本发明涉及药物合成和药物治疗，尤其是涉及一类新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂及其应用。
背景技术：
1、恶性肿瘤是一类由细胞恶性增殖引发的疾病，具有易侵袭、易转移的特点，是威胁人类健康的慢性疾病之一。hdac和pi3k已被证实是治疗恶性肿瘤的重要药物作用靶点，hdac通路失调和pi3k通路激活与恶性肿瘤的发生发展密切相关。
2、pi3k/akt/mtor通路是恶性肿瘤中最常见的激活通路之一，磷脂酰肌醇3激酶(pi3ks)是该通路的上游调节因子，根据底物和结构差异的不同可以将pi3ks分为ⅰ、ⅱ、ⅲ型，其中与恶性肿瘤相关的ⅰ型研究的最为深入。ⅰ型pi3k根据结构的不同分为ia类的pi3kα、pi3kβ和pi3kδ以及ib类的pi3kγ。ⅰ类pi3k对b细胞和t细胞的发育、分化和活化尤为重要，因此已成为开发治疗b细胞淋巴细胞增生性疾病药物的靶标。泛pi3k抑制剂、pi3k/mtor抑制剂和选择性pi3k抑制剂是目前开发的pi3k抑制剂的主要类型。目前，上市的pi3k抑制剂一共有6个，主要用于白血病或淋巴瘤的治疗。但是恶性肿瘤的信号通路复杂，pi3k抑制剂单独使用时候疗效不佳，并常伴有严重的胃肠道副反应，所以改进pi3k抑制剂的这些缺陷才能使pi3k这个靶点在抗肿瘤方面发挥更大的作用。
3、组蛋白脱乙酰化酶(hdacs)是一大类表观遗传金属酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。目前已知的hdacs有18个亚型，根据与酵母菌的同源性被分为ⅰ、ⅱ、ⅲ、iv四类，其中ⅲ类不是锌依赖性酶，研究较少。目前，上市的hdac抑制剂共有5种，其适应症主要为非实体瘤，单独使用时，对实体瘤疗效不佳。
4、pi3k抑制剂和hdac抑制剂单独使用时存在各自的缺陷和不足，但有研究表明两者联合使用会产生协同的治疗效果。有研究发现阻断pi3k-akt途径可以增强hdac抑制剂在非小细胞肺癌中的细胞毒性。此外还观察到同时抑制会增加细胞氧化应激，诱导细胞自噬等。但联合给药会增加药物-药物的相互作用导致药代动力学无法估计的风险，会致使病人的依从性降低。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一类新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂及其应用，该抑制剂具有高强度的pi3k抑制效果和较高强度的hdac抑制效果，可用以制备抗肿瘤候选药物，具有广阔的应用前景。
2、为实现上述目的，本发明提供了一类新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂，所述抑制剂为如下列通式(ⅰ)所示的化合物及其药学上可接受的盐、氘代物或光学异构体：
3、
4、所述通式(ⅰ)中，a环为苯环、咪唑或嘧啶；
5、b环为吡咯、苯环、吡啶或吡嗪；
6、r1为
7、r2为
8、优选的，通式(ⅰ)中，a环为苯环，b环为吡啶。
9、优选的，通式(ⅰ)中，a环为咪唑，b环为吡嗪或苯环。
10、优选的，通式(ⅰ)中，a环为嘧啶，b环为吡咯。
11、优选的，对pi3k和hdac同时产生抑制活性。
12、优选的，药学上可接受的盐包括通式(ⅰ)所示的化合物及其水合物与酸形成的酸加成盐和与无机碱形成的碱式盐，所述酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、水杨酸、硫酸、柠檬酸、琥珀酸、丙酮酸、磷酸、乳酸、乙酸、酒石酸、杏仁酸、苯磺酸、萘磺酸、对甲苯磺酸；所述无机碱包括但不限于钾盐、镁盐、锂盐、钠盐、钙盐、氨基丁三醇盐。
13、优选的，双靶点小分子抑制剂的给药方式包括但不限于口服、注射、吸入，可以单独给药也可以与其他药物联合给药。
14、本发明还提供了一类新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
15、s1、合成5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶：在冰浴中向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶和甲醇的混合物中加入甲醇钠的甲醇溶液，加热，反应结束后，将反应液充分冷却，抽滤出析出的大量固体，水洗，干燥，得到5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶；
16、s2、通过s1得到的5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶合成5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺：将5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶、二水合氯化亚锡和乙酸乙酯混合，在氮气氛围下加热，反应结束后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺；
17、s3、通过s2得到的5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺合成n-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺：将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺和吡啶混合，在冰浴条件下滴加3,2,4-二氟苯磺酰氯，然后将混合物在室温下搅拌，反应结束后，减压蒸馏除去吡啶，剩余物用二氯甲烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到n-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺；
18、s4、通过s3得到的n-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺合成2,4-二氟-n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺：将n-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺、1,4-二氧六环、醋酸钾、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物和联硼酸频那醇酯混合，在氮气氛围下加热搅拌，反应结束后，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2,4-二氟-n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺；
19、s5、通过s4得到的2,4-二氟-n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺合成4-(6-溴喹啉-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯：在冰浴条件下，将6-溴喹啉-3-羧酸、二氯甲烷、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、三乙胺和4-氨基苯甲酸甲酯混合，在室温下搅拌过夜，反应结束后，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到4-(6-溴喹啉-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯；
20、s6、通过s5得到的4-(6-溴喹啉-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯合成4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯：将4-(6-溴喹啉-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯、1,4-二氧六环，碳酸钾、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、2,4-二氟-n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺混合后在氮气氛围下加热搅拌，反应结束后，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯；
21、s7、通过s6得到的4-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯合成新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂。
22、本发明还提供了一类新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂的应用，将上述所述的一类新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂应用于制备抗肿瘤、抗炎药物，包括但不限于皮肤癌、乳腺癌、淋巴癌、白血病、结肠癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肠癌、胰腺癌、口腔癌、黑色素瘤、头颈癌、肾癌、食管癌、肝癌、胆管癌、膀胱癌。
23、本发明还提供了一种新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂组合物，包括如上述所述的一类新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂，还包括药学上可接受的药用载体或辅料。
24、优选的，新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂组合物的剂型为药学上可接受的任一剂型，包括但不限于片剂、胶囊、混悬剂、栓剂、注射剂、颗粒剂、软膏剂、喷雾剂。
25、本发明还提供了一种新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂组合物的应用，将上述所述的一种新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂组合物应用于制备抗肿瘤、抗炎药物。
26、因此，本发明采用上述一类新型喹啉联芳杂环pi3k/hdac双靶点小分子抑制剂及其应用，选择泛pi3k-mtor1/2抑制剂gsk2126458的药效团作为双靶点分子中的pi3k活性的结构单元，分别以报道的邻苯二胺和对氟邻苯二胺作为hdac活性的结构单元，通过改变连接链的结构设计了新型目标化合物，其对pi3k和hdac具有双重抑制活性。
27、下面通过附图和实施例，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。