本发明涉及与 b 细胞成熟抗原 (bcma) 结合的新的人源化抗体，并且涉及包含这些 bcma 抗体的免疫刺激性抗原结合分子，特别地涉及靶向 bcma 的含 4-1bbl 三聚体的抗原结合分子；它们的生产方法；以及它们在癌症的治疗中的用途。
背景技术：
1、在血液学恶性肿瘤组中，多发性骨髓瘤 (mm) 代表巨大、动态、竞争性的疾病领域，并且是提出显著的持续未满足的医疗需求的疾病，仍不被认为可治愈。多发性骨髓瘤(mm) 为浆细胞恶性肿瘤和第二最常见的血液学病症，主要影响老年群体。尽管对 mm 的诊断、分类和治疗取得了显著改善，但患有高风险疾病的患者尚未从治疗进展中受益，并且往往是原发性难治性的或会早期复发。另外，大多数低风险 mm 患者最终会发展出抗药性克隆，变得难以治疗并转变为高风险疾病。因此，具有不同作用机制的新颖疗法以及对治疗功效的优化为降低疾病复发风险并加深反应持久性的关键（caraccio c、krishna s.、phillips dj. 和 schürch cm, front immunol. 2020, 11, 501）。
2、car-t 细胞是有前景的新颖治疗方式之一：来自这些药剂的早期数据显示出显著功效，并有望为 mm 的治疗带来重大改进。然而，如关于治疗非霍奇金淋巴瘤 (nhl) 的car-t 疗法所见，这些治疗方式与已发现用于治疗 nhl 的药剂的类似不利——特别是来自细胞因子释放综合征的早期毒性和/或相关神经毒性以及可及性方面的限制——相关联。
3、t 细胞双特异性抗体 (tcb) 通过以下提供另一种有前途的免疫治疗方法：独立于第 i 类主要组织相容性复合物 (mhc) 上的抗原呈现而结合并刺激 cd3。经由与肿瘤特异性抗原 (ta) 同时结合，t 细胞重定向至 ta 阳性 mm 细胞来诱导其特异性裂解。尽管这些 tcb 中的一些已在患者中表现出显著抗肿瘤功效，但其活性仍有待优化来最终产生稳健的持久治愈。
4、模拟信号 2 的新颖类别的双特异性抗体包含靶向肿瘤特异性抗原 (ta) 和共刺激受体（例如 ox40、gitr、cd137、icos 或 cd28）的分子。将这些双特异性抗体与新兴类别的 tcb 结合，可提供有效的“合成现成型类 car t 细胞”抗体疗法，以进一步加深并延长患者中 tcb 介导的抗肿瘤反应。
5、b 细胞成熟抗原 (bcma) 作为肿瘤坏死因子受体超家族 17 (tnfrsf17) 中的跨膜糖蛋白在所有患者 mm 细胞中以显著较高水平表达，但在除正常浆细胞外的其他正常组织上并非如此表达。bcma-嵌合抗原受体 (car) t 细胞已在患有复发/难治性 mm (rrmm)的患者中显示出显著临床活性，这些患者已经接受至少三种先前治疗，包括利用蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物 (imid)。另外的方式（包括抗 bcma 抗体-药物缀合物）在至少三个先前治疗线（包括抗 cd38 抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物）失败的患者中也已经取得显著的临床反应（cho 等人，front immunolog.2018, 9, 1821)。然而，仍存在对更好的多发性骨髓瘤治疗选择的需求。
6、4-1bb (cd137)，tnf 受体超家族的成员，首先被鉴定为由活化 t 细胞表达的可诱导分子（kwon 和 weissman, 1989, proc natl acad sci usa 86, 1963-1967）。随后的研究表明，许多其他免疫细胞也表达 4-1bb，包括 nk 细胞、b 细胞、nkt 细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞、树突细胞 (dc) 和非造血来源的细胞，诸如内皮细胞和平滑肌细胞（vinay 和 kwon, 2011, cell mol immunol 8, 281-284）。4-1bb 在不同细胞类型中的表达大多数是可诱导的，并且受各种刺激信号（诸如 t 细胞受体 (tcr) 或 b 细胞受体触发以及通过共刺激分子或促炎细胞因子的受体诱导的信号传导）驱动（diehl 等人，2002, jimmunol 168, 3755-3762；zhang 等人，2010, clin cancer res 13, 2758-2767）。
7、1993 年鉴定出了 4-1bb 配体（4-1bbl 或 cd137l）（goodwin 等人，1993, eur jimmunol 23, 2631-2641）。已经表明，4-1bbl 的表达仅限于专职抗原呈递细胞 (apc) 诸如 b 细胞、dc 和巨噬细胞上。4-1bbl 的可诱导表达是 t 细胞（包括 t 细胞亚群两者）和内皮细胞的特性（shao 和 schwarz, 2011, j leukoc biol 89, 21-29）。
8、通过 4-1bb 受体的共刺激（例如通过 4-1bbl 连接）活化 t 细胞（cd4+ 和 cd8+亚群两者）内的多个信号传导级联，从而有力地增强 t 细胞活化。与 tcr 触发相组合，激动性 4-1bb 特异性抗体增强 t 细胞增殖、刺激淋巴因子分泌并且降低 t 淋巴细胞对活化诱导的细胞死亡的敏感性（snell 等人，2011, immunol rev 244, 197-217）。这种机制被进一步推进，作为癌症免疫疗法概念的第一个证明。在对荷瘤小鼠施用针对 4-1bb 的激动性抗体的临床前模型中，产生了有效的抗肿瘤作用（melero 等人，1997, nat med 3,682-685）。此外，在血液肿瘤中，抗 cd137 抗体的单一免疫疗法可在多发性骨髓瘤的临床前模型中挽救 40% 至 50% 的小鼠（murillo 等人，2008, clin. cancer res. 2008, 14(21), 6895）。后来，越来越多的证据表明，4-1bb 通常主要在与其他免疫调节化合物、化学治疗剂、肿瘤特异性疫苗接种或放射疗法组合施用时才表现出其作为抗肿瘤剂的效力（bartkowiak 和 curran, 2015, front oncol 5, 117）。
9、tnfr 超家族的信号传导需要三聚配体的交联以与受体接合，需要野生型 fc 结合的 4-1bb 激动性抗体也是如此（li 和 ravetch, 2011, science 333, 1030-1034）。然而，具有功能活性 fc 结构域的 4-1bb 特异性激动性抗体的全身性施用导致与肝毒性相关的 cd8+ t 细胞流入（dubrot 等人，2010, cancer immunol immunother 59, 1223-1233）。与之一致的是，fc 功能性 4-1bb 激动性 ab (bms-663513) (nct00612664) 在临床中引起 4 级肝炎，从而导致试验终止（simeone 和 ascierto, 2012, j immunotoxicol9, 241-247）。因此，将 4-1bb 激动剂靶向递送至肿瘤侧可以是引发抗肿瘤功效并避免全身性毒性的选择。存在提供具有有利性质的 bcma 靶向型 4-1bb 激动剂的强烈需求。
技术实现思路
1、本发明描述新的 bcma 靶向型 4-1bb 激动剂，其实现肿瘤依赖性 t 细胞活化而没有全身性毒性。本发明的 bcma-4-1bbl 抗原结合分子是用下列来构建的：igg 融合蛋白，其由包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列的分裂型三聚体 4-1bb 配体（其对应于天然配体）；和识别 bcma 的靶向肿瘤抗原的部分，其与由能够稳定缔合的第一亚基和第二亚基构成的 fc 结构域（沉默 fc 结构域）融合，该 fc 结构域包含降低抗原结合分子与 fc 受体的结合亲和力和/或效应子功能的一个或多个氨基酸取代。fc 受体介导的交联因此被废除并且通过结合能够与 bcma 特异性结合的第二抗原结合结构域的交联而实现肿瘤特异性活化。因此，负责 fc 介导的毒性的非特异性 fcγr 介导的交联被bcma 靶向型 mm 细胞特异性交联替换。这些分子的期望作用模式是在分别由肿瘤靶向型t 细胞双特异性抗体或 adcc 抗体活化后增强肿瘤浸润 t 细胞或 nk 细胞的效应子功能。因此，认为这些分子具有治疗多发性骨髓瘤的效力。
2、特别是，本发明涉及与 b 细胞成熟抗原 (bcma) 结合的新的抗原结合分子，特别是涉及新的优化相应人源化 bcma 抗体，并且涉及包含这些 bcma 抗体的靶向 bcma 的含4-1bbl 三聚体的抗原结合分子以及其在癌症治疗中的用途。本发明进一步涉及生产这些分子的方法和使用它们的方法。
3、靶向 bcma 的含 4-1bbl 三聚体的抗原结合分子在存在表达 bcma 的肿瘤的情况下具有活性，包含天然人 4-1bb 配体，并且因此与常规 4-1bb 激动性抗体或更多人工融合蛋白相比应引发更少的安全问题。新型抗原结合分子将抗 bcma 抗原结合结构域与能够形成共刺激 4-1bbl 三聚体并且足够稳定以在药学上可用的部分组合。本发明的免疫刺激性抗原结合分子提供三聚体、并且因此具有生物活性的人 4-1bb 配体，尽管其中一个三聚化 4-1bbl 胞外结构域位于分子的除其他两个 4-1bbl 胞外结构域外的另一多肽上。
4、因此，本文提供一种与 b 细胞成熟剂 (bcma) 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子，其包含
5、(a) fab 分子，其包含：
6、(i) 重链可变区 (vh bcma)，其包含 seq id no: 1 (gytftnywmh) 的重链互补决定区 cdr-h1、seq id no: 2 (iihpnsgstnynekfqg) 的 cdr-h2 和 seq id no: 3(giydypfay) 的 cdr-h3，以及
7、(ii) 轻链可变区 (vl bcma)，其选自由以下项组成的组：
8、(a) 包含 seq id no: 4 (rasesvsihgthlmh) 的轻链互补决定区 cdr-l1、seqid no: 5 (aasslqs) 的 cdr-l2 和 seq id no: 6 (qqsiedpyt) 的 cdr-l3 的 vl；以及
9、(b) 包含 seq id no: 4 (rasesvsihgthlmh) 的轻链互补决定区 cdr-l1、seqid no: 7 (aasnles) 的 cdr-l2 和 seq id no: 6 (qqsiedpyt) 的 cdr-l3 的 vl，以及
10、(c) 包含 seq id no: 4 (rasesvsihgthlmh) 的轻链互补决定区 cdr-l1、seqid no: 8 (aasnlqs) 的 cdr-l2 和 seq id no: 6 (qqsiedpyt) 的 cdr-l3 的 vl；
11、(b) 第一多肽和第二多肽，该第一多肽和该第二多肽通过二硫键彼此连接，
12、其中该抗原结合分子的特征在于第一多肽包含通过肽接头彼此连接的两个4-1bbl 胞外结构域，该胞外结构域各自包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列，并且该抗原结合分子的特征在于第二多肽包含的一个 4-1bbl 胞外结构域，该胞外结构域包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列；以及
13、(c) igg fc 结构域。
14、在一个方面，提供如上文所定义的免疫刺激性抗原结合分子，其中 4-1bbl 胞外结构域或其片段包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列。在一个特定方面，4-1bbl 胞外结构域或其片段包含 seq id no:9 的氨基酸序列。在一个方面，免疫刺激性抗原结合分子包含三个 4-1bbl 胞外结构域，每个胞外结构域包含 seq id no:9 或 seq idno:10 的氨基酸序列，特别是 seq id no:9 的氨基酸序列。
15、在一个方面，提供如上文所定义的免疫刺激性抗原结合分子，其中该免疫刺激性抗原结合分子的特征在于第一多肽包含选自由 seq id no:11、seq id no:12、seq id no:189 和 seq id no:190 组成的组的氨基酸序列，并且该免疫刺激性抗原结合分子的特征在于第二多肽包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列。在一个特定方面，免疫刺激性抗原结合分子的特征在于第一多肽包含 seq id no:11 的氨基酸序列，并且该免疫刺激性抗原结合分子的特征在于第二多肽包含 seq id no:9 的氨基酸序列。
16、在一个方面，提供如上文所定义的免疫刺激性抗原结合分子，其中该抗原结合结构域包含
17、(a) 包含 seq id no:13 的氨基酸序列的 vh bcma 和包含 seq id no:15 的氨基酸序列的 vl bcma，或者
18、(b) 包含 seq id no:13 的氨基酸序列的 vh bcma 和包含 seq id no:16 的氨基酸序列的 vl bcma。
19、在一个方面，与 bcma 特异性结合的抗体包含由第一亚基和第二亚基构成的 iggfc 结构域。在一个方面，由第一亚基和第二亚基构成的 igg fc 结构域为 igg1 fc 结构域。在一个方面，igg fc 结构域为人 fc 结构域。
20、在一个方面，igg fc 结构域包含促进 fc 结构域的第一亚基和第二亚基的缔合的修饰。在一个方面，fc 结构域包含杵臼修饰。在一个方面，fc 结构域的第一亚基包含氨基酸取代 s354c 和 t366w（eu 编号），并且 fc 结构域的第二亚基包含氨基酸取代y349c、t366s 和 y407v（根据 kabat eu 索引编号）。
21、在一个进一步方面，igg fc 结构域包含降低与 fc 受体的结合和/或效应子功能的一个或多个氨基酸取代。在一个特定方面，igg fc 结构域属于人 igg1 亚类，并且包含氨基酸突变 l234a、l235a 和 p329g（根据 kabat eu 索引编号）。
22、在一个方面，如本文所描述的免疫刺激性抗原结合分子包含
23、(a) 第一多肽，其包含：(ai) 包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列的第一 4-1bbl 胞外结构域，其在 c 末端处与第二 4-1bbl 胞外结构域或其片段的 n末端融合；(aii) 包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列的第二 4-1bbl 胞外结构域，其在 c 末端处与 cl 结构域的 n 末端融合；(aiii) cl 结构域，其在 c 末端处与 fc 结构域的亚基中的一者（例如第一亚基）的 n 末端融合；和 (aiv) fc 结构域的亚基中的一者（例如第一亚基）；
24、(b) 第二多肽，其包含：(bi) 包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列的第三 4-1bbl 胞外结构域，其在 c 末端处与 ch1 结构域的 n 末端融合，和 (bii)ch1 结构域；
25、(c) 第三多肽，其包含：(ci) fab 分子的重链，其在其 c 末端处与 fc 结构域的亚基中的另一者（例如第二亚基）的 n 末端融合；和 (cii) fc 结构域的亚基中的另一者（例如第二亚基）；以及
26、(d) 第四多肽，其包含所述 fab 分子的轻链。
27、在一个方面，如上文所描述的免疫刺激性抗原结合分子为分子，其中在第一多肽的 cl 结构域中，位置 124 处的氨基酸独立地经赖氨酸 (k)、精氨酸 (r) 或组氨酸 (h)取代（根据 kabat 编号），并且位置 123 处的氨基酸独立地经赖氨酸 (k)、精氨酸 (r) 或组氨酸 (h) 取代（根据 kabat 编号），并且在第二多肽的 ch1 结构域中，位置 147 处的氨基酸独立地经谷氨酸 (e) 或天冬氨酸 (d) 取代（根据 kabat eu 索引编号），并且位置213 处的氨基酸独立地经谷氨酸 (e) 或天冬氨酸 (d) 取代（根据 kabat eu 索引编号）。
28、在一个特定方面，如本文所描述的免疫刺激性抗原结合分子包含
29、(a) 包含 seq id no:21 的氨基酸序列的第一多肽、包含 seq id no:22 的氨基酸序列的第二多肽、包含 seq id no:23 的氨基酸序列的第三多肽和包含 seq id no:24的氨基酸序列的第四多肽；或者
30、(b) 包含 seq id no:21 的氨基酸序列的第一多肽、包含 seq id no:22 的氨基酸序列的第二多肽、包含 seq id no:23 的氨基酸序列的第三多肽和包含 seq id no:25的氨基酸序列的第四多肽。
31、在一个特定方面，免疫刺激性抗原结合分子包含包含 seq id no:21 的氨基酸序列的第一多肽、包含 seq id no:22 的氨基酸序列的第二多肽、包含 seq id no:23 的氨基酸序列的第三多肽和包含 seq id no:24 的氨基酸序列的第四多肽。在一个特定方面，免疫刺激性抗原结合分子包含 (a) 包含 seq id no:208 的氨基酸序列的第一多肽、包含seq id no:22 的氨基酸序列的第二多肽、包含 seq id no:207 的氨基酸序列的第三多肽和包含 seq id no:24 的氨基酸序列的第四多肽。在一个方面，免疫刺激性抗原结合分子由以下组成：(a) 包含 seq id no:208 的氨基酸序列的第一多肽、包含 seq id no:22 的氨基酸序列的第二多肽、包含 seq id no:207 的氨基酸序列的第三多肽和包含 seq idno:24 的氨基酸序列的第四多肽。
32、本文亦提供一种与 b 细胞成熟剂 (bcma) 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子，其包含
33、(a) fab 分子，其包含：
34、(i) 重链可变区 (vl bcma)，其选自由以下项组成的组：
35、(a) 包含 seq id no: 26 (gftfsnawmd) 的重链互补决定区 cdr-h1、seq idno: 27 (qitaksnnyatyyadsvkg) 的 cdr-h2 和 seq id no: 28 (dgyh) 的 cdr-h3 的vh；以及
36、(b) 包含 seq id no: 26 (gftfsnawmd) 的重链互补决定区 cdr-h1、seq idno: 29 (qitaksnnyatyyaapvkg) 的 cdr-h2 和 seq id no: 28 (dgyh) 的 cdr-h3 的vh；以及
37、(ii) 轻链可变区 (vl bcma)，其包含 seq id no: 30 (rasedirngla) 的轻链互补决定区 cdr-l1、seq id no: 31 (nanslht) 的 cdr-l2 和 seq id no: 32(edtskypyt) 的 cdr-l3；
38、(b) 第一多肽和第二多肽，该第一多肽和该第二多肽通过二硫键彼此连接，
39、其中该抗原结合分子的特征在于该第一多肽包含通过肽接头彼此连接的两个 4-1bbl 胞外结构域，该胞外结构域各自包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列，并且该抗原结合分子的特征在于第二多肽包含一个 4-1bbl 胞外结构域，该胞外结构域包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列；以及
40、(c) igg fc 结构域。
41、在一个方面，提供如上文所定义的免疫刺激性抗原结合分子，其中 4-1bbl 胞外结构域或其片段包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列。在一个特定方面，4-1bbl 胞外结构域或其片段包含 seq id no:9 的氨基酸序列。在一个方面，免疫刺激性抗原结合分子包含三个 4-1bbl 胞外结构域，每个胞外结构域包含 seq id no:9 或 seq idno:10 的氨基酸序列，特别是 seq id no:9 的氨基酸序列。
42、在一个方面，提供如上文所定义的免疫刺激性抗原结合分子，其中该免疫刺激性抗原结合分子的特征在于第一多肽包含选自由 seq id no:11、seq id no:12、seq id no:189 和 seq id no:190 组成的组的氨基酸序列，并且该免疫刺激性抗原结合分子的特征在于第二多肽包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列。在一个特定方面，免疫刺激性抗原结合分子的特征在于第一多肽包含 seq id no:11 的氨基酸序列，并且该免疫刺激性抗原结合分子的特征在于第二多肽包含 seq id no:9 的氨基酸序列。
43、在一个方面，提供如本文先前所定义的免疫刺激性抗原结合分子，其中该抗原结合结构域包含
44、(a) 包含 seq id no:33 (vh2a) 的氨基酸序列的 vh bcma 和包含 seq id no:34 (vl2a) 的氨基酸序列的 vl bcma，或者
45、(b) 包含 seq id no:35 (vh1b) 的氨基酸序列的 vh bcma 和包含 seq id no:36 (vl1a) 的氨基酸序列的 vl bcma。
46、在一个特定方面，该抗原结合结构域包含：包含 seq id no:33 (vh2a) 的氨基酸序列的 vh bcma 和包含 seq id no:34 (vl2a) 的氨基酸序列的 vl bcma。
47、在一个方面，与 bcma 特异性结合的抗体包含 igg fc 结构域。在一个方面，fc结构域为 igg1 fc 结构域。在一个方面，fc 结构域是人 fc 结构域。
48、在一个方面，igg fc 结构域包含促进 fc 结构域的第一亚基和第二亚基的缔合的修饰。在一个方面，igg fc 结构域包含杵臼修饰。在一个方面，igg fc 结构域的第一亚基包含氨基酸取代 s354c 和 t366w（eu 编号），并且 igg fc 结构域的第二亚基包含氨基酸取代 y349c、t366s 和 y407v（根据 kabat eu 索引编号）。
49、在一个进一步方面，igg fc 结构域包含降低与 fc 受体的结合和/或效应子功能的一个或多个氨基酸取代。在一个特定方面，igg fc 结构域属于人 igg1 亚类，并且包含氨基酸突变 l234a、l235a 和 p329g（根据 kabat eu 索引编号）。
50、在一个方面，如本文所描述的免疫刺激性抗原结合分子包含
51、(a) 第一多肽，其包含：(ai) 包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列的第一 4-1bbl 胞外结构域，其在 c 末端处与第二 4-1bbl 胞外结构域或其片段的 n末端融合；(aii) 包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列的第二 4-1bbl 胞外结构域，其在 c 末端处与 cl 结构域的 n 末端融合；(aiii) cl 结构域，其在 c 末端处与 fc 结构域的亚基中的一者（例如第一亚基）的 n 末端融合；和 (aiv) fc 结构域的亚基中的一者（例如第一亚基）；
52、(b) 第二多肽，其包含：(bi) 包含 seq id no:9 或 seq id no:10 的氨基酸序列的第三 4-1bbl 胞外结构域，其在 c 末端处与 ch1 结构域的 n 末端融合，和 (bii)ch1 结构域；
53、(c) 第三多肽，其包含：(ci) fab 分子的重链，其在其 c 末端处与 fc 结构域的亚基中的另一者（例如第二亚基）的 n 末端融合；和 (cii) fc 结构域的亚基中的另一者（例如第二亚基）；以及
54、(d) 第四多肽，其包含所述 fab 分子的轻链。
55、在一个方面，如上文所描述的免疫刺激性抗原结合分子为分子，其中在第一多肽的 cl 结构域中，位置 124 处的氨基酸独立地经赖氨酸 (k)、精氨酸 (r) 或组氨酸 (h)取代（根据 kabat 编号），并且位置 123 处的氨基酸独立地经赖氨酸 (k)、精氨酸 (r) 或组氨酸 (h) 取代（根据 kabat 编号），并且在第二多肽的 ch1 结构域中，位置 147 处的氨基酸独立地经谷氨酸 (e) 或天冬氨酸 (d) 取代（根据 kabat eu 索引编号），并且位置213 处的氨基酸独立地经谷氨酸 (e) 或天冬氨酸 (d) 取代（根据 kabat eu 索引编号）。
56、在一个特定方面，如本文所描述的免疫刺激性抗原结合分子包含
57、(a) 包含 seq id no:21 的氨基酸序列的第一多肽、包含 seq id no:22 的氨基酸序列的第二多肽、包含 seq id no:37 的氨基酸序列的第三多肽和包含 seq id no:38的氨基酸序列的第四多肽，或者
58、(b) 包含 seq id no:21 的氨基酸序列的第一多肽、包含 seq id no:22 的氨基酸序列的第二多肽、包含 seq id no:39 的氨基酸序列的第三多肽和包含 seq id no:40的氨基酸序列的第四多肽。
59、在一个特定方面，如本文所述的免疫刺激性抗原结合分子包含：包含 seq id no:21 的氨基酸序列的第一多肽、包含 seq id no:22 的氨基酸序列的第二多肽、包含 seqid no:37 的氨基酸序列的第三多肽以及包含 seq id no:38 的氨基酸序列的第四多肽。
60、在进一步方面，本发明涉及一种与 bcma 特异性结合的抗体，其中该抗体包含
61、(a) 包含 seq id no:13 的氨基酸序列的 vh bcma 和包含 seq id no:15 的氨基酸序列的 vl bcma，或者
62、(b) 包含 seq id no:13 的氨基酸序列的 vh bcma 和包含 seq id no:16 的氨基酸序列的 vl bcma。
63、在又一个方面，提供一种与 bcma 特异性结合的抗体，其中该抗体包含
64、(a) 包含 seq id no:33 (vh2a) 的氨基酸序列的 vh bcma 和包含 seq id no:34 (vl2a) 的氨基酸序列的 vl bcma，或者
65、(b) 包含 seq id no:35 (vh1b) 的氨基酸序列的 vh bcma 和包含 seq id no:36 (vl1a) 的氨基酸序列的 vl bcma。
66、根据本发明的另一方面，提供一种或多种经分离的多核苷酸，其编码如本文先前所描述的免疫刺激性抗原结合分子或抗体。本发明进一步提供了一种载体，特别是表达载体，该载体包含本发明的分离的多核酸；并且提供了一种宿主细胞，该宿主细胞包含本发明的分离的核酸或表达载体。在一些方面，宿主细胞为真核细胞，特别是哺乳动物细胞。在另一方面，提供一种生产如本文先前所描述的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子或如本文先前所描述的抗体的方法，该方法包括以下步骤：a) 在适合于表达抗原结合分子的条件下培养如上文所描述的宿主细胞，和任选地 b) 回收抗原结合分子。本发明也涵盖通过本发明的方法生产的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子。
67、进一步提供一种药物组合物，其包含如本文先前所描述的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个方面，药物组合物包含另外的治疗剂。
68、也涵盖如本文先前所描述的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子或包含双特异性 bcma 抗体的药物组合物，其用于作为药物使用。
69、在一个方面，提供如本文先前所描述的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子或者药物组合物，其用于在增强 (a) t 细胞活化或 (b) t 细胞效应子功能中使用。
70、在一个方面，提供如本文先前所描述的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子或者药物组合物，其用于在疾病的治疗中使用。在一个方面，疾病是癌症，特别是多发性骨髓瘤 (mm)。
71、在一个具体方面，提供如本文先前所描述的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子或者药物组合物，其用于在癌症的治疗中使用，特别是多发性骨髓瘤。在另一个具体方面，提供如本文先前所描述的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子，其用于在癌症的治疗中使用，其中该使用是用于与化疗剂、放射疗法和/或用于癌症免疫疗法的其他药剂组合施用。在一个方面，如本文先前所描述的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子是用于在癌症的治疗中使用，其中该使用是用于与 t 细胞活化抗 cd3 双特异性抗体组合施用。在一个特定方面，t 细胞活化抗 cd3 双特异性抗体是抗 gprc5d/抗cd3 抗体。
72、在进一步方面，本发明提供一种抑制个体的肿瘤细胞的生长的方法，该方法包括向个体施用有效量的如本文先前所描述的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子或者本发明的药物组合物，以抑制肿瘤细胞的生长。在另一方面，本发明提供一种治疗或推迟个体的癌症的方法，该方法包括向个体施用有效量的如本文先前所描述的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子或者本发明的药物组合物。
73、也提供如本文先前所描述的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子在制备用于治疗有此需要的个体的疾病的药物、特别是在制备用于治疗癌症的药物中的用途，以及治疗个体的疾病的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的组合物，该组合物以药学上可接受的形式包含本发明的与 bcma 特异性结合的免疫刺激性抗原结合分子。在一个具体方面，疾病为癌症。在上述方面中的任何方面，个体为哺乳动物，特别是人。