胆汁酸螯合剂的制作方法

专利名称：胆汁酸螯合剂的制作方法
业已认识到血浆的高胆固醇含量是促使人患冠心病的主要危险因素并且认识到降低血浆的胆固醇含量可减少冠心病的危险。
胆固醇是一种脂溶性甾类化合物其是在肝脏中合成，也可通过从食物中摄取而引入体内。胆固醇是部分作为游离甾类化合物和部分作为脂类存在于血浆中的，其中甾类化合物是用脂肪酸酯化，并且是一种生物合成胆固醇衍生物，例如胆汁酸的原料。胆汁酸是甾类化合物，例如胆酸、脱氧胆酸，其可以在肝脏中由胆固醇合成，并且除少量胆汁酸以粪便排出外其可以作为与氨基酸、甘氨酸和牛磺酸的共轭物在肝脏和胃肠道之间再循环。胆汁酸有助于消化肠内的脂肪。
血浆的胆固醇含量反映了有助于增加血浆胆固醇含量的因素(即摄入和生物合成胆固醇，和有助于减少血浆胆固醇含量的因素(即将胆固醇转化为其它化合物和从身体排出胆固醇衍生物)之间的动态平衡。
有效控制血浆胆固醇的方法包括饮食的改变，例如使含胆固醇的食物以及高脂肪含量的食物的摄入减至最小;抑制生物合成胆固醇和促使增加从身体排出的胆汁酸的量。
能够螯合胆汁酸的粒状树脂，例如美国专利No 3383281所述的清胆胺(Cholestyramine)和美国专利No3383281所述的Cholestipol是众所周知的。当给多数哺乳动物口服该树脂时，该树脂在肠内与胆汁酸轭合物形成配合物，并含有效阻断从肠中再吸收胆汁酸。该树脂和螯合的胆汁酸随后以粪便形式从身体排出，因此增加从身体排出胆汁酸的速度。在其它因素相同的情况下，增加从身体排出胆汁酸的速度趋向可降低血浆的胆固醇含量，这是因为为了维持恒定的胆汁酸量，胆固醇加速向胆汁酸转化。通过从血浆中除去胆固醇可以提供一部分胆固醇用于增加的胆汁酸的合成。
胆汁酸螯合剂以各种形式口服。最通常是服用螯合剂与食物的混合物。
虽然用于胆汁酸的已知螯合剂的能力是这样的，以致降低血浆胆固醇的有效剂量为10-15克/天，但仍该剂量可按要求达到约50克/天。粒状胆汁螯合剂树脂对咽下可能是令人不愉快的，尤其是要求大剂量时。在服用该树脂的病人中间常见有不利的付作用，例如肿胀、气体形成、便秘和腹泻。
在本领域人们业已继续努力开发螯合剂使服用治疗上有效的胆汁酸螯合剂所引起的令人不愉快的付作用减至最小值，该螯合剂与消胆胺(Cholestyramine)的剂量和Cholestipol相比较具有较强的螯合胆汁酸能力，当服用的剂量低于目前使用消胆胺(Cholestyramine)和Cholestipol所要求的剂量时，可有效降低血清胆固醇。
一种胆汁酸螯合剂已被公开，螯合剂含有交联的聚合基体，其由伸长的基体单元和有效量的用以使螯合剂不溶于水的与该伸长基体单元交联的交联基体单元组成，螯合剂还含有连接在伸长基体单元上的支链单元。该伸长的基体单元和连接的支链单元是由重复单元的聚合物链形成的。该链包括具有如下结构式的单元
其中R1是H或(C1-C8)烷基;
存在的每一个R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别选自H和(C1-C8)烷基，并且a是1-20的整数;
b是1-10的整数;
d是1-10的整数;和e是1-5的整数。
该螯合剂含少于1.0%(重量)水可提取的聚合物链。
在优选的实施方案中，螯合剂是具有下面结构式的第一单体 其中R2是 每个R1、R3、R7、R8和R9分别是H或(C1-C8)烷基;和a是1-20的整数;
和具有下列结构式的第二单体的交联聚合产物
F是亚苯基、(C1-C4)烷基亚苯基或苯三基;
存在的每个R10、R11、R12和R14分别选自H和(C1-C8)烷基;和f是2(如果F是亚苯基或(C1-C4)烷基亚苯基)，和f是3(如果F是苯三基);
g是1-20的整数;
h是1-10的整数;
i是1-10的整数;和k是1-5的整数。
一种药用组合物被披露。该组合物含治疗有效量的上述螯合剂和药物可接受的载体。
一种降低哺乳动物血浆胆固醇含量的方法被披露。该方法包括给哺乳动物口服治疗有效量的本发明粒状螯合剂。
附图
示意性地表示了交联的聚合物基体和载于该基体上的聚合物支链的一部分。
本发明的胆汁酸螯合剂包括具有连接的聚合物支链的交联聚合物基体，该聚合物支链包括在基体上的具有氢的键合部位和离子的键合部位的支链。
附图示意性地表示了该聚合物基体和连接的支链的微结构。该交联的聚合物基体2包括伸长的基体单元4和交联基体单元6。该伸长的基体单元4和交联基体单元6在结点8处相交连接，形成三维延伸的聚合网状物，以便在聚合物基体2中确定隙间空间的互穿网络。支链10支承在伸长的基体部分上。
在优选的实施方案中，伸长的基体单元4和附着的支链单元10是通过包括具有如下结构式(Ⅰ)单体单元的单体单元链形成的 其中R1是H或(C1-C8)烷基;
每个存在R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别选自H和(C1-C8)烷基;和a是1-20的整数;
b是1-10的整数;
d是1-10的整数;和e是1-5的整数。
本文所用的术语“(C1-C8)烷基”意指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、新戍基、叔戍基、己基、叔己基、庚基、辛基。
在优选的实施方案中，R1是H或甲基;
R4是H;
每个R7和R8是甲基;和a是2-6的整数。
有优选的实施方案中，交联基体单元具有如下结构式(Ⅱ)或(Ⅲ)
F是亚苯基、(C1-C4)烷基亚苯基或苯三基;
每个存在的R10、R11、R12和R14分别选自H和(C1-C8)烷基;和f是2[如果F是亚苯基或(C1-C4)烷基亚苯基]和f是3(如果F是苯三基);
g是1-20的整数;
h是1-10的整数;
i是1-10的整数;和K是1-5的整数。
本文所用的术语“亚苯基(phenylene)”意指6个碳原子的二价芳环。
本文所用的术语“(C1-C4)烷基亚苯基”意指用1-4个碳原子取代的6个碳原子的二价芳环，并包括，例如甲基亚苯基和乙基亚苯基。
本文所用的术语“苯三基(benzenetriyl)”意指6个碳原子的三价芳环。
在优选的实施方案中，交联基体单元包括具有如下结构式(Ⅱ)的单元;
其中D是(CHR11)9;
E是
R10是H或甲基;
每个R10和R14是H;和g是1-12的整数。
在更优选的实施方案中，R1H，或较优选，甲基;
R4是H;
每个R7和R8是甲基;
a是2-6的整数，最优选3;
该交联单元具有如下结构式(Ⅲ)，其中 R10是CH3;
每个R11和R14是H;和g是1-12的整数，最优选6。
本发明的整合剂中交联的量是可以有效地使螯合剂不溶于水而同时维持胆汁酸螯合剂效率的任何量。优选的交联量是接近于使螯合剂不溶于水而同时维持胆汁酸螯合剂高效率的最小有效量。本发明的螯合剂当浸在含水介质中时受湿膨胀，测量该螯合剂样品充分水化的湿度容量可得到该样品的交联程度的指数。本文所用的“湿度容量”意指通过将充分水化的螯合剂样品在约105℃下干燥所显示的重量损失，用水化螯合剂的重量百分比表示。优选的测量本发明螯合剂的湿度容量的方法列在下面实放例27中。
优选的本发明螯合剂的湿度容量大于约20%，比较优选的为约50%，最优选的约70%-约97%(重量)的水化螯合剂。
无交联的聚(二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺)，虽然对降低血浆胆固醇具有高效率，但当给鼠、猴子和狗口服时显示出显著的毒性。
本发明的交联的胆汁酸螯合剂比起直链，即非交联的聚(二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺)，来对哺乳动物肠粘膜(mucosa)的毒性减小。
鉴于本发明的胆汁螯合剂的非交联的类似物所呈现的毒性，本发明的螯合剂必须基本上没有水可提取的非交联聚合物或低聚体残余物。优选的螯合剂含少于约1%(重量)，比较优选的含小于约0.5%(重量)的水可提取的非联交聚合物或低聚体残余物。
优选的螯合剂基本不含水可提取的未反应的单体残余物。比较优选的螯合剂含少于约50份/百万(ppm)的水可提取的未反应单体。最优选的是，在螯合剂中残余的水可提取的未反应单体含量少于约10ppm。
优选的本发明螯合剂具有的阴离子交换能力大于约3毫克当量/克干聚合物(meq/g)，比较优选的为，约4meq/g。在更优选的实施方案中，本发明的螯合剂具有约5meq/h-6meq/g阴离子交换能力。
当R2是氨基时，相对高比例，例如约55%-约80%的氨基总量在哺乳动物肠道内在7.2PH下就地质子化，并且该质子化的氨基载有一个稳定的正电荷。
在优选的实施方案中，螯合剂是粒状形式。优选的水化，即水溶胀的螯合剂粒子具有的平均粒子直径约为10毫米-约400毫米。在更优选的实施方案中，螯合剂的水化粒子具有的平均粒子直径约为10毫米-约200毫米。
在优选的方法中，本发明的胆汁酸螯合剂是用乙烯基不饱和单体的混合物的游离基引发的在水相的沉淀聚合制得。优选的是，为减少沉淀的聚合物的溶胀，该含水相是盐溶液。
在优选的实施方案中，本发明的螯合剂由每分子具有一个乙烯基不饱和部位的第一单体和每分子具有二或二个以上乙烯基不饱和部位的第二单体的游离基共聚的交联的反应产物组成。伸长的基体单体和螯合剂连接的支链是由来自第一单体的重复单元的链形成，螯合剂的交联单元是由第二单体衍生。
在更优选的实施方案中，第一单体具有如下结构式(Ⅳ) 其中R1、R2、R3和a如上定义。
适用作本发明的第一单体的化合物包括氨基(C1-C8)烷基丙烯酰胺和氨基(C1-C20)烷基甲基丙烯酰胺，例如氨基甲基丙烯酰胺和氨基乙基甲基丙烯酰胺;(C1-C8)烷基氨基(C1-C20)烷基丙烯酰胺和(C1-C8)烷基氨基(C1-C20)烷基甲基丙烯酰胺，例如甲基氨基乙基丙烯酰胺和甲基氨基乙基甲基丙烯酰胺二(C1-C8)烷基氨基(C1-C20)烷基丙烯酰胺和二(C1-C8)烷基氨基(C1-C20)烷基甲基丙烯酰胺，例如二乙基氨基乙基丙烯酰胺、二乙基氨基丙基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基乙基丙胺和二(C1-C8)烷基氨基(C1-C20)烷基甲基丙烯酰胺，例如二乙基氨基乙基丙烯酰胺、二乙基氨基丙基甲基丙烯氨酸、二甲基氨基乙基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基丙基丙烯酰胺、二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基丁基丙烯酰胺、二甲基氨基丁基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基戊基丙烯酰胺、二甲基氨基戊基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基己基丙烯酰胺和二甲基氨基己基甲基丙烯酰胺和三(C1-C8)烷基氨(C1-C20)烷基丙烯酰胺和三(C1-C8)烷基氨(C1-C20)烷基甲基丙烯酰胺(methamide)，例如三甲基铵乙基丙烯酰胺和三甲基氨丙基甲基丙烯酰氨，及其混合物。
优选的第一单体是二甲基氨基(C2-C6)烷基丙烯酰胺或二甲基氨基(C2-C6)烷基甲基丙烯酰胺，即选自二甲基氨基乙基丙烯酰胺、二甲基氨基乙基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基丙基丙烯酰胺、二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基丁基丙烯酰胺、二甲基氨基丁基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基戊基丙烯酰胺、二甲基氨基戊基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基己基丙烯酰胺、二甲基氨基己基甲基丙烯酰胺及其混合物。
适用作本发明的第一单体的化合物，例如二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺，三甲基氨丙基甲基丙烯酰胺是商业上可得到的。适合作第一单体的商业上不可得到的化合物可通过普通的合成方法制备。氨基烷基丙烯酰胺和氨基烷基甲基丙烯酰胺可以，例如通过碱催化的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺的氨基烷基化来制备。烷基氨基烷基丙烯酰胺和烷基氨基烷基甲基丙烯酰胺可以通过烷基化相应的氨基烷基丙烯胺酰或氨基烷基甲基丙烯酰胺制备。二烷基氨基烷基丙烯酰胺和二烷基氨基烷基甲基丙烯酰胺可以，例如采用吡啶作为HCl螯合剂通过用在二甲基甲酰胺中的烯丙酰氯或甲基丙烯酰氯处理二烷基氨基烷基胺制得。三烷基氨烷基丙烯酰胺和三烷基氨烷基甲基丙烯酰胺可以，例如通过用烷基卤处理使得相应的二烷基氨基烷基丙烯酰胺或二烷基氨基烷基甲基丙烯酰胺烷基化来制备。此外，含由二烷基氨基烷基丙烯酰胺或二烷基氨基烷基甲基丙烯酰胺衍生的单体的第一和第二单体的交联反应产物可以用烷基卤处理形成相应的三烷基氨化合物。
最优选的第一单体是二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺。
在优选的实施方案中，第二单体具有如下结构式(Ⅴ)或(Ⅵ) 其中D、E、F、R10、R11、R12、R14、f、g、h、i和k如上定义。
具有结构式(Ⅴ)的单体化合物包括，例如亚烷基甘醇二乙烯醚，例如二甘醇二乙烯醚、(C1-C20)亚烷基二(丙烯酰胺)和(C1-C20)亚烷基二(甲基丙烯酰胺)，例如N，N′-亚甲基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-亚乙基二(丙烯酰胺)和N，N′-六亚甲基二(甲基丙烯酰胺)。
具有结构式(Ⅵ)的单体化合物包括，例如二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基甲苯和二乙烯基乙苯。
优选的第二单体是(C1-C12)亚烷基二(丙烯酰胺)或(C1-C12)亚烷基二(甲基丙烯酰胺)和，比较优选的选自N，N′-亚丙基二(丙烯酰胺)、N，N′-亚丁基二(丙烯酰胺)、N，N′-五亚甲基二(丙烯酰胺)，N，N′-六亚甲基二(丙烯酰胺)、N，N′-七亚甲基二(丙烯酰胺)、N，N-八亚甲基二(丙烯酰胺)、N，N′-十亚甲基二(丙烯酰胺)、N，N′-十二亚甲基(丙烯酰胺)、N，N′-亚丙基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-亚丁基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-五亚甲基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-六亚甲基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-七亚甲基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-八亚甲基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-十亚甲基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-十二亚甲基二(甲基丙烯酰胺)及其混合物。
最优选的第二单体是N，N′-六亚甲基二(甲基丙烯酰胺)。
适合作第二单体的单体，例如N，N′-六亚甲基二(甲基丙烯酰胺)是商业上可得到的。适合作第二单体的商业上不可得到的化合物可以用普通的合成方法制备。亚烷基二(丙烯酰胺)和亚烷基二(甲基丙烯酰胺)可以在有HCl螯合剂，例如吡啶的情况下，通过用在二甲基甲酰胺或水中的烯丙酰氯或甲基丙烯酰氯处理相应的亚烷基二胺制备。
本发明的交联共聚物可以任意地包括由第三单体衍生的单体单元，其中第三单体取代一部分第一单体;适合的第三单体是那些可以用第一单体和第二单体共聚合的单体。适合作第三单体的化合物包括，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和乙基乙烯基苯。
优选的本发明的共聚物包括0.5%(摩尔)-约20.0%(摩尔)的由交联单体衍生的单体单元。比较优选的为，约2.0%(摩尔)-约8.0%(摩尔)的共聚物的单体单元由交联单体衍生的。
在更优选的实施方案中，本发明的螯合剂是＞94.0%(摩尔)-99.5%(摩尔)的二甲基氨基(C -C6)烷基甲基丙烯酰胺和0.5%(摩尔)～6.0%(摩尔)的(C8-C12)亚烷基二(甲基丙烯酰胺)的交联的反应产物。
在进一步更优选的实施方案中，本发明的螯合剂包括约95.6%(摩尔)二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺和约4.4%(摩尔)N，N′-六亚甲基二(甲基丙烯酰胺)的交联的聚合产物。
将通过上述方法制得的交联聚合粒子用去离子水洗涤以除去用于反应混合物的盐，除去粒子中未反应的单体和除去粒子中水可提取的交联的聚合物。例如可如同下面实施例1中充分描述的那样，通过采用凝胶渗透色谱法分析该聚合物粒子的含水提取物测量水可提取的聚合物。
然后将洗涤的粒子在40-60℃，在真空(优选低于1.0毫米汞柱)下干燥至干。
在另一种方法中，具有反应活性部位的交联的聚合基体的粒子通过使反应活性部位与适当的反应试剂反应被官能作用以在交联基体上形成聚合物链。
在另一种方法的优选实施方案中，二乙烯基苯交联的聚(甲基丙烯酐)粒子是用过量的胺，例如二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、二甲基氨基丙胺、二甲基氨基丁胺、亚乙基二胺的低聚物，通过加热在该胺的含水溶液中的粒子混合物来处理。然后将这样形成的螯合剂粒子洗涤，例如用水和醇溶液洗涤，基本上除去粒子中所有的残余胺。
任意地将用上述二者中任何一个方法制得的粒子研磨，例如用高切削磨机研磨产生具有所要求的平均粒子直径例如约10毫米-约400毫米的粒子。
本发明的螯合剂可以以游离碱或药物上可接受的酸式盐(即盐的阴离子对服用该盐的有机体在治疗有效量时是无毒性的，形成使用。
本发明的螯合剂的药物上可接受的盐包括由无机酸，例如盐酸和磷酸，或有机酸，例如乙酸、柠檬酸、乳酸和丙二酸衍生的那些盐。本发明的螯合剂的盐可以通过将酸溶于适合的溶剂，例如水或水溶液和醇的溶液，用该溶液处理游离碱或形成盐，然后从溶液分离出不溶性盐来制备。
本发明的螯合剂可以任何适合的方式口服。螯合剂可以例如以片剂、胶囊或粒剂，即丸剂或粉剂或以含水悬浮液的形式服用。在口服使用片剂的情况下，可加入通常所用的载体，包括，例如乳糖和玉米淀粉和润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服，有用的稀释剂包括，例如乳糖和干玉米淀粉。当口服要求使用含水悬浮液时，活性组分应与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，可以加入甜味剂和香料。粒剂形式的螯合剂可作为与食物，例如苹果酱、炖过的水果、汁和禾谷类的混合物服用。
本发明螯合剂的最适合的剂量随服用的形式，螯合剂的具体实例和服用螯合剂的宿主的生理特点而变化，根据用比哥猎狗作的生理研究(如下面实施例14所述)，人的治疗剂量每天每千克体重约为2-约125毫克，即对于80千克的人来说每天剂量约为0.2克-约10克。可以预料的是，更广泛使用的剂量为每天每千克体重约33-50毫克，或对于80千克的人来说，每天约2.5-4克。
本发明的螯合剂可以与其它用于降低血液胆固醇含量的疗法结合使用。在更优选的实施方案中，本发明的螯合剂可以与能有效抑制胆固醇生物合成的物质结合使用。该试剂的例子包括，但不限于这些，HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂和鲨烯环氧酶抑制和鲨烯合成酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂的说明性例子是lovastatin、simvatatin、pravastatin和fluvastatin。HMG-CoA合成酶抑制剂的例子是公开于美国专利4806564;4816477;4848271;和4，751，237的β-内酯衍生物;公开于美国专利No4983597和5120709的β-内酰胺衍生物;和公开于欧洲专利公开EP0411703的取代环氧丙烷类似物。鲨烯环氧酶抑制剂的用作说明的例子公开于欧洲专利公开EP0318860和日本专利公开J02169571A。鲨烯合成酶抑制剂的用作说公开于92年9月23日出版的欧洲专利公开EP0505135。其它可以服用的降低胆固醇的试剂包括烟酸、probucol、fibricacid(clofibrate和gemfibrozil)和LDL-受体基因诱导物。
实施例1在用磁性搅拌的情况下，将六亚甲基二(甲基丙烯酰胺)、HMBMAM(27.7365克、纯度87.11%)，采用高性能的液体色谱法;24.1613克纯HMBMAM，0.0957(摩尔)加到在烧杯中的二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺，DMAPMAM(354.30克，纯度为99.50%采用气液色谱法;352.53克，2.071克摩尔纯DMAPMAM)中，以致可聚合单体HMBMAM的摩尔百分比是4.42。在搅拌1小时后，作为HMBMAM加入的某些物质仍不溶解。该不溶解的物质很可能是HMBMAMA单体中最有可能是杂质的聚合物。
将来自Aqualon，Wilmington，DE的Natrosol Plus HEC330 Grade的5.1271克纤维素分散剂，月桂基硫酸钠(1.7104克)和无水硫酸钠(340.20克，2.395摩尔)混合并用研钵一起研磨。在搅拌情况下，将所得的干粉用30分钟通过逐渐加入使其溶于在五升的四颈园底反应烧瓶中的2412.2克的去离子水(133.90摩尔)中。该反应烧瓶配一个搅拌器轴承，一个固定在底部带有新月型特氟隆搅拌桨的金属搅拌轴(316不锈钢)、一个添加漏斗、一个装有温度测量探头的温度计插孔和一个Claisen接合器，在它的一个开口上安装Friedricks冷凝器，在另一开口上安装用于引入氮气的进气口。该冷凝器用致冷设备冷却到约-10℃的含水乙二醇冷却。添加108克去离子水H2O(5.995摩尔)用于漂洗研钵使其无固体颗粒。在反应期间，温度测量探头连接在调节温度曲线的微机上。
单体HMBMAM和DMAPMAM的液体混合物在搅拌下转移到反应烧瓶中，用去离子水(550.0克，30.53摩尔)漂洗烧杯以使单体完全转移。在反应烧瓶中的去离子水的总量是3070.2克(170.42摩尔)。
在混合物以1.0℃/分的速度加热至72℃期间，用氮气喷雾液体以释放系统的氧。在混浊的液体混合物达到72℃后再继续喷雾氮气达30分钟。用比较慢的氮气流速度喷雾以吹扫蒸汽空间，并将2.5928克(0.01044摩尔)2.2-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)(Vazo52，DuPont)和1.0523克(0.005473摩尔)2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)(Vazo67，DuPont)在7.0508克丙酮中的溶液迅速地加入反应烧瓶中以便不让氧气进入，在加入引发剂之后，反应混合物保持在72℃下达2.5小时。在72℃下2.5小时后，使温度以每分钟1.0℃的速度从72℃上升到90℃，在90℃保持3小时，随后用3.0小时升至100℃。差不多在加入引发剂的同时，少量固体粒子的沉淀物开始形成。继续生长交联聚合物的沉淀过程，直至从含水相耗尽所有单体。时间-温度曲线表明所有的引发剂完全分解，以致用检测限度为0.1ppm的高性能液体色谱法在最终的聚合产物中不具有可检测的含量。静置该浆状物使其分成二层，即顶层为聚合物粒子和底层为透明液体。
将直径为50-约400毫米的浆状细粒冷却到室温，并和去离子水洗涤七次。每次洗涤是通过加入2500克去离子水，搅拌含水浆状物达15分钟和虹吸出液体来完成。确定每次虹吸液的透明度和通过用氧化钡溶液处理来确定所存在的硫酸根阴离子。虹吸液1-3(不包括母液虹吸液)是混浊的并对于硫酸阴离子试验为阴性。虹吸液4-6对于硫酸阴离子试验为阴性，然而是透明的。虹吸液7是透明的并且无硫酸阴离子。第8次洗涤是用2000克去离子水。将该浆状物搅拌15分钟，用Buchner漏斗过滤并通过真空吸入空气经过固体粒子的床来除去大部分水。为洗涤聚合物共使用19500克的去离子水。将称重为1384.2克的水化固体放在对流炉中在65℃下干燥16小时，并将获得的340.9克的空气干燥的产物放在真空炉中进一步干燥得到328.18克。将两个为固体测量而取走的试样的聚合物重量计算在内，所得的真空干燥聚合物的总产率为329.83克，相当于86.01%理论产率。
用凝胶渗透色谱法测量干的聚合物的含水提取物得到一个峰值，这表明少量直链聚合物仍存在于产物中。将在3000克去离子水中的48.1克干聚合物的浆状物搅动1小时，然后放置过夜。通过虹吸收出液体分离出聚合物，发现该聚合物的含水提取物在检测限度为1%时不含有直链聚合物。
除了表1的若干方法不用月桂基硫酸钠外，列于表1中的如实施例1的所有合成方法都按照本实施例描述的过程进行。业已发现月桂基硫酸钠无助于调节生长的沉淀的聚合物的粒度，但由于产生泡沫会使洗涤步骤更难进行，因此应从下一道工序中除去。
将如此形成的粒子用高切削研磨机(咖啡磨机)研磨30秒，以致使该磨过的粒子当水化时呈现出粒子分布为其中10%的粒子具有小于41微米的平均粒子，50%的粒子具有小于171微米的平均粒度和90%的粒子具有小于370微米的粒度。
实施例2将亚乙基二(丙烯酰胺)，EBAM(11.0166克，纯度为80.9%，用气液色谱法;8.9124克纯EBAM，0.05299摩尔或3.00%(摩尔)的可聚合的单体)与二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺，DMAPMAM(292.67克，纯度为99.67%，用气液色谱法;291.31克，1.7110摩尔纯DMAPMAM或97.00%(摩尔)的可聚合的单体)在烧杯中在搅拌下混合得到后悬浮固体的透明溶液。
将纤维素分散剂，(4.0508克的NatrosolPlusHEC、Grade330AqualonWilmington.DE)和270.0克(1.90摩尔)无水硫酸钠用研钛和研杵一起研磨，得到很细的白色粉末。将该白色粉末在搅拌下用30分钟加到在5升、四颈园底反应烧瓶中的去离子水(2328.7g;129.26摩尔)中，得到稍微混浊但均匀的液相。
该反应烧瓶配备一个搅拌轴承、一个装有新月型特氟隆搅拌桨的金属搅拌杆(316不锈钢)、一个添加漏斗、一个装有可连接到微机上用于控制时间-温度曲线的温度测量探头的温度计插孔和一个装有一个Friedricks冷凝器和一个氮气进口的Claisen接合器。氮气用来使反应器的物料脱氧，Friedricks冷凝器是由被致冷设备冷却到约-10℃的含水2-醇液体冷却。
将EBAM和DMAPMAM单体的液体混合物转移到反应烧瓶中，将装有液体的烧杯用444.5克(24.67摩尔)的去离子水洗涤以使单体完全转移至反应器。反应器中的总水量是2424.6(134.58摩尔)。
将液体混合物按1.0℃/分的规定的加热速度加热至72℃，同时搅拌，并用氮气喷雾以释放系统的氧。在72℃下继续缓慢喷雾氮气达25分钟以完成氧的除去。通过使氮气通过反应器的气相空间，使氮气喷雾变为缓慢吹扫。将溶于7.0克丙酮的两种引发剂;2.1023(0.008464摩尔，每摩尔单体0.004798摩尔)的2，2-偶氮二(2，4-二甲基-戊腈)，Vazo52，Dupont和0.8244克(0.004288摩尔、每摩尔单体0.002431摩尔)的2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)，Vazo67，DuPont一起加到反应混合物中。很细的固体聚合物在加入引发剂5分钟之内开始沉淀。将反应混合物在72℃下在氮气氛下搅拌2.5小时，此后温度以每分钟1.0℃的速度(持续18分钟)斜线上升至90℃。将混合物或浆状物在90℃下搅拌3.0小时，接着让温度以1.0℃/分(持续10分钟)的速度斜线上升至100℃，并保持在100℃下达3小时。该具有斜坡的三层温度-时间曲线足以使两种引发剂都完全地分解，以致用高性能液体色谱法分析在1ppm的检测限度下，在最终洗涤的聚合物粒子中不含有痕量引发剂。
将在室温下冷却的浆状物分成二层，即顶层的聚合物粒子的浆状物和底层的透明的含水盐溶液。用显微镜观察聚合物粒子看出粒度为约50-300毫米直径。将底层的溶液虹吸出并将固体粒子洗涤7次，每次洗涤平均用3133克去离子水。每次洗涤是通过将粒子在新鲜的去离子水中搅拌约30分钟，然后虹吸含水的洗涤液，同时搅拌浆状粒子进行的。一天中的8小时要求洗涤5次。当该盐浓度在该浆状物的液相中减小时，聚合物粒子膨胀并且粒子体积增加。体积的增加直接与在聚合物粒子中的交联的单体的含量有关。
最初四次虹吸的洗涤液是混浊的;第五次的洗涤液是透明的;并且第七次的洗涤液是第一母液，其用硫酸钡溶液处理化验硫酸阴离子为非阳性。在第七次洗涤以后将粒子用1500克去离子水成浆约30分钟，并用Buchner漏斗分离。洗涤液的总重量是22822.2克。水化的固体聚合物粒子的重量是2337.48克;在对流炉中在60℃下干燥16小时后干的聚合物重量是330.0克。根据干的聚合物粒子测得的固体是81.7%，结果是无水聚合物的产率是289.4克或理论产率为94.63%(以305.85克理论值为基准)。在表中提供了这种聚合物的物理性质和所测定的效果。
将如此形成的粒子用高剪切的磨机(咖啡磨机)研磨30秒钟，结果是该磨过的粒子当水化时呈现出粒度分布，其中10%的粒子具有小于37毫米的平均粒度;50%的粒子具有小于240毫米的平均粒度分布和90%的粒子具有小于444毫米的平均粒度分布。
实施例3将六亚甲基二(甲基丙烯酰胺)，HMBMAM(25.5854克，用高性能的液体色谱法测得纯度为87.1%22.285克纯HMBMAM，0.0883摩尔)在用磁性搅拌棒搅拌下加到在烧杯中的二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺，DMAPMAM，(326.02克，纯度为99.67%，用气液色谱法;324.9克，1.908摩尔DMAPMAM)中。一些作为HMBMAM加入的物质在搅拌1小时以上仍不溶解。该不溶性的物质很可能是在HMBMAM单体中存在的最有可能是杂质的聚合物。
将纤维素分散剂(4.7212克的NatrosolplusHMHEC330Grade)和硫酸钠(314.6克，9.98%(重量)的含水相)混合并在研钵中一起研磨。将产生的混合物在搅拌情况下用30分钟加到在5升，四颈园底反应烧瓶中的去离子水(2123.5克)中。该反应烧瓶装备一个搅拌器，其带有一个装有新月型特氟隆搅拌桨的金属搅拌轴(316不锈钢)、一个添加漏斗、一个装有温度测量探头的温度计插孔、和一个配备Friedricks冷凝器的Claisen接器器。该Friedricks冷凝器用被致冷设备冷至约-10℃的含水乙二醇液体冷却。温度测量探头连接到在反应期间调节温度曲线的微机上。
将HMBMAM和DMAPMAM的液体混合物转移到反应烧瓶中，用去离子水(708.0克)使不溶性HMBMAM完全转移。
将反应混合物在搅拌情况下以1℃/分的速度加热至72℃，并用氮气喷雾以释放出系统的氧。在72℃再喷雾35分钟以完全除去氧。将氮气喷雾变为慢慢吹扫。将溶于丙酮的引发剂(2.4025克，0.009673摩尔的在5克丙酮中的2，2-偶氮二(2，4-二甲基戊腈))加到反应烧瓶中。在加入引发剂后将反应混合物在72℃下搅拌2.5小时;然后将温度以1℃/分的速度由72℃增加到90℃，并将很细的固体在液体中的混合物在90℃下维持3小时。在加入引发剂后不久开始形成小粒状的沉淀物质直至所有单体聚合。当完成温度曲线时，让小颗粒的浆料(粒子直径为50-300毫米)冷却至室温。经过静置浆料分成二层，即顶层的浆料和底层的含水盐溶液。
将底层液体虹吸出，并将剩余的固体粒子洗涤10次，每次洗涤用2500克等分的去离子水处理。第7次洗涤的液体用硫酸钡化验检定为无硫酸根离子，并且是透明的而不是混浊的。第1到第5次的洗涤液的混浊度或雾状降低，但硫酸根离子试验呈阳性。第6次的洗涤液是透明的但含有痕量硫酸根离子。第7次洗涤液是透明的并且无硫酸根离子。
干的聚合物的产率是332.7克或理论值的94.05%(包括引发剂片段的重量和在工艺过程期间除去的样品的干重)。
实施例4实施例4的实验方法相同干实施例2的方法，除时间-温度曲线不具有在100℃保持3小时的第三层之外。该合成过程仅出现二个温度平顶，即在72℃保持2.5小时和在90℃时保持3小时。
实施例5-23实施例5-21的每一个螯合剂是如下面表1所示采用上述实施例1-4所列的方法中的一种制备的，除交联单体组成和/或相对数量如表1所述改变之外。采用下列的交联单体二乙烯基苯(DVB)、N，N′-亚甲基二(丙烯酰胺)(MBAM)，N，N′-亚甲基二(甲基丙烯酰胺)(MBMAM)、N，N′-亚乙基二(丙烯酰胺)(EBAM)、N，N′-六亚甲基二(甲基丙烯酰胺)(HMBMAM)、N，N′-八亚甲基二(丙烯酰胺)(DMBAM)和N，N′-十二亚甲基二(丙烯酰胺)(DDMBAM)。DVB单体包括作为杂质的乙基乙烯基苯(EVB)，并且在每个DVB交联的螯合剂中的摩尔%EVB附注在表1中在摩尔%DVB之后的括号中。
表1实施方法交联的交联单体的例号实施例号单体摩尔百分比5 2*DVB(EVB) 0.99(0.074)6 2*DVB(EVB) 2.99(0.223)7 2*DVB(EVB) 5.00(0.38)83MBMA5.093MBMA10.1表1(续)实施方法交联的交联单体的例号实施例号单体摩尔百分比102MBMAM0.94112MBMAM2.03123MBMAM2.03
13 2*EBAM 0.99142EBAM1.99161HBMAM0.88171HBMAM1.77181HBMAM2.6519 2*HBMAM 3.47203HBMAM4.3921 1*HBMAM 4.40222OMBAM5.0232DDMDAM5.0＊在水相中无月桂基硫酸钠。
实施例24制备含水溶液。将氯化钠(300克)在50℃下溶于1350克去离子水中，并将57.57克氯化钠与5.4克纤维素的分散剂(NatrosolPlusDECPype330，AqualonInc.)在研钵中研磨，形成均匀的混合物。然后将该磨过的混合物慢慢地加到盐溶液中并在50℃下搅拌直至所有的固体都溶解。
通过将222.24克二甲基氨基-丙基甲基丙烯酰胺、11.76克高纯(80%纯)二乙烯基苯、1.18克二甘醇乙烯基醚、214.83克邻二甲苯和2.335克2，2′-偶氮-(2，4-二甲基戊腈)(Vazo52，Dupont)混合制备有机混合物。
将含水的混合物放置在反应容器中并在52℃下搅拌。有机混合物加入反应容器，在52℃继续搅拌拌20小时，结果形成球状粒子。
将该粒子用去离子水洗涤以除去盐和大部分邻二甲苯。在102℃下通过用蒸汽吹扫蒸镏从该颗粒中除去剩余的邻二甲苯。
实施例25采用下列方法制备粒状二乙烯基苯和甲基丙烯酸酐共聚物。
通过将0.889克纤维素分散剂(CulminalCMMC-2000)和0.059克月桂基硫酸钠溶于691.644克去离子水中制备水溶液。
有机混合物是通过将在无气味溶剂油(Lupersol188M75)中的0.691克75%α-枯基过氧新癸酸和1.037克二(4-叔丁基环己基)过氧碳酸氢盐(Percadox16N)溶于32.997克甲基丙烯酸酐、18.855克二乙烯基苯(55%纯度)和22.22克异辛烷的混合物中配制的。
将水溶液加到1升装备有冷凝器、搅拌器和热电偶的园底烧瓶中。将有机混合物加到水溶液中。将有机混合物和水溶液搅拌以便将有机混合物分散在水溶液中，然后以每分钟0.5℃由25℃加热至60℃。然后将分散液保持在60℃同时继续搅拌20小时以形成具有平均粒度为175毫米的球状共聚物粒子。
然后将共聚合物粒子用二甲基氨基丙胺官能化。将二甲基氨基丙胺(43.833克)溶于约500克去离子水中。将湿的共聚合物粒子(39.03克干重)加到水溶液中。搅拌混合物同时将温度以每分1℃的速度由22℃加热至50℃并保持在50℃达5小时。让混合物冷却、和从液体中分离出粒子并用甲醇/水(50/50)溶液洗涤。
实施例26将用上面实施例25所述的方法制得二乙烯基苯-交联的聚(甲基丙烯酸酐)粒子通过用三亚乙基四胺(TETA)处理该粒子使其官能化。
将TETA(292.48克)溶于约300克去离子水中。然后将二乙烯基苯-交联的聚(甲基丙烯酸酐)粒子(120克)在40℃情况加到水溶液中。然后将混合物搅拌，同时将温度以每分钟1℃的速度由40℃增加95℃，然后保持在95℃达5小时以产生TETA-宫能化的粒子。让混合物冷却并将粒子依次用水和甲醇洗涤以漂洗粒子使其无残余的胺。这样形成的粒子具有145毫米的平均粒度。
实施例27若干个上述典型的螯合剂的元素分析结果列于下面表2中。
表2实施例号%碳%氢%氮%氧160.83510.61015.55512.820760.19010.55014.90013.515857.53010.42015.09515.0401258.74010.48015.44514.8901761.6310.59515.88512.0351861.05510.56514.38512.8001958.71010.60014.79515.6202162.89010.64515.98511.6852561.68.615.4524.34采用凝胶渗透色谱法通过分析交联的聚合物粒子的含水提取物来测定在若干个上述的典型的螯合剂中的水可提取的直链聚合物残留物的量。
通过将交联的粒子在0.1m Na2SO41%、1%乙酸和5ppm生物杀伤剂(Kathon 866)中的混合物在室温下搅动1小时，并使其通过一个0.45μm膜沪器(Millipore)过泸制得含水提取物。该混合物含约50毫克(干重)交联的粒子/1毫升水溶液。
采用4cm×6mmIDguard柱(PWXLProgel，TSKguard柱、Supelco、Inc.)、30cm×7.8mmID柱(G3000PWXL，ProgelTSK柱、Supelco、Inc.)、一个配备可变体积自动取样器(SpectraPhysisAS300)的泵(Waters501);和一个折射率检测器(PerkinElmerLC30)，通过用凝胶渗透色谱法分析泸液。
上述含水提取物可用作流动相，该系统是在采用50μl环状喷射，柱温为30°和分析时间为23分钟的情况下进行运行。
从4.75分至9.2分钟对响应峰值进行积分。与用已知浓度的聚(二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺)水溶液所得的结果相比较来确定在样品提取液中直链聚合物的量。
按照公式(Ⅰ)来计算在交联的粒状样品中的直链聚合物的百含量 直链聚合物的峰值保持时间与聚(二甲基氨基甲基丙烯酰胺)样品相比较也表明本直链聚合物具有小于约50000的MW。
上述的几个典型螯合物的温度容量是通过用下列方法测定的
a)将定量的螯合剂浸入去离子水中水化至少30分钟;
b)在约700mmHg的真空下将水化的定量螯合剂用在Büchner漏斗中的中等的多孔过泸纸过泸达5分钟使螯合剂脱水;
c)称取3-5克脱水螯合剂的样品，精确至0.001克;
d)将样品在100℃-110℃下干燥至少16小时;
e)将干的样品称重，精确到0.001克;和f)按照公式(2)计算螯合剂的湿度容量湿度容量(%)＝ ((脱水样品的重量-干样品的重量))/((脱水样品的重量)) (2)在下面表3中列出了上述若干典型螯合剂的用公式1计算的用脱水的水化螯合剂的重量百分比表示的湿度容量(%)、用毫当量/克螯合剂(meq/g)表示的阴离子交换能力和用公式2计算的、用所提取的螯合粒子的重量百分比表示的水可提取的聚合物量(%)。
表3实施湿度容量阴离子交换能力水可提取的聚合物例号(%)(meq/g)(重量%)184.265.440.5420287.765.640.3550370.105.590.3670496.165.930.92125--0.6624
672.205.55-777.395.370.3886876.495.540.18579---1091.525.622.04081172.695.731.08501276.745.380.09811394.29-0.92961490.70-0.66781581.055.670.20581691.465.510.58251784.725.631.33891882.985.380.695819-5.801.35002070.705.440.31922172.12--2524.07--实施例28本发明的交联共聚物，即是胆汁酸螯合剂的效果是用比哥猎狗评价。
给体重各为9-11公斤的比哥猎狗每天一次以可稳定各条狗体重的量(200-300克/狗/天)喂给半合成、低胆固醇的食物。
半合成的食物包括32.01%无维生素酪蛋白43.14%右旋糖12.42%猪脂;2.39%鳕鱼肝油;2.72%磷酸钙;4.92%细胞粉末和2.39%hegsted维生素混合物No14。
通过喂给无胆汁酸螯合剂的半合成食物6个月并每星期取二次血液样品测量血浆胆固醇含量来测定每条狗的基准血浆胆固醇含量。
在确定基准血清胆固醇含量后，将消胆胺胆汁酸螯合剂与食物(剂量为3.6-12克/狗/天)混合，用四个星期每周二次测得的血浆胆固醇含量来表示说明每条狗的消胆胺剂量与血清胆固醇含量的相互关系。
在得出剂量/响应的相互关系之后，继续给狗喂给12克消胆胺/狗/天，直至用本发明的共聚物以3克/狗/天或者6克/狗/天的剂量代替在食物中的消胆胺。给狗喂以本发明的共聚物并每天测量狗的血浆胆固醇含量达四个星期。
喂以胆汁酸螯合剂的狗的血清胆固醇含量稳定在低于基准含量。按照公式(3)通过计算效能因素(“EF”)用数量表示本发明的交联共聚物的胆汁酸螯合剂和12克消胆胺/天的对照剂量的相对效能EF＝( (N-B)/(N-A) )( 12/(X) ) (3)其中EF＝效能因素N＝在无胆汁酸螯合剂的半合成饮食的情况下的血清胆固醇含量(毫克胆固醇/公升血清)A＝在含12克消胆胺/天的半合成食物情况下的血清胆固醇含量(mg/dl)
X＝包含在半合成饮食中的(本发明的胆汁酸螯合剂作为胆汁酸螯合剂的剂量克/天)B＝在服用含X克的本发明的交联共聚合物的胆汁酸螯合剂的半合成饮食情况下的血清胆固醇含量(mg/dl)。
按照上述方法用比哥猎狗对每个实施例1-26的螯合剂和具有数均分子量为261，200和重均分子量为588400和模式分子量为477，000的比较例C1(聚一(二-甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺)作试验。对于每个试验的螯虫剂按照公式3计算所得的结果EF连同以克(螯合剂)/狗/天(g/dog/day)表示的服用剂量和标记服用该剂量的狗的号码(狗No.)一起列在下面表4中。
表4实施例号狗号码剂量(g/dog/day)EF130361.6120735.1329163.63-34.0430262.78520931.33530261.8620631.7620361.9720532.0679462.29
720733.04830562.2930331.31030064.381120261.21221262.98139262.291420162.11520362.891620963.821730562.21830462.41920734.62020462.942020635.202120163.82130534.42121234.512220932.142330132.672420761.34C120663.17C120763.342620431.55
实施例29制备在去离子水中的粒状螯合剂的悬浮液。将该悬浮液连续地稀释成无血清培养介质。试验用的最浓的悬浮液是每毫升悬浮液含1000毫克螯合剂(μg/ml)。
用螯合剂稀释液处理按指数律地生长的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞培养基3小时。在处理期间将培养基放在震荡器平台轻轻地振动以使悬浮液在整个处理期间在细胞上保持均匀。阴性对照物(即用无血清的培养介质处理的CHO细胞培养基)和溶剂对照物(即用在无血清的培养介质中的1%去离子水处理过的CHO细胞培养基)包括在内。
通过用Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水二次洗涤培养基来完成处理，并让细胞在含10%胎牛血清的McCoy′s5A介质上复原0.5或21小时，即从处理开始时为起点计3，8或24小时。
用Trypsin-EDTA处理细胞并从培养基烧瓶中刮下细胞单层在2和24小时时收获细胞。用Coulter计数器计数收获的细胞，以测定细胞数的相对减少。在选择的剂量情况下用血球计数器进行Trypan兰排除计数以测定细胞的生存率，以核以某些死亡的细胞可能被Coulter计数器计数的可能性。在8小时时不再作细胞计数，但在倒置细微镜下发现培养基单层毒性的情况。
用上述方法对实施例4，15和20和比较例C1(在实施例28中描述)的每个螯合剂作细胞毒性试验。
每个试验的螯合剂的细胞的毒性试验的结果以ED50(μg/ml)列于下面表5中，其中ED50值表示在处理过的细胞培养基中每个螯合剂有效杀死50%细胞的剂量。
表5实施例号 ED50(μg/ml)470015>100020500C110.0实施例30作为本发明化合的的口服组合物的具体实施方案，将1克实施例1的化合物与足够的很细的乳糖混合以填充在适当大小的硬性明胶胶囊中。
权利要求
1.胆汁酸螯合剂，包括一种交联的聚合基体，它由伸长的基体单元与用于使螯合剂不溶于水的伸长的基体单元交联的有效量交联基体单元组成，和连接在伸长的基体单元上的支链单元，所述的伸长基体单元和连接的支链单元是由重复单元的聚合物形成的，所述的链包括具有下列结构的单元 其中R1是H，-(C1-C8)-烷基；A是-(CHR4)-或 在每个R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别选自H和(C1-C8)烷基；a是1-20的整数；b是1-10的整数；d虽1-10的整数；和e是1-5的整数；和其中交联基体单元包括具有下面结构式的交联基体单元， F是亚苯基、(C1-C4)烷基亚苯基或苯三基；每个存在的R10、R11、R12和R14分别选自H和(C1-C8)烷基；和f是2(如果F是亚苯基或(C1-C4)烷基亚苯基)，和f是3(如果F是苯三基)；g是1-20的整数；h是1-10的整数；i是1-10的整数；和j是1-5的整数；及其药物上可接受的盐；所述的螯合剂含小于1.0%(重量)的水可提取的聚合物。
2.权利要求1的螯合剂，其中R1为H或甲基;A是 R2是 R4是H;每个R7和R8是甲基;a是2-6个整数;交联单元具有如下结构式 其中 R10是H或甲基;每个R11和R14是H;和g是1-12的整数。
3.权利要求2的螯合剂，其中a是3和g是6。
4.权利要求1的螯合剂，其中交联单元具有如下结构式 其中F是亚苯基;和f是2。
5.权利要求1的螯合剂，其中交联聚合物基体是粒状形式。
6.权利要求1的螯合剂，其中螯合剂具有约10毫米-约400毫米的平均粒子直径。
7.权利要求1的螯合剂，其中螯合剂具有的阴离子交换能力约为5毫当量/克-约6毫当量/克。
8.权利要求1的螯合剂，其中螯合剂具有湿度容量约为完全水化螯合剂的70%(重量)-97%(重量)。
9.一种胆汁酸螯合剂，其包括第一单体，所述的第一单体具有如下结构式 其中R2是 R1、R3、R7、R8和R9每个分别是H或(C1-C8)烷基;和a是1-20的整数;和第二单体的混合物的交联聚合产物，所述的第二单体具有如下结构式 其中 F是亚苯基、(C1-C4)烷基亚苯基或苯三基;每个存在的R10、R11、R12和R14分别选自H和(C1-C8))烷基;和f是2(如果F是亚苯基或(C1-C4)烷基亚苯基)和f是3(如果F是苯三基);g是1-20的整数;h是1-10的整数;i是1-10的整数;和j是1-5的整数;及其药物上可接受的盐，所述的螯合剂含＜1.0%(重量)的水可提取聚合物。
10.权利要求9的螯合剂，其中第一单体包括(C1-C8)烷基氨基(C1-C20)烷基丙烯酰胺或二(C1-C8)烷基氨基(C1-C20)烷基甲基丙烯酰胺。
11.权利要求10的螯合剂，其中第一单体选自二甲基氨基乙基丙烯酰胺、二甲基氨基乙基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基戊基丙烯酰胺、二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基丁基丙烯酰胺、二甲基氨基丁基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基戊基丙烯酰胺、二甲基氨基戊基甲基丙烯酰胺、二甲基氨基己基丙烯酰胺、二甲基氨基己基甲基丙烯酰胺及其混合物。
12.权利要求11的螯合剂，其中第一单体是二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺。
13.权利要求9的螯合剂，其中第二单体包括(C1-C20)亚烷基二(丙烯酰胺)或(C1-C20)亚烷基二(甲基丙烯酰胺)。
14.权利要求13的螯合剂，其中第二单体包括(C1-C12)亚烷基二(丙烯酰胺)或(C1-C12)亚烷基二(甲基丙烯酰胺)。
15.权利要求14的螯合剂，其中第二单体选自N，N′-亚丙基二(丙烯酰胺)、N，N′-亚丁基二(丙烯酰胺)、N，.N′-五亚甲基二(丙烯酰胺)、N，N′-六亚甲基二(丙烯酰胺)、N，N′-七亚甲基二(丙烯酰胺)、N，N′-八亚甲基二(丙烯酰胺)、N，N′-十亚甲基二(丙烯酰胺)、N，N′-十二亚甲基二(丙烯酰胺)、N，N-亚丙基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-亚丁基二(甲基丙烯胺)、N，N′-五亚甲基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-六亚甲基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′七亚甲基二)甲基丙烯酰胺)、N，N′-八亚甲基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-十亚甲基二(甲基丙烯酰胺)、N，N′-十二亚甲基二(甲基丙烯酰胺)，及其混合物。
16.权利要求15的螯合剂，其中第二单体为N，N′-六亚甲基二(甲基丙烯酰胺)。
17.权利要求9的螯合剂，其中第二单体含二乙烯基苯。
18.权利要求9的螯合剂，其中螯合剂是第一单体和约0.5%(摩尔)-约20%(摩尔)的第二单体的混合物的聚合产物。
19.权利要求9的螯合剂，共中螯合剂是第一单体和约2%(摩尔)-约8%(摩尔)的第二单体的混合物的聚合产物。
20.权利要求9的螯合剂，其中螯合剂是＞94.0%(摩尔)的二甲基氨基(C2-C6)甲基丙烯酰胺和0.5-6%(摩尔)的(C3-C12)亚烷基二(甲基丙烯酰胺)的混合物的聚合产物。
21.权利要求20的螯合剂，其中螯合剂是约95.6%(摩尔)二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺和约4.4%(摩尔)的N，N′-六亚甲基二(甲基丙烯酰胺)的混合物的聚合产物。
22.一种药物组合物，其包括治疗有产量的权利要求1的螯合剂和药物上可接受的载体。
23.权利要求22的组合物，其还包括治疗有效量的抑制胆固醇生物合成的物质。
24.权利要求23的组合物，其中抑制胆固醇合成的物质是HMC-CoA还原酶抑制剂。
25.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求9的螯合剂和药物上可接受的载体。
26.权利要求25的组合物，其还包括治疗有效量的抑制胆固醇生物合成的物质。
27.权利要求26的组合物，其中抑制胆固醇合成的物质是HMC-CoA还原酶抑制剂。
全文摘要
本发明描述一种具有交联聚合物基体和附在该聚合物基体的支链并提供可将胆汁酸共轭物键联到螯合剂上的键合部位的胆汁酸螯合剂和含适用于治疗血浆高胆固醇的螯合剂的药物组合物。
文档编号C08F220/60GK1103871SQ9311995
公开日1995年6月21日 申请日期1993年12月21日 优先权日1992年12月21日
发明者R·L·阿尔布里特, E·C·比特斯, L·W·斯特菲尔 申请人:罗姆和哈斯公司