专利名称:6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物的脱卤方法
本发明涉及一项新的，用6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物脱卤的方法以制备青霉烷酸1，1-二氧化物。
某种细菌对β-内酰胺抗菌素的耐受能力与这种细菌产生和分泌β-内酰胺酶之间的联系的设想已经促使人们努力去寻求β-内酰胺酶的抑制剂。
从荷兰专利申请7806126中得知，青霉烷酸的1，1-二氧化物及其盐或酯都有实用的药学性能，例如，在多种病菌中它都以几种不同形式的β-内酰胺酶的有效抑制剂出现。在上述荷兰专利申请书中，介绍了一种用青霉烷酸氧化的方法以制备青霉烷酸1，1-二氧化物及其盐和酯。
另外一种制备青霉烷酸的1，1-二氧化物的方法是在荷兰专利申请8001285中叙述的。在这篇专利申请书中，青霉烷酸1，1-二氧化物的制备是先把6-氨基-青霉烷酸重氮化-溴化，然后再将生成的6，6-二溴青霉烷酸氧化成6，6-二溴青霉烷酸的氧化物，再将后一个化合物脱卤。
在上述申请书的叙述中，可取的6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物的脱卤反应都是以钯作催化剂，用氢还原。这种方法有下述缺点，该方法使用了易燃易爆的氢气，化学反应在2～5个大气压进行，必需使用特殊的设备。
在前述申请中，还叙述了另外两种脱卤方法。即在磷酸盐缓冲溶液中，或者在醋酸溶液中用锌还原或者用三丁基氢化锡还原以脱卤，但是，这二种方法制得产物，产率低，且经常纯度不够。
现在，意外地发现，在酸存在下，用金属镁还原6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物能够制备出高纯度的青霉烷酸1，1-二氧化物，并且产率满意。在适当的条件下，使用金属镁作为理想的脱卤反应剂，至今未见文献记载。因此本发明是关于用6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物脱卤，以制备青霉烷酸1，1-二氧化物的一项工艺方法，其特征在于，脱卤反应在镁和酸的共同作用下完成。
因为用同样的方法去还原6，6-二溴青霉烷酸的脂，例如，6，6-二溴青霉烷酸甲酯及新戊酯，试验都不成功，本结果就更使人感到意外。
采用本发明的方法，制备青霉烷酸的1，1-二氧化物的产率能达到90%，与上面提到的荷兰专利申请8001285中的方法相比较，青霉烷酸1，1-二氧化物的产率相对提高50%。
而且，再不必使用非常易燃易爆的氢气，反应可在常规设备中进行，对设备没有任何高压反应的附加要求。
本发明的另外一个优点是，获得的青霉烷酸1，1-二氧化物的纯度很高，不需再作纯化处理。直接从反应混合物中分离出来的产品纯度至少是95%。产品所含杂质镁的量低于5PPm。在这点上，值得注意的是用钯作催化剂以氢为还原剂制备的产品，常常含有相应较高杂质钯。此外，产品为白色，这对用于制药的物质是十分重要的。
在欧洲专利申请83200542中(此申请未曾予公开)，介绍了一种6-α-溴代青霉烷酸1，1-二氧化物和6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物的脱卤方法。该方法是把锌和在水中测得PKa值小于3.5的酸结合在一起，用于含水介质中还原脱卤。对这种方法，本发明的方法也是显示了先进性。用镁还原的方法的最重要的先进之处在于，产品完全无色，而用锌还原的方法，产品总是呈黄色，有时甚至呈浅棕色。在这些产品化合物是用于制药的情况，就是十分重要的，因为医药制剂中尽量含有最少的杂质，特别是有色杂质总是极其重要的。其他的改进包括，产率稍高，反应能在相应较低的温度下进行，镁的价格比相应量的锌的价格要便宜。并且，作为新方法造成的副产品镁盐对环境的污染比用其他方法造成的副产品锌盐要轻些。
可供本发明使用的酸，有盐酸，氢溴酸，硫酸，硼酸，高氯酸，芳基磺酸(例如对甲苯磺酸)，及有足够酸性的链烷基酸和链烷基二酸。其中选用盐酸，氢溴酸和硫酸为好，最好是选用盐酸。
化学反应在PH值2～7的范围内进行，以PH值为4～6为好。
反应在某种易与水混溶的或部份易与水混溶的惰性有机溶剂和水的混合物中进行。适用的有机溶剂有乙酸乙酯，乙酸丁脂和乙腈，以选用乙酸乙酯为好。
反应的温度为-10℃～25℃，以-3℃～10℃为好。
化学反应中，以使用镁粉为好。
下述非限定性实施例对本发明进行了说明。通用内容如下(1)6，6-二卤代青霉烷酸1，1-二氧化物或者6-α-卤代青霉烷酸1，1-二氧化物的纯度是通过其在丙酮-d6中，用2，6-二氯苯乙酮作对比的60MHZ核磁共振谱确定的。
(2)青霉烷酸1，1-二氧化物(PAS)的纯度是通过使用一种标准试剂，用高效液相色谱分析确定，该标准试剂的纯度已在丙酮-d6中，用2，6-二氯苯乙酮作对比的360MHZ核磁共振谱确定。
(3)本发明中所使用的镁粉是从Riedel-De Haen AG购买。
例1向搅拌良好的，溶于150毫升乙酸乙酯和35毫升水的6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6克，其纯度是通过在丙酮-d6中，以2，6-二氯苯乙酮为对比物，用60MHZ核磁共振谱确定为97.35%，14.9毫摩尔)溶液中，分批加入镁粉共3.8克，同时保持溶液温度在-2℃～3℃之间，并且用4N盐酸使反应液的PH值维持在3.5°连续搅拌溶液2小时，同时保持温度为-2℃～3℃，维持PH值为3.5°，然后，滤出固体，用水和乙酸乙酯洗涤。合并滤液，并且用4N盐酸使其PH值为2;将上层液体分离后用乙酸乙酯萃取水溶液相三次(每次用80毫升乙酸乙酯);接着，合并萃取液并用盐水洗二次，每次用盐水60毫升，再用无水硫酸镁干燥;减压过滤，减压蒸发掉溶剂，得白色固体;将其置于正己烷中后，过滤，减压蒸发，干燥，得到3.125克青霉烷酸1，1-二氧化物(用360MHZ的核磁共振谱确定其纯度为96.3%)，产率为87%。
例2反应按例1所述进行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振确定的纯度为95.85%，14.7毫摩尔)，4.6克镁粉，用4N盐酸保持PH为2，仅应五小时。分离出青霉烷酸1，1-二氧化物3，092克，用高效液相色谱确定的纯度为75%，产率68%。
例3反应按例1中所述进行，使用6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物(6.0克，纯度用核磁共振确定为95.7%，14.9毫摩尔)及2.44克镁粉，用4N盐酸保持PH为4，反应四小时。分离出的青霉烷酸1，1-二氧化物为3.117克用高效液相色谱分析纯度96%，产率87%。
例4反应按例1所述进行，使用6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振确定纯度98%，15.13毫摩尔)和2.13克镁粉，(用4N盐酸保持PH为5)，反应进行3.5小时。分离出的青霉烷酸1，1-二氧化物为3.221克用高效液相色谱确定纯度95%，产率87%。
例5反应按例1所述进行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振谱确定纯度96.5%，14.8毫摩尔)和2.34克镁粉，用4N盐酸保持PH为6，反应进行4.16小时。分离出青霉烷酸1，1-二氧化物3.112克，用高效液相色谱确定纯度96%，产率87%。
例6反应按例1所述进行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振谱确定纯度96%，14.7毫摩尔)和2.5克镁粉，反应温度为5～10℃，反应时间为2.5小时。分离出青霉烷酸1，1-二氧化物3.045克，用高效液相色谱确定纯度为94%，产率83%。
例7反应按例1所述进行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6，0克，用核磁共振谱确定纯度96%，14.7毫摩尔)和2.44克镁粉，温度为22℃反应进行2.45小时。分离出的青霉烷酸1，1-二氧化物2.894克，用高效液态相色谱确定纯度95.5%，产率80%。
例8反应按例1所述进行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振谱确定纯度96%，14.7毫摩尔)镁粉2.01克，反应在乙酸丁酯中进行(代替乙酸乙酯)2小时。分离出的青霉烷酸1，1-二氧化物产品3.091克用高效液相色谱确定纯度95.5%，产率86%。
例9
反应按例1所述在乙酸甲酯中(代替乙酸乙酯)进行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振谱确定纯度96%，14.07毫摩尔)和镁粉4.3克，反应7.4小时。分离出的青霉烷酸1，1-二氧化物2.545克，用高效液相色谱确定纯度94%，产率70%。
例10反应按例1所述在乙腈中(代替乙酸乙酯)进行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.09克，用核磁共振谱确定纯度95.6%，14.7毫摩尔)和3.8克镁粉，反应4小时。分离出青霉烷酸1，1-二氧化物2.792克，用高效液相色谱确定纯度992%，产率75%。
例11反应按例1所述进行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振谱确定纯度96.25，14.8毫摩尔)，4.55克镁粉和4N硫酸(代替4N盐酸)，反应进行12小时。分离出青霉烷酸1，1-二氧化物2.985克，用高效液相色谱确定纯度69.5%，产率60%。
例12反应按例1所述进行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振谱确定纯度95.1%，14.6毫摩尔)和2.7克镁粉及4N氢溴酸(代替4N盐酸)，反应4小时。分离出青霉烷酸1，1-二氧化物3.034克，用高效液相色谱分析确定纯度94%，产率84%。
例13反应按例1所述进行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振谱确定纯度94.65%，14.5毫摩尔)，2.48克镁粉和4N高氯酸(代替4N盐酸)，反应时间为4小时。分离出青霉烷酸1，1-二氧化物2.44克，用高效液相色谱确定纯度93%，产率67%。
例14反应按例1所述进行，使用6，6-二溴青霉烷酸1，1-二氧化物(6.0克，用核磁共振谱确定纯度96%，14.7毫摩尔)，3.8克镁粉和固体硼酸(代替盐酸)，反应液PH值为7(而不是3.5)反应进行4小时。分离出青霉烷酸1，1-二氧化物2.256克，用高效液相色谱确定纯度93%，产率65.7%。
例15反应按例1所述进行，但是，使用6-α-溴代青霉烷酸1，1-二氧化物(3.0克，核磁共振法确定的纯度为96%，9.2毫摩尔)代替6.6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物;镁粉1.9克，反应时间为4小时。分离出的青霉烷酸1，1-二氧化物1.897克，用高效液相色谱确定纯度100%，产率89%。
权利要求
1.用6，6-二溴青霉烷酸的1，1-二氧化物脱卤制备青霉烷酸1，1-二氧化物的工艺方法，其特征在于，反应是在金属镁和酸的共同作用下进行。
2.根据权利要求
1所述的方法，其特征在于，其中的酸是指盐酸，氢溴酸或硫酸，优先选用的是盐酸。
3.根据权利要求
1～2所述的方法，其特征在于，脱溴反应是在PH值为2.5～7之间进行，优先选用的PH值为4～6。
4.根据权利要求
1或2所述的方法，其特征在于，反应在-5℃～20℃之间的温度进行，以在-3℃～10℃之间进行反应为佳。
5.根据权利要求
1所述的方法，其特征在于，化学反应在易与水混溶的或部份与水混溶的惰性有机溶剂与水的混合物中进行。
6.根据权利要求
5所述的方法，其特征在于，化学反应在乙酸乙酯中进行。
7.按照权利要求
1～6所述的任何一种工艺方法所制备的青霉烷酸1，1-二氧化物。
专利摘要
金属镁和酸结合在一起使用，使6，6—二溴青霉烷酸1，1-二氧化物脱卤，以制备青霉烷酸1，1—二氧化物的工艺方法。
文档编号C07D499/00GK85101428SQ85101428
公开日1987年1月17日 申请日期1985年4月1日
发明者卡普·杰格迪什·钱德, 法塞尔, 赫尔曼·皮特 申请人:吉斯特·布罗卡德斯有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan