专利名称:抑制肿瘤的(1，2-二苯基乙二胺)-铂(ii)络合物的制备方法
由西德公开说明书3405611已知一些具有抑制肿瘤作用的化合物，该发明所述及的是由一般式
所代表的(1，2-二苯基乙二胺)-铂(Ⅱ)-络合物，其中R1，R2，R3及R4各基团相同或不相同也为氢、羟基、C1-C6烷氧基、可能为卤素原子或C1-C4烷磺酰氧基所取代的C2-C6烷酰氧基或者C3-C6烯酰氧基，而且R1，R2，R3或R4各基团中至少有一个不是氢原子，以及Ⅹ代表某种生理上相容等价阴离子。
本发明所涉及的是由专利权利要求
书所阐明的各主题。
本发明所涉及的各种新化合物在良好地吸收的情况下具有显著的抗肿瘤效果。在下列动物及细胞培养模型的情况下，该效果尤为突出小鼠白血病P388、非激素依赖性人类乳腺癌细胞系MDA-MB231，激素依赖性人类乳腺癌细胞系MCE7、激素依赖性小鼠乳房癌MXT、DMBA诱发的激素依赖性大鼠乳房癌(DMBA＝二乙基苯〔α〕-蒽。
本发明所涉及的化合物既可以阻止或抑制已有癌细胞的生长也可以阻止或抑制新癌细胞的形成;此外，它们还能破坏已有的肿瘤细胞或者导致已有的肿瘤细胞退化，并且能阻止或减弱转移的形成。
同已知的各化合物相比较，本发明所涉及的化合物呈更佳或者更优越的抗肿瘤效应。举例来说，本发明的化合物，其中R2为一个卤素原子者(例如，见第十一页中的一般式，其中R1至R6各基团中至少有一个为卤素原子)则对非激素依赖性肿瘤，例如对小鼠白血病P388及非激素依赖性人类乳房癌细胞系MDA-MB 231均比已知的各种化合物具有较好的疗效。
本发明所涉及的各化合物，其中R2为羟基、C1-C6烷氧基或者C2-C6烷酰氧基者(例如见第十页中的一般式)对雌甾激素受体阳性肿瘤，特别是对激素依赖性小鼠乳房癌MXT、DMBA诱发的激素依赖性大鼠乳腺癌以及激素依赖性人类乳腺癌细胞系MCF7有特效。对上述激素依赖性肿瘤的这种疗效要比已知的各种化合物的疗效更为显著。
除此以外，本发明所涉及的化合物由第十页中的一般式所示者，当然对非激素依赖性肿瘤，例如对小鼠白血病P388及非激素依赖性人类乳腺癌细胞系MDA-MB 231也有效，而且该效果与第十一页中一般式所代表的含卤素化合物相比效果较佳。
本发明所涉及的化合物，其中R2为羟基、C1-C6烷氧基或者C2-C6烷酰氧基者(例如见第十页中的一般式)，对雌甾激素受体阳性肿瘤(例如对激素依赖性乳房癌)的显著效果以下列机理为基础1、这些化合物同内生的(即自身的)雌甾激素竞相形成肿瘤细胞的雌甾激素受体，从而抑制了内生雌甾激素对肿瘤生长的刺激作用。
2、由于在雌甾激素受体上形成了络合分子，从而更容易输送到肿瘤细胞细胞核使之能够浓集，这种浓集有助于效果上的特殊性。络合分子在X-(离去基团)解离的条件下经由铂原子与DNA(脱氧核糖核酸)相连接。从而阻制在DNA上进行着的各种合成过程(特别是DNA的合成)，并阻止肿瘤生长。在此情况下，还涉及抑制癌细胞发展的性质。
本发明所涉及的特别重要的化合物由下列一般式来表达
在该一般式中，对R1至R7各自的含意如下R2＝OH、C1-C6烷氧基、一种可能为卤素或C1-C4烷磺酰氧基所取代的C2-C6烷酰氧基;
R1、R3＝卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、一种可能为卤素或C1-C4烷磺酰氧基所取代的C2-C6烷酰氧基，其中倘若R3为卤素、三卤代甲基或者C1-C6烷基，则R1也可为氢;
R4、R5、R6＝H、卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、一种可能为卤素或C1-C4烷磺酰氧基所取代的C2-C6烷酰氧基;例如R4为一个卤原子(F、Cl、Br)并以位于4-位上为佳，同时R5和R6为氢，或者R4与R2具有同样的含意并位于4-位上，同时R1、R3、R5及R6为卤素(以分别在2-位、6-位为佳);
R7＝H或C1-C6烷基。
这些化合物举例来说，内消旋型的效果尤为显著。
本发明所涉及的其它重要化合物可用下列的一般式来表示。
在该式中，举例来说，R1、R2及R3这些基团中至少有一个基团为一个卤素原子(如F、Cl或Br、以在3-位或4-位上为佳)，其余的基团R2及R3可以相同，也可以不相同地为氢或卤素原子，同时R4、R5及R6各基团相同或者不相同地可以都为氢，同样也可以为氢和卤素(如F、Cl或Br)，而且卤素原子以在3-位或4-位上为佳，R4、R5或R6各基团中的至少一个基团以为卤素原子为佳。在此，也可以特别考虑使用这样的一些化合物，其中的二个苯环由相同的取代基对称取代。
这些化合物一般说来外消旋混合物的疗效最强。
下列说明所涉及的，是本发明的较佳改进C1-C6烷基、存在着的烷氧基以及C2-C6烷酰氧基可以是直链或者分支的，且以由1-4个碳原子组成为佳。作为烷酰氧基的可以考虑使用乙酰氧基。烷酰氧基可以含有一个或多个(例如1-6个，尤其是1-3个)相同的或不同的卤素原子。特别是、一个、二个或三个卤素原子连在一个碳原子上，尤以连在α-碳原子上为佳。另外，卤素原子以及烷磺酰氧基最好可以在烷酰氧基的β-位上。例如，甲磺酰氧基或者乙磺酰氧基。作为卤素取代基尤其考虑采用氟、氯及/或溴。对于三卤代甲基，特别涉及到的是三氟甲基。R4、R5及R6各取代基以位于苯基的4-位及/或2-位为佳。如果R4、R5或R6各基团中的某一个基团为氢，则另外的2个取代基团也以在苯基的2、4位上为佳，如果R1、R3、R4、R5、R6或R7各基团中有一个或几个基团为烷基，则以一个甲基，一个乙基、一个异丙基或一个丁基为佳。在含铂五节环的二个氮原子上，R7的含义可以相同;但也可以是，在一个N-原子上的R7为氢，在另一个N-原子上的R7为一个C1-C6的烷基。
举例来说，一般式Ⅰ所代表的这些化合物具有特别良好的疗效，式Ⅰ中，R2的含义同上所述，R1及R3相同或不相同地为氯、氟、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或特丁基，而且R1或R3中的任一个基团也可以是氢，或者这两个基团都同时为氢，而且带有取代基R4、R5及R6的苯基以同样的方法被取代(对带有R1、R2及R3各基团的苯基进行对称取代)。除此以外，这样的一些化合物也是有意义的，在这些化合物中，R2的含义同上所述，而且R1和R3这两个基团的含义同上所述，而右边的苯基，其上的R4、R5及R6仍在已说明的含义范围内进行取代，所不同的只是它同带有R1、R2及R3各基团的那个苯基互不对称，其中，后者以具有下列含义为佳X基团代表已知且常用的、药理上相容且医药上可应用的一价酸或多价酸的阴离子。举例来说，特别可以考虑使用下列酸的阴离子HBr、HCl、HI、HF、HNO3、H2SO4(SO--4);H3PO4(HPO--4);H2CO3，(CO--3);樟脑磺酸、脂肪族磺酸或芳香族磺酸，例如C1-C6烷基磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸或己磺酸)、苯磺酸或萘磺酸中可能为一个甲基或者两个甲基所取代者(甲基苯磺酸、特别是磷甲基苯磺酸或对甲基苯磺酸);脂肪族C1-C4一元羧酸中可能为一个、两个或三个卤素原子(尤其是Cl、F)所取代(例如甲酸、乙酸、丙酸、氯代乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸);脂肪族C2-C11二元羧酸中可能含有一个双键者(例如2-位上为一个苯甲基或者一个或两个C1-C4烷基所取代的乙二酸、丙二酸、2-氨基丙二酸、丙二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸);脂肪族单羟基一元羧酸及二羟基一元羧酸中具有2至6个，特别是2至3个碳原子者，并且以α-单羟基一元羧酸为佳，如乳酸、甘油酸或乙醇酸;具有3-8个碳原子，特别是具有3-6个碳原子的脂肪族单羟基-及双羟基-二元羧酸及三元羧酸，例如中间碳原子上可被一个羟基或一个C1-C4烷基所取代的苹果酸、酒石酸、丙二酸，异柠檬酸或柠檬酸;酞酸中可能为一个羧基(特别是在4-位上)所取代者，葡糖酸、葡糖醛酸;天然的α-氨基酸(例如L-天冬氨酸);1，1-环丁烷二羧酸;有机磷酸，如醛糖磷酸及酮糖磷酸(例如相应的单磷酸及双磷酸)，举例来说，醛糖-6-磷酸如D-葡糖-6-磷酸或者L-葡糖-6-磷酸、α-D-葡糖-1-磷酸、D-果糖-6-磷酸、D-半乳糖-6-磷酸、D-核糖-5-磷酸、D-果糖-1，6-二磷酸;甘油磷酸(其中磷酸根与位于未端的一个甘油氧原子相连接，或者与位于中间的一个甘油氧原子相连接)如α-D，L-甘油磷酸、β-甘油磷酸;N-膦酰基乙酰基天冬氨酸。
对于阴离X而言，还可以考虑采用的酸有含有一个或多个羧基的，以及此外还含有C1-C4烷氧基及/或羟基的芳香族羧酸。如果有多个羧基存在于芳基上(例如苯环上)，则最好至少有两个羧基位于互相相邻的位置上。如果苯环上譬如含有4个或者5个羧基，则可以形成每1摩尔苯羧酸阴离子含有2摩尔铂组分的络合物。2个相邻的羧基中和1摩尔的铂组分，从而，譬如说在苯五酸的情况下，1-位和2-位上的羧基以及4-位和5-位上的羧基各中和1摩尔的铂组分(总起来为2摩尔)，同时，游离的3-位上的羧基以游离状态存在，或者与一种物理相容的阳离子(例如碱金属阳离子，特别是钠离子)结合以盐的形式存在。如果阴离子X另外还具有未与铂中和的酸的功能，且这一点是普遍适用的。苯六酸的情况类似，并且在这里也许1摩尔这种酸可以中和3摩尔铂组分。
这类酸的例子有苯一元酸、苯二元酸、苯三元酸(例如偏苯三酸)、苯四元酸、苯五元酸、苯六元酸;丁香酸、乳清酸。
同样，形成阴离子X的酸可以考虑使用其碱性氨基为酸性基团所中和的氨基酸或者氨基酸衍生物。在此情况下，所涉及的是，例如具有下列结构的氨基酸
其中，R′为氢、一个苯基、一个吲
基-(3)-甲基、咪唑基-(4)-甲基、一个C1-C10烷基或者一个被一个羟基、一个羧基、一个C1-C6烷氧基、一个巯基、一个C1-C6烷基硫代基、一个苯基、一个羟基苯基、一个C2-C6烷酰基氨基或一个C1-C6烷氧羰基所取代的C1-C10烷基。
2-位上的碱性氨基在这种情况下为一个常用的氨基酸保护基团所中和(酰化)，例如为一个C2-C6烷酰基或者丙氧基羰基所中和。如果在上式中R′为一个烷基，则所涉及的以一种C1-C6烷基为佳，该种烷基譬如说在2-、3-、4-、5-或6-位上(从烷基同残基分子相连处数起)含有一个C2-C6烷酰基氨基、一个咪唑基-(4)-甲基或者一个吲
基-(3)-甲基。这类氨基酸的具体例子有亮氨酸(以D-及L-型为佳)、缬氨酸(以D-及L-型为佳)、苯基丙氨酸(以D-及L-型为佳)、苯基甘氨酸(以D-及L-型为佳)、异亮氨酸(以D-及L-型为佳)、天冬氨酸(以D-及L-型为佳)、赖氨酸(以D-及L-型为佳)、色氨酸(以D-及L-型为佳)、酪氨酸(以D-及L-型为佳)、乌氨酸(以D-及L-型为佳)。
在此情况下，碱性的氨基为一种常用的酰氨基保护基团，特别是为乙酰基或者丁氧基羰基所保护。
一般式Ⅰ也包括可能有的对映体和非对映体。如果这些化合物为外消旋物，则它们可以用已知的方法，例如用某种光学活性酸解离成旋光异构体。但是，也可以一开始就使用对映体或者可能的情况下也使用非对映体原料，然后得到的最终产物为一种相应的纯旋光性化合物或者非对映体化合物。与X基团的结构无关，1，2-二苯基乙二胺部分已经具有2个不对称碳原子，并能够因此而以外消旋物形式或者以左旋或右旋形式或者以内消旋形式存在。其它的形式可以因X基团的各种不同对映体形式或非对映体形式而产生。在1，2-二苯基乙二胺部分的两个不对称中心上构型相同的络合物具有特别优越的效果。
鉴于铂原子的几何位置，本发明所涉及的，以一般式Ⅰ代表的化合物始终与顺式化合物有关。
原料胺Ⅱ，举例来说，以外消旋物的形式、以内消旋物的形式、以纯右旋或纯左旋的形式或者以某种其它非对映体的形式来使用。这种构型在制备所获得的铂络合物时保留了下来。
本发明所述化合物Ⅰ的制备方法是在0℃与90℃之间的温度下、在某种溶剂中进行的，其中温度以10-60℃为佳，以20-50℃为最佳。溶剂的例子为水、C1-C6烷醇(甲醇、乙醇、特-丁醇)、四氢呋喃、二恶烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚以及这些溶剂的混合物，特别是与水的混合物。
两种反应组分(铂化合物及化合物Ⅱ)以使用等摩尔量为佳。反应液的pH值应在5与7之间，以pH6为佳。pH值的调节尤其是通过添碱来进行的，以添加氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液为佳，或者譬如也可以添加碳酸钠。
四卤络铂(Ⅱ)化合物(酸及络合盐)可考虑用相应的四氯-、四溴-及四碘-化合物。如果铂(Ⅱ)的卤化物被用作原始组分，则考虑用相同的卤素原子。
一价阳离子可考虑用碱金属离子，尤其是钠和钾的离子;当然也可使用锂、铷、铯或铊盐，同样也可用NH+及其中R为一个C1-C6烷基或一个苯基的NR+4、PR+4或AsR+4。二价阳离子可为碱土金属离子，尤其是Mg2+及Ca2+，但也可为Zn2+。铂(Ⅱ)-卤化物举例来说可用PtCl2、PtBr2及PtJ2。
化合物Ⅱ或者以二胺的形式，或者以酸加成盐的形式来使用例如以一氢氯化物或二(氢氯)化物的形式、以一氢溴化物或二氢溴化物的形式、以一氢碘化物或二氢碘化物的形式，或者以与另外一个常用酸所生成的盐形式。尤其也可用其阴离子形成X基团的那些酸。此外，二胺可以乙酸盐或二乙酸盐的形式来使用，并在可能的情况下，于反应组分混合之前加入氯化钾(例如每摩尔化合物Ⅱ加2摩尔)。同样，二胺Ⅱ也可以用碳酸盐的形式。
在一般式Ⅰ所表示的化合物中，现有的游离酚羟基可为C1-C6烷酰基所酰化。这种烷酰基可以含有卤素原子(例如Cl、Br)或者C1-C4烷磺酰氧基。这种酰化反应可以例如藉助于C1-C6链烷酰卤或者C1-C6羧酸酐在10℃与80℃之间的温度下，尤其是在20-30℃的温度下，在有与酸结合的物质之存在下进行。链烷酰卤或者酸酐在可能的情况下可以至少含有一个卤素原子或者至少一个C1-C4链烷磺酰氧基。与酸结合的物质可以特别考虑使用脂肪族叔胺，例如二异丙基乙胺。酰化反应所用的惰性溶剂或悬浮剂举例来说可考虑用低级脂肪族卤代烃(氯仿)，质子惰性的溶剂如酰胺、C1-C4烷基酰胺以及脂肪族C1-C4羧酸的C1-C4二烷基酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜或这些试剂的混合物。
但是，这种酰化反应举例来说也可以在一种双相体系中，如在水/氯仿中进行。此时，被酰化的铂(Ⅱ)络合物一般在水相中，而酰基氯与叔胺(二异丙基乙胺)的混合物则在氯仿相中。所酰化的铂(Ⅱ)络合物可以用添加某种相应的阴离子的方法来转化成所需的、水溶性较小的络合物并能经过滤法分离出来。如果在水相中有酰化了的二羟-铂(Ⅱ)配合物存在，则此法特别适用。在某种两相体系中进行酰化时，在酰化之前藉助一种阴离子交换剂用OH-来交换一般式Ⅰ所代表铂配合物中的阴离子X，这一般总是适宜的，因为相应的二羟铂(Ⅱ)络合物易溶于水。酰基卤以使用相应的酰基氯、酰基溴以及可能条件下以酰基碘为佳。C1-C6羧酸酐尤其考虑使用对称的酸酐。用另外的配位体对配位体X所进行的交换，举例来说，可藉助卤化银的沉淀来进行。为此，譬如说将一种一般式Ⅰ所代表的二卤-(1，2-二苯基乙二胺)-铂(Ⅱ)化合物，其中的X为卤素(氯、溴或碘)，在某种溶剂或分散剂中、于0-90℃之间的温度下，以10-50℃为佳，以15-25℃为最佳，与另外一种符合X含义的酸的银盐进行反应。但是此时也可以用硝酸银(例如硝酸银水溶液)来作为银盐并制得一种由一般式
所代表的离子型二水合配合物。这种络合物可亲合的阴离子(例如以NaCl，KCl，NaBr，KBr形式存在的Cl-，Br-，丙二酸根2-，氯代乙酸根(-)，草酸根2-，1，1-环丁烷二羧酸阴离子2-以及其余已作说明的酸根X容易地置换键合弱的配位体水，以酸或其盐的形式，特别是以其碱金属盐形式在使用。
相同的化合物也可以借助于等摩尔量的HX与无硝酸根的铂络合物相互反应而制取(后者使用氢氧化物形式的阴离子交换剂，例如Dowex 1-8X)。
如果是硫酸盐基-或草酸盐基-(1，2-二苯基乙二胺-铂(Ⅱ)化合物，离去基团(例如SO2-4以及草酸阴离子2-)的交换也可借助与含有所需X配位体(例如甘油酸)的碱土金属盐的反应来进行，只要所产生的配合物是水溶性的并因而可以同难溶于水的碱土金属硫酸盐或草酸盐分离开来。适合使用此方法的X配位体以羟基羧酸的阴离子、磺酸的阴离子、卤代乙酸的阴离子、硝酸的阴离子为佳。在制备化合物Ⅰ的工艺方法中所给出的溶剂或分散剂也可以用于交换反应(特别适合的有水和二甲基甲酰胺以及甲醇、乙醇、特丁醇)。交换反应举例来说在3和7之间的pH值范围内进行。
非已知的式Ⅱ所示原料胺的制备未见记载的、式Ⅱ所示具有对称取代苯基的1，2-二芳基乙二胺制备。
对此，请参阅下列文献Journal of Medicinal Chemistry，1982年，第25卷，第1374-1377页;Chemische Berichte，1976年，第109卷，第1页。
A.用BBr3醚解制备式Ⅱ所示为羟基所取代的内消旋及d，l-1，2-二芳基乙二胺的一般步骤将5.5毫摩尔所涉及的、甲氧基所取代的内消旋-或d，l-1，2-二芳基乙二胺溶于150毫升的无水CH2Cl2中并冷却到-50℃。在氮气气氛下加入22毫摩尔的三溴化硼并在该温度下搅拌30分钟。在室温下继续搅拌18小时以后，使多余的BBr3在用冰冷却的情况下用甲醇小心地进行水解并蒸干溶剂混合物。将残留物置入水中并将pH值用饱和的NaHCO3溶液调节到pH7。将沉淀吸出，用水、乙醇及CH2Cl2洗涤并用P2O5进行干燥。一般情况所制得的是分析纯的产物。举例来说，实施例2，4，10，12，14，16，20，21及24中所用的原料胺就是用上述方法制取的。
醚解反应举例来说也可以用氢溴酸按下列步骤来进行将0.01摩尔有关的甲氧基所取代的内消旋-1，2-二芳基乙二胺在60毫升47%HBr中于回流的条件下加热24-48小时。冷却以后，将沉淀物吸出，用极少量的冰水洗涤之，然后将其溶于水中。加入20%的NaOH溶液，直到沉淀出来的乙二胺重新以酚盐的形式溶入溶液为止。经过滤之后，用2NHCl将pH调节到7并将沉淀物吸出。用水、乙醇进行洗涤，并将一般情况下为分析纯的产物在P2O5上方进行干燥。以此方法，举例来说制取了实施例6、8及18所用的原料胺。
B.经meso→meso-二氮-Cope重排制备式Ⅱ所示内消旋型1，2-二芳基乙二胺的一般规程将0.5摩尔的N，N′-双水杨酸内酯-内消旋-1，2-二芳基乙二胺悬浮于200毫升的2NH2SO4或半浓的(hallkonzen-frierter)H2SO4中。将水解时游离出来的水杨醛借水蒸汽蒸馏法从反应混合物中分离出来。如果经检定馏出物中不再含有醛，则趁热过滤反应溶液，并在冷却后用20%的NaOH溶液小心地将pH值调节到11-12。用CH2Cl2萃取沉淀物，将纯净的萃取物用水洗涤之，然后用MgSO4进行干燥。浓缩溶剂直到产物开始析出。加入100毫升乙醚并令其在冰箱中结晶。将乙二胺吸出，用乙醚洗涤并在乙醇中重结晶。
相应的N，N′-双水杨酸内酯-内消旋-1，2-二芳基乙二胺(二氮-Copc-重排)可以譬如用下列方法进行将内消旋-1，2-双-(2-羟基苯基)-乙二胺与2摩尔当量的一般式
所示相应苯甲醛一起在乙腈中回流加热。不断搅拌悬浮液并加热到沸腾，直到形成均一的黄色立方体(约4-5小时)。在蒸发除去一半溶剂并冷却到室温度之后，吸出沉淀物，用少许乙腈洗涤并于真空干燥器中用P2O5进行干燥。对实施例15及16而言，将溶于甲苯的相应反应混合物用水分离器回流加热24小时。可以先只把由N，N′-双水杨酸内酯-内消旋-1，2-双(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)乙二胺及未经重排的二胺N，N′-双(2，6-二甲基-4-甲氧基苯亚甲基)-内消旋-1，2-双(2-羟基苯基)乙二胺所组成的混合分离出来，然后进一步将该混合物进行直接分离。
C.通过退化的二氮-Cope重排合成式Ⅱ所示d，l-形1，2-二芳基乙二胺的一般规程将0.1摩尔的有关N，N′-二苯亚甲基-内消旋-1，2-二芳基乙二胺置于1升的三颈瓶中，在搅拌下在油浴中使之保持熔点温度，直到结晶物质完全熔化为止。在冷却到80℃左右以后，加入250毫升的2N H2SO4，然后对该悬浮液进行水蒸汽蒸馏，直到不再有醛被馏出。趁热过滤澄清的溶液并放置过夜令其在室温下结晶。将外消旋1，2-二芳基乙二胺的结晶态二氢硫酸盐过滤出来并用少许冰冷的2N H2SO4进行后洗涤。接着在分液漏斗中使其盖上一层2NNaOH溶液并用CH2Cl2萃取之。经用MgSO4干燥之后蒸干溶剂并使油状残留物在乙醇中重结晶。如果产物难于结晶，则可用含醚的HCl来沉淀二氢氯化物。滤液中含有内消旋型1，2-二芳基乙二胺的二氢硫酸盐，相似方法B可使其分离。举例来说，用这种方法可以制取实施例3及4中的络合物所需的原料胺。
此时所使用的N，N′-二苯基亚甲基-内消旋-1，2-二芳基乙二胺举例来说可以用下列方法来制取将各自的内消旋-1，2-二芳基乙二胺溶于乙腈中并在添加2摩尔当量相应的、如B中所述的苯甲醛之后，回流加热3小时。冷却后在布氏漏斗中进行吸滤并用少许乙腈和丙酮进行后洗涤。用干燥器在P2O5上方进行干燥。
D.经d，l→d，l-二氮-Cope-重排来制取d，l-型1，2-二芳基乙二胺的一般规程将25毫摩尔d，l-1，2-双(4-甲氧基苯基)乙二胺溶于250毫升甲醇中并加到50毫摩尔相应的、如B中所述的、溶于甲醇的苯甲醛中。将溶液回流加热24小时并随之将溶剂蒸干。油状残留物可在硅胶60上用柱色层分离法来分离。涂上的二亚胺混合物大部分已在色层柱上水解，因而可以借适当地选择并按顺序使用混合溶剂来分离出无异构体的d，l-产物。在向含乙醇的溶液中添加了含醚的HCl之后，可以以二氢氯化物的形式制得d，l-1，2-二芳基乙二胺结晶。按此方法制得了例如实施例19所述化合物所需的原料胺。
E.用相应的苯甲醛烷基亚胺与四苯基乙二醇之间的还原性二聚反应制取N，N′-二烷基化1，2-二芳基乙二胺的一般规程将一种由0.04摩尔一般式
所示苯甲醛烷基亚胺与0.04摩尔1，1，2，2-四苯基乙二醇溶于200毫升2-丙醇所组成的混合物回流加热24小时。冷却后，吸滤出沉淀物(内消旋异构体)，溶于CH2Cl2并用2N HCl萃取之。水相以2N NaOH进行碱化并用CH2Cl2萃取。有机相用水洗涤并在MgSO4上方进行干燥。在蒸发干溶剂之后，制得结晶态的内消旋产物，使该产物在乙醇中重结晶。反应混合物的滤出液经蒸发浓缩后，将残留下来的棕色油状物在硅胶60上进行柱色层分离。无异构体的d，l-产物经用CH2Cl2、乙醚及甲醇连续洗提而制得并可在乙腈中重结晶。
苯甲醛烷基亚胺的制备是相应的、取代的苯甲醛和烷基胺NH2R7以一般常用的方法来进行的，例如在氯仿中，先在室温下(经2小时)加热后，接着进行回流加热(30分钟)。
下面对各种不同的、尚未见记载的苯甲醛制取规程进行说明，这些苯甲醛在上述制备胺Ⅱ的各种方法中用作原料醛。其它非已知苯甲醛可以用相似的方法来制取。
2-碘-4-甲氧基苯甲醛将0.1摩尔的4-甲氧基苯甲醛二甲基乙缩醛在N2气氛下同500毫升无水乙醚一起置入一个经火焰干燥过的烧瓶中并在干冰-丙酮冷却浴中冷却到-60℃。借助一根柔韧的钢制长注射针头将0.11摩尔的叔丁锂溶液在贮气瓶的氮气压力下经由一个血清套(Serum-kappe)转入到己烷中。颜色突然变成黄色。使温度上升到-25℃并继续搅拌3小时，直到产生一种黄色的大体积沉淀物为止。将这样制得的2-锂-4-甲氧基苯甲醛二甲基乙缩醛立即在-25℃时以滴加法掺以0.11摩尔J2(溶于200毫升无水乙醚中)。继续存在的碘颜色表明反应结束。将溶液在室温下继续搅拌30分钟，随后兑以水。用乙醚进行萃取，连续地用Na2SO3水溶液、2N HCl溶液、NaHCO3饱和溶液及水进行洗涤并在MgSO4上方进行干燥。将溶剂蒸发干并将残留物在甲醇中重结晶。
无色针状，熔点109-111℃。
2-溴-4-甲氧基苯甲醛把0.11摩尔溴在-60℃快速加入2-锂-4-甲氧基苯甲醛二甲基乙缩醛。接着在室温下搅拌1小时。用水稀释，用乙醚萃取，并用NaSO3水溶液、2当量浓度的HCl溶液、饱和的NaHCO3溶液和水逐步洗涤。经MgSO4干燥和乙醚蒸干后剩下一种红棕色的油，对此进行一次水蒸汽蒸馏。用CH2Cl2萃取馏出物，用MgSO4干燥并浓缩。使残渣通过硅胶60(厂家Merck，Darmstadt)用乙醚/石油醚40-60(1∶2)进行柱色谱分离(Rf-0.5-0.6)。
无色，长针状，熔点73-74℃。
2-氟-4-甲氧基苯甲醛模拟Quelet.R.和Paty M.在Proces Verbaux Soc.sci.phys.et nat.Bordeaux，1944-45，19一文中所给出的方法，使3-氟代苯甲醚和溴在铁粉(在CHCl3中)存在下于-60℃在干冰-丙酮冷却槽中进行反应，在水抽真空下进行分馏后得到一种由4-溴-3-氟苯甲醚和2-溴-5-氟苯甲醚组成的同分异构体混合物，在进一步处理时它们并不分离。
无色液体，在14托压力下沸点为93-95℃。
在氮气氛中把150ml无水乙醚加到0.1摩尔正丁基锂-己烷溶液中，并冷却至-70℃。将0.1摩尔上述同分异构体混合物溶入50ml无水乙醚中，再以一定速度滴入，使反应温度不超过-55℃。在此温度下继续搅拌15分钟，然后再加入溶于25ml无水乙醚的N-甲酰
啶，其中温度仍要保持低于-55℃。如果紧接着的金属有机物与米
酮的试验出现阴性结果，则调至温室，用2当量浓度的HCl酸化，并分离出有机相。用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤乙醚相，用MgSO4干燥，将此溶剂蒸干。使该油状残余物用硅胶60和CH2Cl2/石油醚40-60(1∶1)进行色谱分离(Rf～0.45-0.5)。
无色针状物，熔点42.5-44℃。
用相似的方法由4-溴-3-三氟甲基苯甲醚/2-溴-5-三氟甲基苯甲醚混合物(沸点46-47℃/0.6托)得到4-甲氧基-2-三氟甲基苯甲醛(熔点38-39℃，用乙醚/石油醚通过硅胶进行柱色谱提纯后得到)。溴化在室温下进行18小时。
2，6-二氯-4-甲氧基苯甲醛将1摩尔沉降活性软锰矿石和800ml苯在脱水器中加热使之沸腾2小时。接着加入0.2摩尔2，6-二氯-4-甲氧基苯甲醇，再在脱水器中回流加热一整夜。冷却到室温后将软锰矿石通过一个玻璃过滤坩锅抽滤并再用苯洗。溶剂蒸干后得到一种很纯的产品，这种产品可以根据需要由甲醇重结晶得到，但收率损失较大。
无色针状物，熔点108-111℃。
所加入的2，6-二氯-4-甲氧基苯甲醇以下述方法制得将0.56摩尔3，5-二氯苯甲醚和30.3克仲甲醛在1.5升浓HCl和15毫升浓H2SO4中于60℃的反应温度下搅拌7小时。冷却后进行相分离，水相用CH2Cl2萃取，将有机相合并，并且用水洗涤。用MgSO4干燥和蒸干溶剂后剩下一种无色油。经该油中加入530ml2当量浓度的NaOH溶液、530ml水和530ml二恶烷，将此混合液加热沸腾3小时。冷却后分离出有机相，用CH2Cl2摇动萃取出水相，再用水洗涤合在一起的有机相，用MgSO4干燥。蒸干溶剂后在此油状剩余物中加入100ml CHCl3，滤去形成的沉淀物。挥发干三氯甲烷，再用石油醚40-60/乙醚(1∶1)混合物和硅胶60对油状剩余物进行柱色谱法分离。
无色针状物，熔点78-79℃。
2-氯-4-甲氧基苯甲醛使0.1摩尔2-锂-4-甲氧基苯甲醛二甲基乙缩醛在-60℃与已溶于50ml无水乙醚的0.11摩尔苯磺酸氯借助于喷射相混合。接着在室温下搅拌1小时。由于添加了冰水，形成的白色沉淀物重新溶化。用乙醚萃取，用2当量浓度的HCl溶液、饱和的NaHCO3溶液和水洗涤，用MgSO4干燥，并挥干溶剂。使剩余物通过乙醚/石油醚40-60(1∶2)和硅胶60(Merck公司，Darmstadt)进行柱色谱法分离。(Rf 0.75-0.8)。
无色针状物，熔点60-61℃。
本发明的化合物对人体的MDA-MB 231-乳腺癌细胞系(Zellinie)(Jennerwein的博士论文，雷根斯堡(Regens-burg)大学，1985，151页)、对白血病P388(老鼠)(见Johann F.-X.Karl的博士论文，Regensburg大学，1985，88-89页)、对老鼠的DMBA诱导性乳房肿瘤以及对人的MCF7-乳腺癌细胞系(Zellinie)都显示了好的抗肿瘤作用。
例如对由7，12-二甲苯〔α〕-蒽诱导引起的老鼠的乳腺癌，使用实施例18的化合物，在剂量为3×6.5毫克/公斤体重/周时，可以观察到88%的肿瘤完全回缩。在对不依赖于荷尔蒙的人的乳房肿瘤细胞系MDA-MB 231进行试验时，本发明的化合物在体外例如以10-5至10-7摩尔/升范围内的浓度使用时显示了对该细胞系50%的增长抑制作用。〔3H〕-胸腺嘧啶核甙扩散的抑制作用也同等大小。对淋巴细胞的白血病P388(老鼠)，本发明的化合物例如在剂量为10至50毫克/公斤老鼠发挥作用(腹膜内使用)。
本发明化合物的作用方向与已知的药品顺氯氨铂相似。
在上述动物试验中，可以导致65%完全缓解的最低剂量是3×3.25毫克/公斤(皮下以及静脉内用)。
上述效果(动物试验如上)的一般剂量范围例如为5-20毫克/公斤(口服)，特别是10毫克，1-10毫克/公斤(静脉注射)，特别是6.5毫克。
本发明的化合物可考虑的适应症肿瘤病，特别是乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌和前列腺癌，还有白血病、睾丸畸胎瘤和膀胱癌。
药物制品一般含有100至200毫克最好是150毫克本发明的有效成分。
可用例如药片、胶囊、药丸、糖衣药丸、栓剂、药膏、润肤膏、雪花膏、药粉、扑粉、气雾剂或用药液的形式给药。液态使用形式可为油状或含酒精的及水状的溶液，以及悬浮液和乳化液。优先选用的形式是100至200毫克的药片或含0.02至0.04%有效物质的溶液。
本发明的有效成分的一次剂量例如可为a、口服药品100至200毫克之间，较好的为150毫克;
b、不经肠胃的药品(例如静脉注射或肌肉注射)100至200毫克/米2身体表面，优先选择150毫克/米2;
c、直肠或阴道适用的药品1至5%，优先选用2.5%;
d、皮肤和粘膜局部使用的药品(如药液、脂膏、乳化液、药膏等等)1至5%，优先选用2.5%。
-(这些剂量均与游离碱有关)-例如可以建议每天三次服用含100至200毫克有效物质的药片1至4片，或静脉注射1000毫升有效成分含量相当于100至200毫克/米2身体表面的药液。口服时每天的最低剂量例如为300毫克，而最高剂量则不应超过800毫克。
本发明的化合物对老鼠的急性毒性(由LD 50/kg所表明，按Miller和Tainter的方法，Proc.Soc.Exper.Biol.a.Med.(生物学医学试验协会会刊).57(1944)261页所述)在口服时例如超过100毫克/公斤，腹膜内用常常超过1000毫克/公斤。
本药品可以在人医学和兽医学中单独或其它药理上的有效成分混合使用。
实施例实施例1至24如表1所示。
表2给出了铂(Ⅱ)络合物的物理性质。
实施例1至24涉及按照本发明制备下述分子式的铂(Ⅱ)络合物
实施例1至24的所有络合物均为浅黄色至黄色粉未。
在水介质中制造铂络合物的一般工艺为使1毫摩尔1，2-二芳烃基乙二胺悬浮于20毫升蒸馏水中，加入2毫升2当量浓度的HCl使其溶解。把20毫升叔丁醇加进过滤的溶液并加热到40℃。边搅拌边缓慢地滴入0.5当量浓度的NaOH，直到游离碱开始沉淀为止(记下pH值)。接着滴入415毫克(1毫摩尔)溶于10毫升水的K2PtCl4到该溶液中。在40℃和避光条件下搅拌，并每隔4-5个小时将pH值调整到记录值一次。若pH值在较长时间内保持不变，则表明反应已到终点。冷却至室温后将此黄色的、大多数情况下为分析纯的沉淀物在一种烧结玻璃滤器上抽干，用2当量浓度的HCl和水连续洗涤，并在手轮式干燥器中用P2O5在100℃下干燥。如果需要，可将该络合物溶于少量二甲基甲酰胺中并用5%的NaCl溶液使其沉淀，以使达到进一步净化的目的。
按此方法制取实施例1至15，17至21和23至24的络合物。
在有机介质中制造铂络合物的通常工序为
使1毫摩尔相关的1，2-二芳基乙二胺溶解或悬浮于20毫升二甲基甲酰胺中，再加入溶于5毫升水/二甲基甲酰胺(1∶1混合)中的1毫摩尔K2PtCl4。在黑暗中和室温下搅拌该混合液，直止产生一种由红到黄的变色过程。如果3天后仍未发现明显的颜色改变，则加入1毫升二甲基亚砜，再将溶液继续搅拌3-4小时。接着使此黄色溶液在高真空下浓缩直至变干。向黄色的油状残余物中加入50毫升5%的NaCl溶液，并将溶液搅拌6小时。抽吸干黄色的细晶体沉淀物，用2当量浓度的HCl和水洗涤，并在枪式干燥器中用P2O5在100℃下干燥。
用此方法制得实施例16和22的络合物。
表2表1所示化合物的物理性质IR＝红外光谱(用KBr)，(br＝宽的，m＝中等强的，S＝强的，Sh＝过度曝光的，VS＝极强的，W＝弱的)1H-NMR＝核磁共振波谱，质子置换单位ppm在250兆周秒于重氢(气)化的二甲基甲酰胺(d7-DMF)/四甲基硅中接受br＝峰宽，S＝单谱线，d＝双极子，t＝三重谱线，q＝四重谱线，m＝多重谱线，J＝偶联常数，J1，2＝例如为对于相邻碳原子的质字的偶联常数，JHF＝如为H-F偶联所产生的偶联常数。
与实施例号 IR1H-NMR对应的化合物1 3280m，3180m， 1.93(s，2CH3);3，773120m(γ-NH); (s，2OCH3);4，55(br，2NH);5，34(m，2960w，br(CH); br，2NH);6，06(d，2840w(OCH3); br，2CH);6，64-6，731615s，1580s (m，4Ar-H);8，21(d，(δ-NH);340m， br，2Ar-H)330m(pt-Cl)
表2续IR1H-NMR2 3420s，br(γ-OH); 1，87(s，2CH3);4，473280s，3240m，3210 (br，2NH);5，17(m，m，3180m，3110m(γ br，2NH);6，01(d，br，-NH);2980w(CH); 2CH);6，53-6，62(m，41620s，1590s(δ- Ar-H);8，05(br，2NH);340m，330m Ar-H;9，51s，2OH)(pt-Cl)3 3240s，3210m 3130m 2，27(s，2CH3);370m(γ-NH)，2960w， (s，2OCH3);4，60(m，2930w(CH);2830w br，2NH);5，15(m，(OCH3);1610s， br，2NH);6，30(d，1580s(δ-NH);335 br，2CH);6，56(d，m(pt-Cl) J1，3＝2Hz，2Ar，H);
6，78(q，J1，2＝8Hz，J1，3＝2Hz，2Ar-H);7，91(d，J1.2＝8Hz，2Ar-H)4 3350sh，3240s， 2，20(s，2CH3);4，62(m，br，3130m(γ-OH， br 2NH);5，12(m，br，γ-NH);2970w(CH)， 2NH);6，21(d，br，2CH);
1630s，1580s(δ- 6，43(d，J2，3＝2Hz，2Ar-NH);340m，br(pt H);6，66(q，J1，2＝8Hz，
表2续IR1H-NMR-Cl 2Ar-H);7，82(d，J1，2＝8Hz，2Ar-H);9，44(s，br，2OH)5 3250m，3180m， 3，81(s，2OCH3);4，54(br，3090m(γ-NH);2960 2NH);5，58(m，br，2NH);
w，2940w，(CH); 6，50(d，br，2CH);6，96(q，2830w(OCH3);1600 J1，2＝9Hz，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
s，1580s(δ-NH); 7，33(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
350m，br(pt-Cl) 8，25(d，br，2Ar-H)6 3380s，br(γ-OH); 4，48(br，2NH);5，46(m，br，3270m，3220m， 2NH);6，45(d，br，2CH);
3180w，3110m(γ- 6，82(q，J1，2＝9Hz，J1 3＝3Hz，NH);1595s，1525 2Ar-H);7，25(d，J1，3＝3Hz，s，(δ-NH);330m， 2Ar-H);8，14(br，2Ar-H);
320m(pt-Cl) 10，05(br，2OH)7 3250m，3180m， 3，82(s，2OCH3);4，72(br，23090m(γ-NH);2960 NH);5，61(m，br，2NH);6，44w，2940w(CH); (d，br，2CH);6，95(q，J1，2＝2830w(OCH3);1605 9Hz，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
s，1565s(δ-NH); 7，08(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
330m，br(pt-Cl) 8，38(d，br，J1，2＝7Hz，2Ar-H)
表2续IR1H-NMR8 3450-3390br(γ-OH); 4，67(br，2NH);5，52(m，3260w，3200s， br，2NH);6，38(d，br，3100m(γ-NH);1605 2CH);6，80(q，J1，2＝8Hz，s，1580m(δ-NH); J1，3＝2Hz，2Ar-H);6，96325w(pt-Cl) (d，J11，3＝2Hz，2Ar-H);
8，26(d，br，J1，2＝7Hz，2Ar-H);10，17(br，2OH)9 3200m，3180m， 3，82(s，2OCH3);4，77(br，3100m(γ-NH);2960 2NH);5，64(m，br，2NH);
w(CH);2830w(OCH3); 6，40(d，br，2CH);6，90-1605s，1570s(δ-NH); 6，92(m，4Ar-H);8，41(d，335m，325m(pt-Cl) br，2Ar-H)10 3560m;3385m(γ-OH); 4，71(br，2NH);5，54(m，3265m，3230m，3200 br，2NH);6，34(d，br，m，3095m(γ-NH); 2CH);6，74-6，78(m，4Ar1605s，1575s(δ-NH); -H);8，32(d，br，2Ar-H);
320w(pt-Cl) 10，20(br，2OH)11 3250m，3170m，3100 3，80(s，2OCH3);4，60(m(γ-NH);2960w， (br，2NH);5，61(m，br，2940w(CH);2835w 2NH);6，30(d，br，2CH);
表2续IR1H-NMR(OCH3);1625s， 6，67(q，J1，3＝3Hz，JHF1，2＝1580s(δ-NH);330m 12Hz，2Ar-H);6，77(q，(pt-Cl) J1，2＝9Hz，J1，3＝Hz，2Ar-H);
8，36(t，J1，2＝9Hz，JHF1，3＝9Hz，2Ar-H)12 3400s，br(γ-OH); 4，54(br，2NH);5，50(m，3260s，3210s， br，2NH);6，23(d，br，2CH);
3105m(γ-NH);1625 6，44(q，J1，3＝2Hz，JHF1，2＝s，1595s(δ-NH); 12Hz，2Ar-H);6，63(q，325w(pt-Cl) J1，2＝9Hz，J1，3＝2Hz，2Ar-H);
8，23(t，J1，2＝9Hz，JHF1，3＝9Hz，2Ar-H);10，17(br，2OH)13 3200m，br，3100m 3，88(s，2OCH3);4，59(br，(γ-NH);3010w， 2NH);5，88(m，br，2NH);
2950w(CH);2840w 6，73(d，br，2CH);7，14(OCH3);1620s， (d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
1585s(δ-NH);330 7，20(d，br，J1，2＝9Hz，2Arm，br(pt-Cl) -H);8，64(br，2Ar-H)
表2续IR1H-NMR14 3340br，sh(γ-OH); 4，54(br，2NH);5，77(m，3140s(γ-NH);3010 br，2NH);6，67(d，br，w，2890w(CH); 2CH);7，02-7.06(m，4Ar-1620m，1580w(δ-NH); H);8，46(br，2Ar-H);
323w(pt-Cl) 10，45(s，br2OH)15 3540w，br(γ-OH); 2，03(s，2CH3);2，74(s，23150w，br(γ-NH); CH3);374(s，2OCH3);
2960w(CH);2840w 4，90(m，2NH2);6，41(d，(OCH3);1605s，1580 br，2CH);6，53(s，4Ar-H)m(δ-NH;);325w(pt-Cl)16 3430s，br(γ-OH); 1，97(s，br，2CH3);2，673330w，3160w(γ- (s，br，2CH3);4，75-4，9NH);2960w(CH); (m，br，2NH2);6，35(d，br，1610s，1590s，(δ- 2CH);6，41(s，4Ar-H);
NH);330m(pt-Cl) 9，43(s，2OH)17 3310m，3270w，3250 3，86(s，2OCH3);5，35(m，w，3180w，br，3105m 2NH2);6，75(d，br，2CH);
(γ-NH);3008w， 7，01(s，2Ar-H);704(s，2975w，2940w(CH); 2Ar-H)
表2续IR1H-NMR2835w(OCH3);1602s，1555s(δ-NH)，317w(pt-Cl)18 3370s，br(γ-OH); 5，30(m，2NH2);6，733295m，3245m，3160m， (d，br，2CH);6，82(s，br，3085w，3060w(γ- 2Ar-H);6，85(s，2Ar-NH);1607s，1560s H);10，86(s，2OH)(δ-NH);327sh，317w(pt-Cl)19 3290s，3190s，3100w， 3，86(s，2OCH3);4，99br(γ-NH);2955w， (m，2NH);5，58(m，2NH);
2930w(CH);2830 6，90(d，br2CH);6，96(OCH3);1600s， (d，J＝2Hz，2Ar-H);7，191552s(δ-NH);335m， (d，J＝2Hz，2Ar-H)322m(pt-Cl)20 3240s，br(γ-OH); 4，92(m，2NH);5，50(m，23300s(γ-NH);2880 NH);6，88(d，br，2CH);
w(CH);1610s，1572 6，78(d，J＝2Hz，2Ar-H);
s(δ-NH);335sh， 6，98(d，J＝2Hz，2Ar-H);
328w(pt-Cl) 10，57(s，2OH)
表2续IR1H-NMR21 3270s，3230w，3190 3，86(s，1OCH3);5，25-w(γ-NH);2960w， 5，45(m，br，2NH2);6，752940w(CH);2840w (br，2CH);6，82(s，1Ar-(OCH3);1615s，1585 H);6，85(s，1Ar-H);
m，(δ-NH);325w(pt 7，01(s，1Ar-H)7，04-Cl) (s，1Ar-H);10，89(s，1OH)22 3290m，3160m，3090 2，92(s，2CH3);3，88(s，w(γ-NH);2960w 2OCH3);5，04(t，J＝2Hz，(CH);1600s，1555 1NH);5，06(t，J＝2Hz，s(δ-NH);345m，br 1NH);6，05(m，br，2CH);
(pt-Cl) 7，06(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);7，13(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H)
表2续IR1H-NMR23 3280m，3200m，3080 2，74(s，2CH3);5，43w(γ-NH);2990w， (t，J＝3Hz，1NH);5，452940m(CH);1600s， (t，J＝3Hz，1NH);
1560s(δ-NH);340m 5，94(m，br2CH);7，04335sh(pt-Cl) (d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);
7，23(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H)24 3330s，br(γ-OH); 2，75(s，2CH3);5，363230m，3190m(γ-NH); (t，J＝3Hz，1NH);
2940w(CH);1610s， 5，39(t，J＝3Hz，1NH);
1570s(δ-NH);340m， 5，87(d，br，2CH);
330m(pt-Cl) 6，82(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);7，00(d，J1，3＝3Hz，2Ar-H);10，85(br，2OH)
实施例25内消旋-二氯-〔1，2-工-(2，6-二氯苯基)-乙二胺〕-铂-(Ⅱ)制法如上述在水介质中的一般工序所注。产物为一淡黄色粉末。
在KBr中的红外光谱3375w，3315m，3280w，3225m，3200w，3060w(γNH);2960w(CH);1580m，1562m，(δNH);
325sh，317w(pt-Cl)1H-NMRδ＝5.50(m，2NH2);6.86(d，br，2cH);7.30-7.52(m，6Ar-H)实施例26右、左旋-二氯-〔1，2-二-(2，6-二氯苯基)-乙二胺〕-铂-(Ⅱ)按上述在水介质中的一般方法进行制备。产物为一黄色粉末。
在KBr中的红外光谱3300S，3195m，br，3100w(γNH);3000w(CH);1580S，1562S(δNH);330sh，322m(Pt-Cc)1H-NMRδ＝5.15(m，2NH);5.72(m，br，2NH);7.00(d，br，2CH);7.31-7.60(m，6Ar-H)实施例27-32所示Pt络合物的合成将相当2毫摩尔的1，2-二苯基乙二胺-二氢氯化物溶入约10毫升水中制成溶液，向该溶液中滴入830毫克(2毫摩尔)事先溶入8毫升水中的K2PtCl4。用NaOH将溶液的pH值调整到5.5-6.5。在室温和避光环境中搅拌并每隔1-2小时中和一次溶液。pH值不变时表示反应结束。抽干产物用无氯化物的水洗涤并继而干燥。
实施例27(±)-二氯-〔1，2-二(4-氟苯基)-乙二胺〕-铂(Ⅱ)((±)4-F)黄色粉末，熔点约380℃(分解)在KBr中的红外光谱3270S，3190S(NH2)，1610S，1515S，1240S，1170m，840m，320w1H-NMRδ＝5.05(宽平，2H，NH);5.90(br，2H，NH);6.50(d，2H，CH);7.06(t，JHH＝8.8Hz，JHF＝8.9Hz，4H，间H);7.74(q，JHH＝8.8Hz，JHF＝5.4Hz，4H，邻H)。
原料胺例如可如下制得使19.9毫摩尔1-叠氮基-2-胺基-1，2-二-(4-氟苯基)-乙烷溶于约60毫升无水乙醚中，并在冰冷却下滴入1.52克(40毫摩尔)LiA1H4和60毫升无水乙醚组成的溶液中。经过4.5小时回流加热后使之冷却，并在0-5℃用潮湿的乙醚和少量水使之水解。用氢氧化铝吸除水份再用二氯甲烷多次萃取。溶剂蒸干后剩下呈油状的右、左旋-1，2-二(4-氟苯基)乙二胺。
红外(膜/碱)3380m，3300m(NH)，1600S，1510S，1220S，830S。
这里的1-叠氮基-2-胺基-1，2-二-(4-氟苯基)-乙烷系模仿西德专利公开说明书DE-OS 3405611(17-19页)所述的方法由4，4′-二氟二苯乙烯经氮丙啶制得。其中作为中间产物制得的氨基甲酸酯不经提纯而进入下一工序。而2，3-双(4-氟苯基)-氮丙啶用硅胶60，以苯/二氯甲烷作为提取剂进行色谱分离。除顺氮丙啶外还得到了少量反氮丙啶。
红外(膜)3330m(NH)，1610S，1510S，1220S。
实施例28(±)-二氯-〔1，2-顺(4-氯苯基)-乙二胺〕-铂(Ⅱ)((±)4-Cl)黄色粉末，熔点约370℃(分解)在KBr中的红外光谱3210S，3190S，3100m(NH2)，1600m，1560m，1495S，1415m，1090S，1015S，825S，600S，520m，320m(Pt-Cl)1H-NMRδ＝5.55(br，2H，NH);6.28(br，2H，NH);6.72(d，2H，CH);7.34(d，J＝8.5Hz，4H，间H);7.86(d，J＝8.5Hz，4H，邻H)。
原料胺按方法C制得。
实施例29
内消旋-二氯-〔1，2-二(4-氯苯基)乙二胺〕-铂(Ⅱ)(内消旋4-Cl)黄色粉末，熔点约315℃(分解)在KBr中的红外光谱3240S，3180S，3100m，3020m(NH2);1550m，1170S，1040S，812S，770S，315m(Pt-CC)1H-NMRδ＝4.65(br，2H，NH);5.79(br，2H，NH);6.25(d，2H，CH);7.34(d，J＝8Hz，4H，间H);7.64，7.68(d，J＝8Hz，4H，邻H)。
原料胺按方法B制得。
实施例30(±)-二氯-〔1，2-二(3-氯苯基)-乙二胺〕-铂(Ⅱ)((±)3-Cl)黄色粉末在KBr中的红外光谱3260S，3200S(NH2)，1600m，1575S，1480m，1440m，790S，720m，690S，440w，320m(Pt-Cl)1H-NMRδ＝5.39(br，2H，NH);6.14(br，2H，NH);6.62(d，2H，CH);7.29-7.88(m，8H，芳族H)。
原料胺可用类似于西德专利公开DE-OS 3405611(17-19页)所述的方法以3，3′-二氯二苯乙烯为基本原料，再加上相应的顺1，2-二-(3-氯苯基)-氮丙啶和苏-1-叠氮基-2-胺基-1，2-二-(3-氯苯基)-乙烷反应制得。
实施例31内消旋-二氯-〔1，2-二(3-氯苯基)-乙二胺〕-铂(Ⅱ)(内消旋3-Cl)反应时间 3天黄色粉末在KBr中的红外光谱3240S，3180S，3100m，3020m(NH2)，1550m，1170S，1040S，812S，770S，315m(Pt-CC)1H-NMRδ＝4.64(br，2H，NH);5.91(br，2H，NH);6.26(d，2H，CH);7.27-7.78(m，8H，芳族H)。
原料胺为已知物。
实施例32内消旋-二氯-〔1，2-二(3-氟苯基)-乙二胺〕-铂(Ⅱ)(内消旋3-F)合成在加入叔丁醇的条件下进行。
黄色粉末在KBr中的红外光谱3200S，3120S(NH2)，1630m，1600S，1500m，1460m，780S，700S，520w，320m(Pt-Cl)1H-NMRδ＝4.73(br，2H，NH);5.87(br，2H，NH);6.30(d，2H，CH);7.08-7.16(m，2H，芳族H);7.28-7.39(m，4H，芳族H);7.58-7.62(d，2H，芳族H)。
原料胺按方法B制得。
实施例33内消旋-二氯-〔1，2-二(4-氟苯基)-乙二胺〕-铂(Ⅱ)(内消旋4-F)使248毫克(1毫摩尔)内消旋-1，2-二(4-氟苯基)-乙二胺在40毫升50%的叔丁醇中加热溶解。往该溶液中滴入事先溶入10毫升水中的415毫克K2PtCl4。在50-60℃和避光条件下搅拌5小时，接着抽滤产物，用叔丁醇和水洗涤，并进行干燥。
黄色粉末，熔点约305℃(分解)在KBr中的红外光谱3250S，3190S，3120S(NH2)，1610S，1560S，1515S，1230S，805S，325m。
1H-NMRδ＝4.53(br，2H，NH);5.69(br，2H，NH);6.20(d，2H，CH);7.10(t，JHH＝8.8Hz，JHF＝8.9，4H，间H);7.64(q，JHH＝8.8Hz，JHF＝5.4Hz，4H，邻H)。
原料胺为已知物。
实施例34-40用其它阴离子替换阴离子X
实施例34二水合-内消旋-1，2-二(2，6-二氯-4-羟苯基)乙二胺-铂(Ⅱ)-硫酸盐使194毫克(0.3毫摩尔)内消旋-1，2-二(2，6-二氯-4-羟苯基)-乙二胺-二氯-铂(Ⅱ)-络合物与93毫克(0.3毫摩尔)硫酸银在超声槽中悬浮于60毫升水中，并在50℃和避光环境中搅拌3天。用薄膜式过滤器吸滤出形成的AgCl和未转化的内消旋-1，2-二(2，6-二氯-4-羟苯基)乙二胺-二氯-铂(Ⅱ)-络合物。保留该溶液，用油泵将其浓缩至干。将残留物渍入无水甲醇，此时络合物溶入溶液，因而与未转化的Ag2SO4分开。尽可能地进一步浓缩该甲醇溶液，并用二异丙醚使络合物沉淀出来。滤出沉淀物，用大量二异丙醚洗涤，再在室温下用P2O5干燥。
白色粉末，可溶于水;
产量80毫克(理论值的38%)。
实施例35二水合-内消旋-1，2-二(4-氟苯基)乙二胺-铂(Ⅱ)-硫酸盐使514毫克(1毫摩尔)相应的二氯络合物与310毫克(1毫摩尔)硫酸银在超声槽中悬浮于60毫升水中，在50℃和避光环境中搅拌3天。用膜式过滤器滤出生成的AgCl和未转化的二氯络合物。此时剩下一种黄色溶液，用油泵将其浓缩至干。用无水甲醇浸渍残留物，这时络合物溶入溶液，因而可被从未转化的AgSO4中滤出。浓缩此甲醇溶液，用二丙醚使络合物沉淀出来。滤出沉淀物，用大量二丙醚冲洗，并在室温下用P2O5干燥。
白色粉末;
产量307毫克(理论值的52%)。
以下的硫酸盐由与上述二水合-内消旋-1，2-二-(4-氟苯基)-乙二胺-铂(Ⅱ)-硫酸盐相似的方法制得实施例36二水合-右、左旋-1，2-二(4-氟苯基)乙二胺-铂(Ⅱ)-硫酸盐原料514毫克(1毫摩尔)相应的二氯络合物，310毫克(1毫摩尔)Ag2SO4白色粉末;
产量160毫克(理论值的26%)。
实施例37二水合-内消旋-1，2-二(3-羟苯基)-乙二胺-铂(Ⅱ)-硫酸盐原料693毫克(1毫摩尔)相应的二碘络合物，310毫克(1毫摩尔)Ag2SO4白色粉末;
产量437毫克(理论值的77%)。
二碘原料络合物内消旋-1，2-二-(3-羟苯基)-乙二胺-二碘-铂(Ⅱ)例如以下述方法制得使4克KI和420毫克(1毫摩尔)K2PtCl4溶于10毫升水中并搅拌20分钟。将此溶液滴入一种由244毫克(1毫摩尔)内消旋-1，2-二(3-羟苯基)-乙二胺和50%的叔丁醇/水混合物形成的悬浮液中，再在50℃和避光的环境中搅拌18小时。滤出络合物，用0.1当量浓度的HCl和温水冲洗，并用P2O5干燥。
黄色粉末;
产量634.5毫克(理论值的92%)。
实施例38二水合-右，左旋-1，2-二(3-羟苯基)乙二胺-铂(Ⅱ)-硫酸盐原料693毫克(1毫摩尔)相应的二碘络合物，310毫克(1毫摩尔)Ag2SO4浅黄色粉末;
产量513毫克(理论值的90%)。
二碘原料络合物用类似于例37的方法制得。
实施例39二水合-内消旋-1，2-二(2-氟-4-羟苯基)乙二胺-铂(Ⅱ)-硫酸盐原料526毫克(1毫摩尔)相应的二氯络合物，310毫克(1毫摩尔)Ag2SO4白色粉末;
产量600毫克(理论值的98%)。
实施例40二水合-内消旋-1，2-二(2，6-二氯-4-羟苯基)乙二胺-铂(Ⅱ)-硫酸盐原料194毫克(0.3毫摩尔)相应的二氯络合物，93毫克(0.3毫摩尔)Ag2SO4白色粉末;
产量80毫克(理论值的38%)。
药物制备的实施例实施例(冻干制剂)在800毫升注射用水中搅拌溶入10克D-甘露糖醇和3克二水合-内消旋-〔1，2-二(2，6-二氯-4-羟苯基)-乙二胺〕-铂(Ⅱ)-硫酸盐并加入注射水使其体积成为1升。
在无菌条件下将该溶液通过一个孔径为0.22微米的膜式过滤器进行消毒过滤，并往15毫升的注射瓶中(水解Ⅰ级)各注至10毫升。给瓶子装上冻干堵头并在合适的装置中冻干。干燥后充入消过毒的干燥的氮气，然后在装置中密封瓶子。瓶塞通过一个卷边盖子保险。
为了用于静脉注射，使该冷冻剂在10毫升生理食盐水中重新溶解。1毫升溶液含有3毫克有效成分。
实施例(6片剂)使200克右、左旋-二氯-〔1，2-二-(2，6)-二氯-4-羟苯基)-乙二胺〕-铂(Ⅱ)(相当于实施例20)、500克乳糖、360克微晶纤维素、130克玉米淀粉和10克硬脂酸镁通过一个网眼尺寸为0.8毫米的筛子以使均匀混合，用已知方法将此药物压成120毫克的药片。每片含有20毫克有效药物。
实施例(包衣药剂)为了制造薄膜药片而用喷雾装置以公知方式将一层在胃或小肠中可以溶化的覆层喷到与上述实施例相应的药片上，该覆层可以由一种合适的聚合物(如丙烯酸酯或异丁烯酸酯)和合适的助剂(如湿润剂、增塑剂、颜料、润滑剂等等)组成。这些药片也可像按常规加工成糖衣药丸。
权利要求
1.一般式
所代表(1，2-二苯基乙二胺)-铂(Ⅱ)络合物的制造方法，其中R7为氢或C1-C6烷基，R2可以是一个卤素原子，而R1，R3，R4，R5及R6各基团相同或不相同地为氢、卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或者一个可能为卤素或C1-C4链烷磺酰氧基所取代的C2-C6链烷酰氧基，R2也可以是位于4-位上的一个羟基、一个C1-C6烷氧基或一个可能为卤素或C1-C4链烷磺酰氧基所取代的C2-C6链烷酰氧基，在此情况时，剩下的R1及R3是相同的或不相同的基团，位于苯基的2-位和6-位上，且为卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或一个可能为卤素或C1-C4链烷磺酰氧基所取代的C2-C6链烷酰氧基，而且如果当R3为卤素、三卤代甲基或C1-C6烷基时，R1也可为氢，而R4，R5及R6各基团相同或不相同地为氢、卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基或者一个可能为卤素或C1-C4链烷磺酰氧基所取代的C2-C6链烷酰氧基，X代表一个生理上相容的等价阴离子，其特征在于，把四卤合铂(Ⅱ)酸、含有两个一价阳离子或一个二价阳离子的四合铂(Ⅱ)络盐或者卤化铂(Ⅱ)与一般式
所代表的化合物或化合物Ⅱ的酸加成盐相互进行反应，其中的R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7各基团的含义如前所述，必要时将可能把卤素或C1-C4链烷磺酰氧基所取代的C2-C6链烷酰基引入现有的游离酚羟基中，在已制得的、由一般式1所代表的化合物中，可以用其它生理上相容的阴离子来置换一个或几个X基。
2.一种制造药物的方法，其特征在于，将一般式1所代表的一种化合物同常规的药用载体或稀释剂，或者其它辅助剂加工成药剂或者制成治疗学上可应用的形式。
3.一般式1所代表的化合物应用于药物制造。
4.一种制造药物的方法，其特征在于，将一般式Ⅰ所代表的一种化合物同常规的药用载体或稀释剂，或者其它辅助剂加工成药剂或者制成治疗学上可应用的形式。
5.一般式Ⅰ所代表的化合物应用于药物制造。
专利摘要
本发明是一般式
文档编号A61P35/00GK86100815SQ86100815
公开日1986年11月26日 申请日期1986年2月22日
发明者赫马特·施奥南伯格, 埃温·冯·安格尔, 约翰·卡尔, 马加里萨·吉纳维恩, 朱根·恩盖尔 申请人:阿斯塔厂股份公司化学工厂导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan