专利名称:羟基和烷氧基嘧啶类的制作方法
本发明是关于羟基和烷氧基取代的嘧啶类化合物，特别是2-氨基和2-取代的氨基-4-取代-5-(羟基或烷氧基)嘧啶类化合物(6位可有选择地取代)，含有该类化合物作为有效成分的药用配方以及用该类化合物治疗的方法。
Bray等人在生化杂志(Biochem.J.)，1951，48，400中记述了2-氨基-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶类及其制剂，但未公开它们在药学上和其它方面的任何用途。
英国专利申请№2045756公开了2-异丙氨基-5-羟基嘧啶对肌肉营养不良的治疗作用，这份在先发表的公开申请没有叙述在所提到的嘧啶化合物的4位和6位上有任何一种取代基。
化学文摘(C.A.)94121446z(1981)记述了2-二甲氨基-4，6-二苯基-5-羟基嘧啶，但未公开该化合物在药学上和其它方面的任何用途。
1985年11月19日批准的美国专利4554276号公开了具有与本发明化合物相类似药效的2-氨基-4-甲基-5-羟基嘧啶。
治疗气喘最新的方法在于通过使用支气管扩张剂来缓解急性支气管痉挛。通常认为急性支气管痉挛只是慢性炎症的一种明显表现。白三烯(Leukotriene)在引起支气管痉挛和慢性炎症方面都起了重要的作用，它们是已知的强效血管舒张剂和向药性剂，过敏反应中也可产生白三烯，并且，在体外它们能引起肺组织的缓慢收缩，因此，白三烯合成抑制剂可用于治疗气喘和其它的肺部疾病。
慢性胃溃疡和十二指肠溃疡(通称为消化道溃疡)可根据病情的严重程度，采用各种治疗方法，包括特殊饮食、药物治疗以及外科手术。用于治疗胃酸分泌过多和消化道溃疡最有价值的药物是组胺-H2受体拮抗剂，它们能阻断生理活性化合物组胺在动物体内H2-受体部位的活性，从而抑制胃酸的分泌。
根据本发明提供的取代嘧啶类化合物具有下面结构式
其中，R1是氢或(C1-C15)烷基;R2是氢，(C1-C15)烷基，环戊基，环己基，(C3-C15)链烯基，苯基，或在其苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或CF3取代的(C7-C20)苯烷基;或者R1和R2连同它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基，该基可被1个(C1-C6)烷基、苯基或(C7-C20)苯烷基所取代;R3是(C1-C6)烷基，苯基，在其苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或CF3取代的(C7-C20)苯烷基，或者R3为可被1个(C1-C3)烷基取代的呋喃基或噻吩基;R4是氢，(C1-C6)烷基，苯基或在其苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或CF3取代的(C7-C20)苯烷基;R5是氢，(C1-C6)烷基，苯基或在其苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、或CF3取代的(C7-C20)苯烷基;当R5是氢时，(1)R3和R4须都是甲基，R1和R2不都是氢，或(2)R3和R4须都是苯基，R1和R2不都是甲基，或(3)R3须是(C1-C6)烷基，R4不是氢;或须是取代的嘧啶类化合物的酸加成盐，或当R5为氢时，须是取代的嘧啶类化合物的碱加成盐。
本发明特指的化合物为结构式Ⅰ的化合物，或它的药学上可以接受的酸加成盐其中R1和R5是如上所规定的基团;R2是氢，(C1-C15)烷基，苯基，噻吩基，呋喃基或在其苯基上可被1个或2个氯或(C1-C3)烷基取代的(C7-C20)苯烷基;R3是(C1-C6)烷基，可被1个或2个氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或CF3取代的苯基;R4是氢，(C1-C6)烷基，苯基或可被1个或2个甲基或乙基取代的苯基。
一般说来，R2最好是(C8-C9)烷基，(C9-C12)苯烷基，(C9-C12)对-氯苯烷基或(C10-C13)对-甲基苯烷基;R3和R4最好都是甲基;R5最好是(C1-C6)烷基。
本发明特指的化合物如下2-(对-氯苯丙氨基)-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶，2-(对-甲基苯丙氨基)-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶，2-(正-壬氨基)-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶，2-苯基己氨基-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶，2-二甲氨基-4-对-氟苯基-5-羟基嘧啶，2-苯基己氨基-4-甲基-5-甲氧基嘧啶，2-二甲氨基-4-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基嘧啶，
2-二甲氨基-4-(3，4-二氯苯基)-5-乙氧基嘧啶，2-(对-氯苯丙氨基)-4，6-二甲基-5-甲氧基嘧啶，2-苯基己氨基-4，6-二甲基-5-甲氧基嘧啶和2-苯基戊氨基-4，6-二甲基-5-甲氧基嘧啶。
本发明包括含有可供药用的载体或稀释剂和结构式Ⅰ′化合物，
或其可供药用的酸加成盐，或当R5为氢时其可供药用的碱加成盐的药物复合物，所含剂量可有效地治疗肺部疾病、气喘、过敏、炎症或胃肠道疾病。
其中，R′1是氢或(C1～C15)烷基;R′2是氢，(C1～C15)烷基，环戊基，环己基，(C3-C15)链烯基，苯基，或在其苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基，或CF3取代的(C7-C20)苯烷基;或者R′1和R′2连同它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基，该基可被1个(C1-C6)烷基、苯基或(C7-C20)苯烷基所取代;R′3是(C1-C6)烷基，苯基，或在其苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、CF3取代的(C7-C20)苯烷基，或者R′3为可被1个(C1-C3)烷基取代的呋喃基或噻吩基;R′4是氢，(C1-C6)烷基，苯基或在其苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或CF3取代的(C7-C20)苯烷基;R′5是氢，(C1-C6)烷基，苯基或在其苯基上可被1-3个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或CF3取代的(C7-C20)苯烷基;条件是当R′4和R′5都是氢时，R3不是(C1-C6)烷基。
本发明特指的复合物含有上面所提到的特指化合物，最适宜的复合物含有对应于R′2、R′3、R′4和R′5分别为优选的R2、R3、R4和R5的化合物。
取代基团R1、R2、R3、R4、R5、R′1、R′2、R′3、R′4和R′5定义中的术语“烷基”是指饱和的一价直链或支链的脂肪族烃基，如甲基、乙基、丙基、丁基、叔-丁基、己基、辛基、2-乙基己基等。
取代基团R2、R3、R4、R5、R′2、R′3、R′4和R′5定义中的术语“苯烷基”是指与饱和的二价直链或支链脂肪族烃基相连的苯基，如甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、戊基苯基、己基苯基、辛基苯基、1，1-二甲基-7-苯基庚基等。
后面的反应图指出了制备本发明结构式Ⅰ化合物的方法。结构式Ⅰ′化合物与限制性条款中的结构式Ⅰ化合物是不同的，但不包括上面美国专利(U.S.Patent)4554276所提到的化合物。结构式Ⅰ的限制性条款也不包括Bray等人报道的化合物、化学文摘报道的化合物及系列号№538235提到的化合物。下面所叙述制备式Ⅰ化合物的方法同样可以应用于制备式Ⅰ′化合物。
结构式Ⅰ化合物可通过二酮酰氧基化合物(式Ⅱ)与1，1-(R1，R2)胍盐(式Ⅲ)缩合制备，结构式Ⅱ中的R3和R4的定义同上，酰基为任何一种，如乙酰基或苯甲酰基，结构式Ⅲ中的R1和R2都是氢或(C1-C6)烷基。缩合反应是在碱性试剂存在下，于对质子呈惰性的极性溶剂中在80～140℃(一般100℃)进行，反应时间约为2～24小时(一般3～5小时)。这里的碱性试剂是指如醋酸钠、氢氧化钠或乙醇钠，对质子有惰性的极性溶剂是指二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙醇水溶液。
结构式Ⅳ化合物用氢化物还原剂处理，可得到相应的5-羟基嘧啶(式Ⅰ)，特指的氢化物还原剂有氢化二异丁基铝(Dibal )和氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠，反应一般于-78℃至-10℃(通常为-23℃)在无水惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲苯或苯中进行。
或者，化合物Ⅳ也可用普通的方法，如在室温下用水或醇的碱性溶液水解，得到化合物Ⅰ。
通过如上定义的化合物Ⅱ与胍反应，形成R3和R4为如上所定义的结构式Ⅴ化合物，由Ⅴ可制备R1为氢，R2为(C7-C20)苯烷基的式Ⅰ化合物。反应条件同上述化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的缩合反应。(反应图见下页)生成的化合物Ⅴ然后与式
的苯链烷酸卤化物反应，式中的X是卤素，最好是氯，R6是在其苯基上可被1～3个氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、或三氟甲基取代的(C6-C19)烷基。生成(Ⅵ)的反应一般在-20℃至室温下(通常0℃左右)进行，反应时间取决于反应温度，一般需0.5小时，至少需15分钟。在所有的卤化合物加入之后，加热反应混合物至20～
反应图
30℃(如25℃)，通常可加快反应，但至少要15分钟，通常为0.5小时。
化合物Ⅵ与氢化物还原剂〔如氢化二异丁基铝或氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠〕反应，可得到相应的结构式Ⅶ化合物，反应通常在-78～-10℃(例如在约-23℃)，于无水的惰性溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲苯或苯中进行。
或者，化合物(Ⅴ)也可与式R1X或R2X的试剂反应，R1和R2的定义同上，X是甲磺酸酯或氯、溴、碘一类的卤素。反应可方便地在碱如氢氧化钠、叔-丁醇钠、氢化钠或如三乙胺之类的叔胺存在下进行。
通过R1和R2为氢的相应化合物I与二卤化物如1，4-二溴丁烷或1，5-二溴代戊烷或其合适的取代衍生物等反应，可形成其中-NR1R2是有选择取代的吡咯烷基或哌啶基的式Ⅰ化合物。
或者，可用NR1R2基团为被甲基磺酰基取代的结构式Ⅰ化合物与式R1R2NH的胺反应，其中R1、R2和它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基，在吡咯烷基或哌啶基上可被1个或2个(C1-C6)烷基、苯基或在苯基上被(C1-C6)烷基取代的(C7-C20)苯烷基所取代。该方法在Brown等人的著作“嘧啶”附录Ⅰ，第226和227页Wiley-Interscience(1970))〕中有记述。
R5不是氢的结构式Ⅰ化合物，可通过其R5为氢的相应化合物(Ⅷ)和式R5X的化合物反应而制备，R5X中的X是易与化合物Ⅷ中的羟基反应的基团，如卤素(例如氯)、甲苯磺酰基或甲磺酰基。当R5为甲基时，亦可使用甲基化试剂如硫酸二甲酯。
反应通常于无水条件下在对质子呈惰性的极性溶剂中进行，如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、或二甲基亚砜。适宜的反应温度范围为约0℃～约100℃，一般是25℃～30℃。该反应可通过在碱存在下(包括有机碱如三乙胺，无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾)，形成化合物Ⅷ的酚盐，而使该反应易于进行。在这种情况下，反应必须在惰性气体(如氮气)中进行，以避免酚盐阴离子的氧化。
结构式Ⅱ的二酮-酰氧基化合物可按Barillier，D.等人在法国化学通报(Bull.Soc.Chim.)1976，444～448上所记述的方法，通过使相应的二酮卤代物酰氧化而制备。使1，3二取代-2-卤代丙二酮-1，3在溶剂(如二甲基亚砜)中与羧酸钠反应，二酮化合物上的卤素是氯或溴，酰氧化剂可用任何一种，适宜的酰氧化剂为醋酸盐或苯甲酸盐。
卤代二酮化合物可由相应的二酮化合物通过卤化反应制备，而二酮则可按Levine，R.等人在美国化学会志67，1510～1512(1945)上记述的已知方法制备。β-二酮可通过酮在氨基钠存在下用酯进行酰化而制备。
用于制备结构式Ⅰ化合物的胍盐(式Ⅲ)(R1和R2是氢或甲基时)可在市场上购得。
结构式Ⅰ化合物的酸加成盐可按常规方法制备，即用大约1个化学当量的可供药用的酸与式Ⅰ游离碱的溶液或混悬液反应。所得的盐可以采用常规的浓缩和重结晶技术进行分离。较合适的酸有乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸(如甲磺酸、苯磺酸)以及有关的酸类，最适宜的是磷酸。
R5为氢的化合物(I)的碱加成盐可以按常规方法，通过(I)的酚和大约1个化学当量的无机碱(如碱金属或碱土金属的氢氧化合物)反应制得。
结构式Ⅰ′化合物和它们可供药用的酸加成盐和碱加成盐是白三烯合成的抑制剂，可用于治疗肺部疾病、胃肠道疾病、炎症、皮肤和心血管疾病。特别要指出的是该类化合物既可作为单一的有效成分，也可与其它有效成分合用，用于治疗气喘、支气管炎、肺部疾病如肺动脉血压过高和肺供氧不足、消化道溃疡、牛皮癣、关节炎、肠炎或心血管痉挛如急性心肌梗塞。
为了治疗上述各种疾病，可根据治疗要求，采用各种不同的给药途径给患者服用式Ⅰ′化合物，服用途径包括口服、注射、局部给药或供病人吸入的气雾剂。
有效化合物Ⅰ′的治疗有效剂量范围通常在0.01～100毫克/公斤体重/天，最好是0.1～50毫克/公斤体重/天。
虽然结构式Ⅰ′化合物能够单独使用，但一般都与根据给药途径和标准药物剂型而选定的药用载体混合使用，例如，口服剂型可以是含有淀粉或乳糖之类赋形剂的片剂，或者是只含有效成分或与赋形剂混合的胶囊剂，或者是含有调味剂和着色剂的配剂或混悬液。动物给药比较方便，可将药物加到动物的饲料和饮水之中。注射剂可用无菌的水溶液剂，而且，该水溶液剂亦可含有其它溶质(例如，足够量的盐或葡萄糖)，以使该溶液剂为等渗溶液。
结构式Ⅰ′化合物对肺部疾病、气喘、过敏和炎症疾病的治疗作用，可通过测定式Ⅰ′化合物抑制大白鼠嗜碱细胞白血病(RBL-1)细胞的环氧合酶和脂氧合酶能力的标准试验方法进行测定。根据Jakschick等人在“前列腺素”16，733～747(1978)中所记述的方法，先将单层BRL-1细胞在旋转培养器中于Eagle氏培养基(必不可少的成分为15%热灭治的胎牛血清和抗生素/抗真菌剂的混合物)里培养1或2天。取出离心后，洗涤，再在缓冲液中培养。取0.5毫升细胞悬浮液和1微升含有测试化合物的二甲基亚砜溶液，在30°先培养10分钟。培养开始时，同时加入5微升(14C)花生四烯酸的乙醇溶液和2微升钙离子载体(A-21387)的二甲基亚砜溶液，使最后的浓度分别达到5和7.6微摩尔浓度。5分钟以后，加入0.27毫升乙腈/醋酸(100∶3)，中止培养。用乙腈/水/醋酸作溶剂进行薄层层析。
下面是本发明的实例说明。
实例12-(对-氯苯丙氨基)-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶(R1＝R5＝H;R2＝对-氯苯丙基;R3＝R4＝甲基)5-乙酰氧基-4，6-二甲基-2-(对-氯苯丙氨基)嘧啶(0.27克，0.78毫摩尔与3.5毫升(3.5毫摩尔)1摩尔浓度氢化∶异丁基铝(Dibal)的己烷溶液，在无水四氢呋喃(5毫升)中，在氮气流下，于-23℃反应3小时。然后，倾入15毫升氯化铵水溶液，于室温搅拌过夜。
反应混合物过滤，滤液用总量为40毫升的醋酸乙酯提取，共用提取液干燥后浓缩，用己烷和醋酸乙酯(1∶1)溶液作洗脱剂进行层析，得0.1克(37%)标题化合物，熔点124～126℃。
实例22-(对-甲基苯丙氨基)-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶
(R1＝H，R2＝对-甲基苯丙基;R3＝R4＝甲基;R5＝氢)5-乙酰氧基-4，6-二甲基-2-(对-甲基苯丙氨基)嘧啶(7.7克，24毫摩尔与1摩尔浓度氢化二异丁基铝的己烷溶液(94毫升，94毫摩尔)，在无水四氢呋喃(150毫升)中，于-35℃在氮气流下反应。3.5小时后，倾入饱和的氯化铵水溶液(100毫升)，缓缓升温至室温，搅拌1小时，过滤，得到澄清的溶液，用100毫升水稀释该澄清溶液，再用250毫升醋酸乙酯提取，将干燥的提取液浓缩，然后在硅胶上层析(用己烷和醋酸乙酯(1∶1)为洗脱剂)得2.0克(31%)标题化合物，熔点103～104℃。
实例3以与实例1相似的方法制备如下化合物2-(正-壬氨基)-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶;NMR(CDCl3)0.8～1.6(m，17H)，2.25(s，6H)，3.1～3.4(m，2H);
4，6-二甲基-5-羟基-2-苯基己氨基嘧啶;熔点43～45℃。
4-异丙基-5-羟基-6-甲基-2-对-氯苯丙氨基嘧啶;NMR(CDCl3)7.10(m，4H)，4.20(bs，1H)，3.30(m，3H)，2.6(m，2H)，2.3(s，3H)，1.80(m，2H)，1.2(d，6H);
4-异丙基-5-羟基-6-甲基-2-壬氨基嘧啶;NMR(CDCl3)6.30(bs，1H)，4.75(bs，1H)，3.55～3.10(m，3H)，2.30(s，3H)，1.60～0.90(m，23H)。
实例4A.3-乙酰氧基-5-甲基-2，4-己二酮(5克，27毫摩尔)和胍醋酸盐(6.4克，54毫摩尔)在100毫升二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物于100℃加热3小时。冷却后，浓缩的溶液通过硅胶层层析，用含有等体积的己烷和醋酸乙酯(1∶1)溶液洗脱。滤液浓缩，残留物在三乙胺存在下，用过量的醋酐处理。反应混合物再浓缩，残留物用沸己烷结晶，得1.7克(31%)5-乙酰氧基-2-氨基-4-异丙基-6-甲基嘧啶，熔点141～142℃。
B.5-乙酰氧基-2-氨基-4-异丙基-6-甲基嘧啶(0.5克2.4毫摩尔)置于吡啶中，与6-苯基己酰氯(3.6毫摩尔)于0℃反应0.5小时。反应混合物温热至25℃，并在此温度保持0.5小时，然后浓缩，残留物经硅胶柱层析，用己烷和醋酸乙酯(3∶1)洗脱，得0.66克(72%)5-乙酰氧基-4-异丙基-6-甲基-2-苯基己氨基嘧啶。
NMR(CDCl3)8.28(b s，1H)，7.20(s，5H)，3.20～2.50(m，5H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)，1.90～1.40(m，6H)，1.08(d，6H)。
C.B制备的化合物通过实例3的方法可制得4-异丙基-5-羟基-6-甲基-2-苯基己氨基嘧啶，熔点60～61℃。
实例52-二甲氨基-4-异丙基-6-甲基-5-羟基嘧啶(R1＝R2＝甲基;R3＝异丙基;R4＝甲基)A.3-乙酰氧基-5-甲基-2，4-己二酮(3克，16毫摩尔)，1，1-二甲基胍硫酸盐(4.4克，16毫摩尔)和醋酸钠(2.6克，32毫摩尔)一同置于二甲基甲酰胺中，在氮气下于100℃加热4小时。然后冷却反应混合物，并浓缩。在硅胶上进行层析(用己烷∶醋酸乙酯＝9∶1为洗脱剂)，得到0.4克5-乙酰氧基-2-二甲氨基-4-异丙基-6-甲基嘧啶，为棕色油状物。
NMR(CDCl3)3.2(s，6H)，3.0～2.5(s，3H)，2.1(s，3H)，1.1(d，6H)。
B.由上述A法制得的化合物(0.3克，1.3毫摩尔溶于无水四氢呋喃中，在氮气流下冷却至-35℃，用1摩尔浓度氢化二异丁基铝的己烷溶液(2.6毫升，2.6毫摩尔)处理。1小时以后，将反应温度升至0℃(约1小时)，然后倾入10毫升氯化铵水溶液。混合物过滤，用25毫升醋酸乙酯提取，提取液经无水硫酸镁干燥后浓缩，得0.24克标题化合物，熔点82～83℃。
实例6按照实例5B的方法，可从按实例5A方法制得的2-二甲氨基-4-甲基-6-苯基-5-乙酰氧基嘧啶制备2-二甲氨基-4-甲基-6-苯基-5-羟基嘧啶，熔点125.5～127.5℃。2-二甲氨基-4-甲基-6-苯基-5-乙酰氧基嘧啶的NMR(CD-Cl3)8.3-7.3(m，5H)，3.3(s，6H)，2.3(s，3H)，2.1(s，3H)。
实例7用相似于实例4B的方法，可制得下列中间体化合物5-乙酰氧基-2-对-氯苯丙氨基-4-异丙基-6-甲基嘧啶，NMR(CDCl3)7.20(s，4H)，3.3-2.7(m，5H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.21(d，6H);
5-乙酰氧基-2-正-壬氨基-4-异丙基-6-甲基嘧啶，NMR(CDCl3)3.5-2.8(m，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.5-0.8(m，21H)。
实例82-(对-氯苯丙氨基)-4-苯基-5-羟基嘧啶2-氨基-5-苯甲酰基噁唑(3.0克，16毫摩尔)和对-氯苯丙胺(2.7克，16毫摩尔)一起置于15毫升水和叔-丁醇(2∶1)的混合溶剂中，在氮气流下加热回流16小时，减压蒸除溶剂，残留物用热乙腈处理并过滤。经减压浓缩后，残留物用硅胶层析，用己烷和醋酸乙酯(1∶1)作洗脱剂，得到0.24毫克(4.4%)油状的标题化合物。NMR(CDCl3)1.8-2.0(m，2H)，2.4-2.7(m，2H)，3.1-3.4(m，2H)，5.0(bs，1H)，7.0-7.5(m，7H)，7.8(s，1H)，7.9-8.0(m，2H)。
实例9以类似于实例8的方法，制备下列化合物
(表续)R1R2R4熔点(℃)H H 苯基 186-187H (CH2)6苯基 2-氟苯基 ＊CH3CH32-氟苯基 108-109CH3CH34-甲基苯基 183-184H (CH2)8CH34-氯苯基 154-155CH3CH34-氯苯基 163-164CH3CH33-CF3-苯基 146-147H (CH2)6CH34-甲基苯基 77-78CH3CH33-溴苯基 134-135H (CH2)8CH33-CF3-苯基 48-50CH3CH34-乙基苯基 135-136H (CH2)8CH33，4-二氯苯基 69-70H (CH2)6CH34-氯苯基 84-85CH3CH32-噻吩基 171-172CH3CH32-呋喃基 169-171CH3CH33-噻吩基 167-169＊NMR(CDCl3)7.75(s，1H)，7.0(m，9H)，5.8(bs，1H)，4.8(bs，1H)，3.2(m，2H)，2.5(m，2H)，1.5(m，8H)。
实例104-(3，4-二氯苯基)-2-二甲氨基-5-羟基嘧啶2-氨基-5-(3′，4′-二氯苯甲酰基)-噁唑(2克，7.8毫摩尔)与二甲基胺水溶液(100毫升)一起置于叔-丁醇中，室温搅拌4小时。减压蒸去溶剂，残留物在硅胶上层析，用己烷和醋酸乙酯(3∶1)作洗脱剂，得1.5克标题化合物结晶，熔点188-189℃。
实例11按实例8类似的方法制备下列化合物2-(正-壬氨基)-4-苯基-5-羟基嘧啶;
NMR(CDCl3)0.9-1.7(m，17H)，3.1-3.6(m，2H)，7.35-7.55(m，3H)，7.8(s，1H)，8.0-8.25(m，2H);
2-二甲氨基-4-(4-氟苯基)-5-羟基嘧啶;熔点159-160℃;
2-苯基己氨基-4-苯基-5-羟基嘧啶;
NMR(CDCl3)1.4(m，8H)，2.5(m，2H)，3.38(bs，1H)，4.8(bs，1H)，6.95-7.4(m，8H)，7.8(s，1H)，7.9-8.1(m，2H);
2-(正-己氨基)-4-苯基-5-羟基嘧啶;
NMR(CDCl3)8.2-8(m，2H)，7.8(s，1H)，7.4-7.2(m，3H)，5.0(bs，1H)，3.3(m，2H)，1.5-0.9(m，11H)实例124，6-二甲基-5-甲氧基-2-苯基戊氨基嘧啶(R1＝H;R2＝2-苯基戊基;R3＝R4＝R5＝CH3)
通过实例1方法制备的4，6-二甲基-5-羟基-2-苯基戊氨基嘧啶(0.5克，1.8毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(20毫升)中，在氮气流下用氢化钠(0.07克，1.8毫摩尔，60%油分散剂)处理。反应混合物于0℃搅拌2小时。用注射器将硫酸二甲酯(0.11毫升，1.8毫摩尔)加入，继续搅拌反应1小时。倾入饱和的氯化铵水溶液(20毫升)之后，反应混合物用醋酸乙酯(75毫升)提取。提取液用50毫升水和50毫升盐水洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩。在硅胶上层析，用醋酸乙酯和己烷(1∶1)洗脱，得0.15克标题化合物，为黄色油状物，熔点31-33℃。
NMR(CDCl3)7.2(s，5H)，3.6(s，3H)，3.4(m，2H)，2.6(m，2H)，2.3(s，6H)，1.6-1.4(m，6H)。
实例13采用实例12的方法，可制备4，6-二甲基-5-甲氧基-2-苯基己氨基嘧啶。
NMR(CDCl3)7.14(bs，5H)，4.9(bs，1H)，3.63(s，3H)，3.4(m，2H)，2.6(m，2H)，2.3(s，6H)，1.3-1.4(m，8H)。
实例145-甲氧基-4-甲基-2-苯基己氨基嘧啶(R1＝H;R2＝2-苯基己基;R3＝H;R4＝R5＝CH3)将氢化钠(60%油分散剂，58毫克，1.45毫摩尔置于充满干燥氮气的烧瓶中，用戊烷洗涤二次。加入4毫升无水四氢呋喃，搅成泥状物，然后在0℃分次加入320毫克(1∶1毫摩尔)5-羟基-4-甲基-2-苯基己氨基嘧啶，搅拌半小时后，加入硫酸二甲酯。反应混合物冷至室温(约1小时)，然后用10毫升饱和氯化铵水溶液稀释，用醋酸乙酯提取，每次25毫升，共4次。合并提取液，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到374毫克油状物。在硅胶上层析，用醋酸乙酯和己烷(1∶1)洗脱，得到130毫克油状物，放置析出结晶，结晶的标题化合物的熔点39-40℃。
实例15以与实例14类似的方法，可制备4-(3，4-二氯苯基)-二甲氨基-5-甲氧基嘧啶，熔点72-73℃;4-(3，4-二氯苯基)-2-二甲氨基-5-乙氧基嘧啶，熔点69-70℃;和2-(对-氯苯丙氨基)-4，6-二甲基-5-甲氧基嘧啶，熔点84-85℃。
实例162-二甲氨基-4-甲基-5-苄氧基嘧啶(R1＝R2＝R4＝CH3;R3＝H;R5＝苄氧基)将氢氧化钾(85%，2.64克，40毫摩尔)粉粹，在室温下加到20毫升二甲基亚砜(DMSO)中。再加入2-二甲氨基-4-甲基-5-羟基嘧啶(1.53克，10毫摩尔)，该反应混合物于室温搅拌5分钟，加入苄基溴(1.2毫升，10毫摩尔)，室温搅拌0.5小时后，将反应混合物倒入50毫升水中。用己烷提取四次，每次50毫升，合并己烷提取液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残留物用己烷重结晶，得1.8克标题化合物，为浅黄色结晶，熔点73-74℃。
实例17用类似于实例16的方法，可制备2-二甲氨基-4-甲基-5-甲氧基嘧啶，熔点为189-190℃(盐酸盐)。
实例182-(2-二甲氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)-醋酸乙酯(R1＝R2＝R5＝CH3;R3＝H;R4＝CH2CO2C2H5)装置隔板、低温温度计和滴液漏斗的150毫升三颈瓶中，在充入氮气下，加入1.6摩尔浓度的正-丁基锂11.6毫升(18.6毫摩尔)。冷至5℃后，滴加2.6毫升(18.6毫摩尔)二异丙胺的20毫升无水四氢呋喃溶液，约5分钟加完。然后，反应混合物在5℃搅拌15分钟，再冷至-70℃。将1.56克(9.3毫摩尔)2-二甲氨基-4-甲基-5-甲氧基嘧啶的20毫升无水四氢呋喃溶液加入反应液中，约10分钟加完。于-70℃搅拌1.5小时，再将2.0克(18.6毫摩尔)氯甲酸乙酯的20毫升无水四氢呋喃溶液在5分钟内加入。于-70℃搅拌半小时，然后将反应液温热至-15℃约15分钟。反应混合物倒入100毫升水中，用1N盐酸调节pH到8.5，用氯仿提取三次，每次用25毫升。合并提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂。残留油状物用100克硅胶层析，用己烷/醋酸乙酯(9∶1)洗脱，得1.05克标题化合物，为无色液体，收率47%。NMR(CDCl3)8.0(s，1H)，4.19(q，J＝7H2，2H)，3.75(s，3H)，3.65(s，2H)，3.05(s，6H)，1.1(t，J＝7H2，3H)。
实例192-(苯基己氨基)-4-甲基-5-羟基嘧啶钠盐用己烷洗涤氢化钠(50%油分散剂，337毫克)，以除去油，真空干燥，并加入四氢呋喃搅拌。形成的泥状物用冰冷却，再用2-(苯基己氨基)-4-甲基-5-羟基嘧啶(2克)的四氢呋喃溶液处理。冷却的反应混合物在0℃搅拌30分钟，浓缩，得到淡绿色泡沫。加入乙醇，浓缩，再加入甲苯，减压浓缩得到固体2.01克，熔点128-131℃。
实例202-苯基戊氨基-4，6-二甲基-5-甲氧基嘧啶磷酸盐1.09克2-苯基戊氨基-4，6-二甲基-5-甲氧基嘧啶溶于15毫升异丙醇中，冷至0℃。加入磷酸(85%，9克)，反应混合物在0℃搅拌30分钟。除去异丙醇后，白色固体沉淀析出，收集固体，并用戊烷洗涤，在45℃真空干燥，得标题化合物，熔点107-108℃。
实例21以实例20类似的方法，可制备下列化合物
R3R5n 熔点(℃)CH3CH36 97-98CH3CH34 96-97CH3CH33 99-100CH3H 6 171-172CH3H 5 167-168
勘误表
权利要求
1.制备式I化合物，或它的酸加成盐类，或R5为氢时它的碱加成盐类的方法，
其中，R1是氢或(C1-C15)烷基；R2是氢，(C1-C15)烷基，环戊基，环已基，(C3-C15)链烯基，苯基或在其苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、或CF3取代的(C7-C20)苯烷基；或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基，并可被1个(C1-C6)烷基、苯基、或(C7-C20)苯烷基取代；R3是(C1-C6)烷基，苯基，在其苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或CF3取代的(C7～C20)苯烷基，或者R3为可被1个(C1-C3)烷基取代的呋喃基或噻吩基；R4是氢，(C1-C6)烷基，苯基，或苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或CF3取代的(C7-C20)苯烷基；R5是氢，(C1-C6)烷基，苯基，或在其苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或CF3取代的(C7-C20)苯烷基；条件是当R5是氢时，(1)R3和R4都是甲基，R1和R2不都是氢，或(2)R3和R4都是苯基，那么，R1和R2不都是甲基，或者(3)R3是(C1-C6)烷基，R4不是氢，该方法的特征在于(a)水解式Ⅳ化合物
其中，R1、R2、R3和R4的定义同上，Acyl是酰基，如果需要，可将得到的化合物与式R5X化合物反应，其中x是易与羟基反应的基团，R5的定义如上述。(b)将式Ⅳ化合物(其中R1和R2有一个是氢，或二个都是氢)与式Rx化合物反应，其中R是如上所规定的R1或R2，x是甲磺酸酯或卤素，然后水解，或(c)将按(a)法得到的化合物(其中R1和R2都是氢)和二卤化物反应，得到相应的有选择取代的吡咯烷基或哌啶基，或(d)还原下式化合物
其中，R3和R4的定义同上，Acyl是酰基，R6是苯基上可被1个或2个氟、氯、(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或CF3取代的(C6-C19)苯烷基。
2.根据权利要求
1的方法，其特征为R2是氢，(C1-C15)烷基，或苯基上可被1个或2个氯或(C1-C3)烷基取代的(C7～C20)苯烷基;R3是(C1-C6)烷基，可被1个或2个氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或CF3取代的苯基;R4是氢，(C1-C6)烷基，苯基或可被1个或2个甲基或乙基取代的苯基。
3.根据权利要求
1的方法，其特征是所形成的化合物为2-(对-氯苯丙氨基)-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶，2-(对-甲基苯丙氨基)-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶，2-(正-壬氨基)-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶，2-(苯基己氨基)-4，6-二甲基-5-羟基嘧啶和2-二甲氨基-4-对-氟苯基-5-羟基嘧啶。
4.根据权利要求
1的方法，其特征是所形成的化合物为2-苯基己氨基-4-甲基-5-甲氧基嘧啶，2-二甲氨基-4-(3，4-二氯苯基)-5-甲氧基嘧啶，2-二甲氨基-4-(3，4-二氯苯基)-5-乙氧基嘧啶，2-(对-氯苯丙氨基)-4，6-二甲基-5-甲氧基嘧啶，2-苯基己氨基-4，6-二甲基-5-甲氧基嘧啶和2-(苯基戊氨基)-4，6-二甲基-5-甲氧基嘧啶。
5.根据权利要求
1的方法，其特征在于(a)法中的水解反应是用碱性水溶液或醇溶液在室温条件下完成的。
专利摘要
2-氨基-4-取代-5-(羟基或烷氧基)一嘧啶(6位亦可取代)及其衍生物是白三烯(Leukotriene)合成的抑制剂，因此，可有效地用于治疗肺部疾病、炎症、过敏和心血管疾病。该类化合物也是细胞保护剂，可用于治疗消化道溃疡。
文档编号C07D239/34GK86104539SQ86104539
公开日1987年1月21日 申请日期1986年7月23日
发明者约翰·劳伦斯·拉马廷纳, 弗雷德里克·贾德森·沃克 申请人:美国辉瑞有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan