶剂2可以是甲苯、正庚烷、二氯甲烷，在本发明中，优选甲苯。
6、具体的，所述的有机溶剂3可以是甲醇、乙醇、异丙醇，在本发明中，优选甲醇。
7、具体的，所述的亲水溶液4可以是水、乙醇或者丙酮中的一种或多种混合，在本发明中，优选水。
8、本发明的一个优选方案为：将100克工业合成的阿达帕林加入到20～30倍的四氢呋喃中，搅拌升温溶解澄清，趁热过滤不溶物。收集滤液控制温度30-40℃，减压浓缩出四氢呋喃后，在此温度下加入甲苯，继续搅拌30分钟后，缓慢降温到0-5℃，调慢搅拌速度继续搅拌1小时，过滤、真空干燥得到粗品。将粗品加入到甲醇中，搅拌升温溶解，然后加入粗品的5％活性炭，继续升温回流1小时，经过滤、膜滤后得到澄清溶液。加入水，继续升温回流1小时，形成晶核后，继续滴加水，回流2小时使结晶完全。过滤、真空干燥，得到高纯度阿达帕林。
9、有益效果：本发明所述的方法制备得到的高纯度阿达帕林有关物质均在0.05％以下。本发明在合成过程中有效处理了溶剂残留和重金属等关键指标，同时具备操作简便和精制收率高的特点。
1.一种高纯度阿达帕林的制备方法，其特征在于，将工业合成的阿达帕林经20-30倍有机溶剂1溶解，过滤不溶物后，浓缩一定量的有机溶剂1，残留有机溶剂1溶液中加入有机溶剂2析出结晶，达到预处理效果；将粗品阿达帕林溶解与有机溶剂3中，加入1-2倍亲水性溶剂4升温回流形成晶核；再次滴加亲水性溶剂4结晶，使结晶过程中阿达帕林类同晶核的结晶方式而达到分离杂质的效果。
2.根据权利要求1所述的高纯度阿达帕林的制备方法，其特征在于，向100重量份的工业合成阿达帕林加入20-30倍的有机溶剂1中，搅拌升温溶解澄清；趁热过滤除去不溶物，收集滤液；控制温度30-40℃，减压浓缩出约65-85％的有机溶剂1；在剩余的有机溶剂1中，控制温度30-40℃，滴加剩余的同体积的有机溶剂2；继续搅拌降温0-5℃，调慢搅拌速度，析出结晶；过滤结晶体并控制温度60℃真空烘干，完成预处理得到阿达帕林粗品；将粗品阿达帕林加入到有机溶剂3中，搅拌升温溶解澄清，然后加入规定量的活性炭，脱色1小时；过滤活性炭后再经0.22um膜滤，得到澄清的有机溶液。在脱色液中，加入同体积的亲水性溶液4，继续搅拌回流；继续再次滴加亲水性溶液4，使结晶按照形成晶核的方向结晶析出阿达帕林。从而得到高纯度阿达帕林。
3.根据权利要求1所述的高纯度阿达帕林的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂1可以是四氢呋喃、甲醇、丙酮。
4.根据权利要求3所述的高纯度阿达帕林的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂1为四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的高纯度阿达帕林的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂2可以是甲苯、正庚烷、二氯甲烷。
6.根据权利要求5所述的高纯度阿达帕林的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂2为甲苯。
7.根据权利要求1所述的高纯度阿达帕林的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂3可以是甲醇、乙醇、异丙醇。
8.根据权利要求7所述的高纯度阿达帕林的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂3为甲醇。
9.根据权利要求1所述的高纯度阿达帕林的制备方法，其特征在于，所述的亲水溶液4可以是水、乙醇或者丙酮中的一种或多种混合。
10.根据权利要求1所述的高纯度阿达帕林的制备方法，其特征在于，将100克工业合成的阿达帕林加入到20～30倍的四氢呋喃中，搅拌升温溶解澄清，趁热过滤不溶物；收集滤液控制温度30-40℃，减压浓缩出四氢呋喃后，在此温度下加入甲苯，继续搅拌30分钟后，缓慢降温到0-5℃，调慢搅拌速度继续搅拌1小时，过滤、真空干燥得到粗品；将粗品加入到甲醇中，搅拌升温溶解，然后加入粗品的5％活性炭，继续升温回流1小时，经过滤、膜滤后得到澄清溶液。加入水，继续升温回流1小时，形成晶核后，继续滴加水，回流2小时使结晶完全；过滤、真空干燥，得到高纯度阿达帕林。