专利名称：在其结构中具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的化合物、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及在其结构中具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的新型化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的药物组合物以及在其侧链结构中具有该化合物的聚合物、使用它们生产的模塑制品以及使用模塑制品作为组分生产的人造器官、医学装置和细胞培养设备。
背景技术：
近年来，血栓形成在西方国家和日本已经成为死亡的主要原因之一。它是超过癌症的死亡的主要原因，如果该原因包括动脉疾病如心肌梗塞和大脑梗塞的话。在血栓形成中涉及各种因素，且血管损伤如动脉硬化通常构成血栓形成的基础。血管内皮细胞使正常的血管具有高抗血栓形成性。然而，血小板在血管损伤的位置如动脉硬化的病灶处附着于活化的血管内皮细胞上，或附着于因损伤而暴露的血管内皮下组织上，因而趋于形成病理性血栓。作为抑制病理性血栓形成的药物，用于抑制血小板的附着或聚集的药物，即“抗血小板药”已经引起人们的注意，且已经广泛用于临床。抗血小板药的历史相对较短，且期望开发更好的这类药物。
如上所述，血管内皮细胞使正常的血管具有高抗血栓形成性。血管内皮细胞的作用将更详细讨论。血管内皮细胞是一类单层细胞，其连续覆盖全身的血管腔。正常的血管内皮细胞起着宽范围的作用，如①抑制血管通透，②血管腔的抗血栓形成，③调节血管平滑肌的松弛和收缩，和④控制血管壁细胞的游移或生长。因此，血管内皮细胞据说在维持血管呈原样上具有核心作用。
据说人随血管老化而老化，且血管壁随老化而损伤。当血管壁损伤和破裂时，血管的破裂表现为心血管疾病，如心肌梗塞、主动脉瘤、大脑出血或坏死。血管壁破裂的最主要原因是动脉硬化。
目前治疗或预防动脉硬化的绝大多数方法集中于改进脂质代谢，且通常将抗血脂药用作药物。给予的其他药物是在动脉硬化的部位防止血管阻塞的抗血小板药或抗凝药。然而，这些药物不能可靠地治疗血管壁的破裂。它们被预期通过抑制为破裂的原因的高脂血症或为破裂发展的原因的血栓形成而具有预防破裂发展的间接作用。
对于动脉硬化的产生或发展，血管内皮细胞的损伤或功能丧失被认为是重要且比不可少的。如前所述，对于常规的治疗，只有机体的修复功能一直依赖于血管破裂的主要原因的消除，这是最重要的治疗方法，即血管内皮细胞的再生和机能恢复。因此，“血管内皮再生治疗”-一种促进已经损伤且失去其固有机能的血管内皮细胞的再生和机能恢复的治疗-据信是非常有用的治疗，能克服常规治疗的缺点。然而，可用于血管内皮再生治疗的药物一直还未投入实际使用，且需要高质量药物的开发。血管内皮再生治疗的一个实例由一个研究报告(Asahara,T.等，循环(Circulation),94,3291,1996)提供，在该研究中，在试验损伤的兔的血管内皮损伤部位引入血管内皮生长因子(VEGF)的基因，以表达VEGF，且研究了其效力。
经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)是一种使插入血管中的气囊导管膨胀以使因动脉硬化的发展而形成的狭窄部位扩张的方法(即气胀术)。该方法是冠状动脉硬化的已知治疗方法之一。然而，在手术6个月后，在30-50％患者中发现再狭窄，因此该方法存在大的问题。再狭窄据说是一种由气胀术引起的动脉硬化，且发展迅速。除了气胀术的工具和对导管的改进外，至今已经尝试了使用各种药物进行的治疗。它们仍不充分，且希望开发较好的治疗方法和药物。血管内皮再生治疗可以有效预防PTCA后再狭窄(参见Asahara等的报告)，且希望开发用于该治疗的优异药物。
局部缺血疾病如心肌梗塞的预测受许多因素影响，且侧副管发展的程度已被认为是预测的最重要的决定性因素之一。在充分发展的侧副管的存在下，甚至如果发生狭窄或阻塞(梗塞)，组织的局部缺血或坏死被抑制，并且梗塞尺寸的减小和对预测的改进均可达到。作为侧副管形成的机理，一直强调血管内压和血流的变化。然而，曾报道在侧副管形成过程中在血管内皮细胞或血管平滑肌细胞中观察到伴有DNA合成的细胞分裂图象。应理解的是侧副管形成的过程不能简单地认为是现有的吻合血管因物理因素而扩张，但该过程的至少一部分是涉及构成血管壁的细胞生长的新血管形成。近年来，已有人尝试用称为“血管生成治疗法”的新治疗法来治疗缺血性心脏病(例如，Yanagisawa-Miwa,A.等，《科学》，257,1401,1992)。血管生成治疗法试图促进缺血组织周围的血管生成，从而主动固定侧副管并保护缺血组织。它是一种可以称为“药理分流治疗法”的新治疗法。然而，该治疗法一直未投入实际使用，且希望开发可用于该法的优异药物和治疗方法。也曾尝试利用血管生成生长因子(如成纤维细胞生长因子)来治疗创伤(例如参见Hockel,M.等，Arch.Surg.,128,423,1993)。
人造器官被设计用于通过使用人造材料的模塑制品或使用它们作为组分的装置补充或替换各种活组织和器官如心脏、血管、心脏瓣膜、肺、胰、肾、肝、皮肤和粘膜的机能。人造器官在植入体内时或与通过在血管中插入套管而取出的血液接触时发挥其功能。因此，用于它的材料必须具有可用性而不对人体造成伤害，即生物相容性。限定人造器官的生物相容性的最重要体内反应是血栓形式反应。
血小板附着和聚集是参与血栓形成反应的重要生物反应，与凝血蛋白的活化并列。这些反应提供正常的体内防御系统必需的止血功能。还有一种可能性是当血液与人造器官接触时，发生血小板附着和聚集所介导的血栓形成。在血栓形成时，人造器官不能发挥其因有功能。为了避免诸如血栓形成的缺点，曾尝试开发既不引起血小板附着也不引起其聚集的材料，即抗血栓形成材料。已进行了各种研究，但材料的研究仍不令人满意。希望开发出优异人造器官的开发所必需的较好抗血栓形成材料。
为了避免血栓形成，已尝试开发在与血液接触时不引起血栓形成的材料，即抗血栓形成材料。在体内直接接触血液的是构成血管内皮的血管内皮细胞，且在正常的血管内皮细胞上无血栓形成。当然，最好的抗血栓形成材料是血管内皮细胞，它是天然的抗血栓形成材料。若与血液接触的人造器官表面象完整器官一样用血管内皮细胞涂敷，则不发生血栓形成反应。作为积极利用血管内皮细胞的抗血栓形成性能开发人造器官的尝试，已试图在临床上应用新生紧密愈合促进人造血管等，得到了一些成功结果(例如，Noishiki,Y.等，Trans.Am.Soc.,Artif.Intern.Organs.,27,309,1986)。已经采取的方法如使用嗜细胞材料以及增加模塑制品的孔隙率以促进细胞穿入。然而，很少有人尝试通过使用促进血管内皮细胞生长的物质来促进用该细胞的涂敷。
除了人造器官外，具有接触血液机会的医学装置理想的是应使用抗血栓形成材料，因为若其与血液的接触引起血小板附着和聚集则是不利的。由于这些原因，希望开发较好的抗血栓形成材料。
此外，具有促进血管内皮细胞生长的作用的物质可用作细胞培养组合物或细胞培养设备的材料。
发明公开从上述描述可以清楚地看出，医学实践中的一个重要挑战是提供优异的抗血栓形成药和优异的抗血栓形成材料。
此外，细胞生物学中医学实践和试验的一个重要挑战是提供优异的血管内皮细胞生长促进物质和具有血管内皮细胞生长促进活性的优异高分子物质。
为满足这些挑战，本发明的发明人进行了广泛的研究。结果发现通式(1)的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物具有优异的血小板附着/聚集抑制作用。他们还发现以这些化合物作侧链结构的聚合物具有优异的血小板附着抑制作用。这些发现导致他们完成了本发明。
本发明的发明人还发现，通式(1)的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物具有优异的血管内皮细胞生长促进作用和优异的血管生成促进作用。他们还发现以这些化合物作侧链结构的离分子物质具有优异的血管内皮细胞生长促进作用。这些发现导致他们完成了本发明。
也就是说，本发明提供了在其结构中具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的下述通式(1)的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物。
本发明还提供了一种制备通式(1)的化合物的方法，其特征在于包括解聚透明质酸(hyaluronan)或其盐的步骤。
本发明还提供了一种含有至少一种通式(1)化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可以用于治疗和预防血栓形成的药物、治疗和预防心血管疾病的药物、治疗和预防脑血管疾病的药物以及治疗和预防外周血管疾病的药物。
本发明还提供一种含有至少一种通式(1)化合物作为活性成分的抗血小板药。
本发明还提供一种含有通式(1)的化合物作为活性成分的血管内皮细胞生长促进剂。该血管内皮细胞生长促进剂可用作血管内皮再生治疗的治疗或预防药或血管生成治疗的治疗或预防药。
本发明还提供具有至少一种通式(1)化合物作为侧链结构的聚合物。
本发明还提供含有至少一种通式(1)化合物或上述聚合物作活性成分的涂敷剂。
本发明还提供使用至少一种聚合物作材料的模塑制品。
本发明还提供使用至少一种涂敷剂生产的模塑制品。
本发明还提供使用至少一种模塑制品作组分的人造器官。
本发明还提供使用至少一种模塑制品作组分的医学装置。
本发明还提供一种含有聚合物作活性成分的细胞培养组合物。
本发明还提供一种使用模塑制品和/或涂敷剂生产的细胞培养设备。
实施本发明的最佳方式 本发明的化合物是在其结构中具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的如下通式(1)的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物。式(1) 其中R1表示保护性基团，或下式(2)-(5)中的任一个，其中R10表示氢原子、保护性基团、或下式(6)-(8)中的任一个，且R11表示氢原子或保护性基团，条件是当R10和R11各自为氢原子或保护性基团时，R1可以相对于COOR4以反式或顺式键合，式(2)-OR10式(3)-NHR11式(4)-CH2R11式(5)-SR11式(6) 式(7) 式(8) 或当R10为式(6)-(8)中的任一个时，在式(6)-(8)中的R12-R28，除R13,R17和R26外，是相同或不同的且各自表示氢原子或保护性基团，且R13,R17和R26各自表示叠氮基或下式(9)式(9)-NR29R30其中R29和R30是相同或不同的，且各自表示氢原子或保护性基团，R2-R8是相同或不同的，且各自表示氢原子或保护性基团，R9表示氢原子保护性基团或下式(10)或(11)式(10) 式(11) 其中R31-R37是相同或不同的，且各自表示氢原子或保护性基团，以及n表示0-25的整数，条件是当n为0时，R1为式(2)的基团，R10为式(8)的基团，且R9为式(10)或(11)的基团，条件是在式(1),(6)-(8)和(10)-(11)中，保护性基团是相同或不同的，且各自表示具有1-8个碳原子的任选被取代的直链或支链烷基、具有2-8个碳原子的任选被取代的直链或支链链烯基、具有1-8个碳原子的任选被取代的酰基、任选被取代的芳族酰基或任选被取代的芳族烷基，除R13,R17和R26外，作为R2-R37的保护性基团中的任何两个可以一起形成具有3-8个碳原子的任选被取代的亚烷基、具有3-8个碳原子的任选被取代的环状亚烷基、任选被取代的亚苄基或任选被取代的邻苯二甲酰基，和当n为2或更大时，R2-R8在各重复单元中可以是相同或不同的。
也就是说，式(1)所示的本发明化合物具有包含式(12)的D-葡糖胺衍生物和键合在一起的式(13)的D-葡糖醛酸衍生物的结构。式(12) 其中R38-R43各自表示氢原子或保护性基团。式(13) 其中R44表示羟基或保护性基团，且R45-R48各自表示氢原子或保护性基团。
在式(1)中，n表示0-25的整数，且当n为0时，R1为式(2)的基团，R10为式(8)的基团且R9为式(10)或(11)的基团。也就是说，式(1)的化合物由下式(14)或(15)表示。式(14) 式(15) 本文中的保护性基团指包括Theodra W.Green“有机合成中的保护性基团”，第二版，1991中所示的各种保护性基团的那些。
示于式(1)-(11)中的保护性基团如下具有1-8个碳原子的任选取代的直链或支链烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、辛基、甲氧基甲基、叔丁基硫代甲基、1-乙氧基乙基、甲硅烷氧基甲基和2-甲氧乙氧基甲基。具有2-8个碳原子的任选取代的直链或支链链烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、丁烯基和辛烯基。具有1-8个碳原子的任选被取代的直链或支链酰基的实例是甲醛基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或新戊酰基，以及卤代酰基，卤代酰基的实例是氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基。任选被取代的芳族酰基的实例是苯甲酰基和对氯苯甲酰基。任选被取代的芳族烷基的实例是任选被取代的苄基、任选被取代的二苯基甲基或任选被取代的三苯基甲基，任选被取代的苄基实例是4-甲氧苄基。就式(1)-(11)中所示的保护性基团而言，除R13、R17和R26外，作为R2-R37的保护性基团中任何两个可一起形成一个保护性基团，即具有3-8个碳原子的任选被取代的亚烷基、具有3-8个碳原子的任选被取代的环状亚烷基、任选被取代的亚苄基或任选被取代的邻苯二甲酰基。具有3-8个碳原子的任选被取代的亚烷基实例是亚丙基、亚丁基和亚辛基。具有3-8个碳原子的任选被取代的环状亚烷基实例是亚环戊基、亚环己基和亚环庚基。其他实例是任选被取代的亚苄基和任选被取代的邻苯二甲酰基。作为羟基的保护性基团优选具有1-8个碳原子的任选被取代的直链或支链酰基，任选被取代的芳族烷基、具有2个或更多碳原子的任选被取代的直链或支链链烯基或任选被取代的亚苄基。更优选乙酰基、苄基、1-丙烯基或亚苄基。作为氨基的保护性基团优选具有1个或多个碳原子的任选被取代的直链或支链酰基或任选被取代的邻苯二甲酰基。更优选乙酰基或邻苯二甲酰基。作为羧基的保护性基团的优选具有1-8个碳原子的任选被取代的直链或支链烷基或任选被取代的芳族烷基。更优选甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基或二苯基甲基。上述保护性基团在相同化合物中可以是相同或不同的且可任意选择。
在式(1)中，n为0-25的整数，优选0-10，特别优选0-5。
R9可以与前述描述一致，且优选式(11)。也就是说，式(1)化合物优选下式(16)。式(16) 此时，更优选在式(11)存在下，R1为式(6)-(8)中任一个，即式(1)化合物可以是下式(17)-(19)中任一个。式(17) 式(18) 式(19)
此外，在式(17)-(19)中，特别优选R13、R17和R26为式(9)。
本发明化合物具有两类不同的作用，(A)血小板附着/聚集抑制作用和(B)血管内皮细胞生长促进作用和血管生成促进作用。当化合物用于目的(B)时，特别优选式(16)化合物。
可药用盐这里指当本发明化合物以治疗必需量给药时对人体无不利影响的盐，或本发明化合物转化为盐形式时不会损害其有效药理性质的盐。此类盐的实例是碱金属或碱土金属的盐，如钠盐、钾盐和钙盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；低级烷基磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐，芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐，如富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；以及氨基酸盐，如谷氨酸盐和天冬氨酸盐。此外，本发明化合物及其盐包括与各种可药用溶剂如水、有机溶剂和缓冲剂的溶剂化物以及呈多晶型的那些。
本发明化合物可具有不对称碳原子，这取决于取代基的类型，且可以基于不对称中心的存在而以光学异构体存在。因此，本发明化合物包括所有的各异构体及其混合物。例如，化合物包括某些光学异构体与其对映体的混合物，尤其是为等量D和L异构体的混合物的外消旋体，或某些光学异构体及其非对映体的混合物。
〔生产本发明化合物的方法〕不用说，可以使用各种方法得到本发明化合物。该类方法的实例是有机化学法，即通过使用葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物作原料的有机化学技术合成或改性中间体或所需化合物的方法，或通过用酸或碱分解多糖而得到中间体或所需化合物的方法；生化方法，即通过利用葡糖醛酸和N-乙酰基葡糖胺作原料、利用转移酶或解聚酶的逆反应合成或改性中间体或所需化合物的方法，或通过用酶解聚多糖得到中间体或所需化合物的方法；以及涉及基因工程技术的方法，即通过将酶的基因引入微生物或细胞中而获得原料、中间体或所需化合物或用于合成或改性的酶的方法。这些方法单独或组合使用。不用说本发明化合物不受这些生产方法的限制，且可以使用任何方法，只要它们得到所需化合物。
在各种制造方法中，最有效且优选的方法是使用天然物质，尤其是多糖或低聚糖作原料或中间体的生产方法。此外，更优选使用其中使用从动物组织或微生物培养物中提取、然后必要的话提纯的透明质酸及其盐作为原料并解聚透明质酸以得到解聚产物，将这些解聚产物用作中间体或所需化合物的方法。解聚方法可以是例如使用热或超声处理的物理方法，使用酸或碱的化学方法，或使用酶的生化方法。这些方法可以单独或组合使用。在这些方法中，优选使用酶的方法，因为其反应具有特异性、有效性或安全性。所用酶可以是具有催化透明质酸的解聚反应活性的那些且不受限制。该酶可以单独使用或多种组合使用，这取决于目的。酶的实例是动物组织源性酶，如睾丸透明质酸酶(EC 3.2.1.35)，水蛭透明质酸酶(EC 3.2.1.36),Inimicus japonicus毒液中的透明质酸酶(EC 3.2.1)，β-葡糖醛酸酶(EC 3.2.1.31)和β-N-乙酰基氨基己糖苷酶(EC 3.2.1.52)，以及微生物源性酶，如来自Streptomyces hyalurolyticus的透明质酸酶(EC 4.2.2.1)，透明质酸酶SD(EC 4.2.2)，软骨素酶(chondroitinase)ABC(EC 4.2.2.4)，软骨素酶AC Ⅰ(EC 4.2.2.5)和软骨素酶AC Ⅱ(EC 4.2.2.5)。在这些酶中，优选微生物源性酶，因为它们能以稳定质量稳定提供这一优点。其中特别优选源于Streptomyces hyalurolyticus的酶。
可以进行酶反应，根据酶的特性设置各种反应条件，如温度和pH。为了省去在进行随后的分级、提纯或改性极可能需要的脱盐步骤，该反应优选在基本无盐的状态下进行，或在基本无非挥发性盐和不溶于有机溶剂中的盐的状态下进行。基本无盐的状态是指含有的盐量不超过使得可能容易地进行随后的分级、提纯或改性步骤而不在酶反应之后进行脱盐步骤的量的状态。优选反应混合物中的盐含量为所需化合物的10％(w/w)或更少，更优选1％(w/w)或更少。本文中反应混合物中的盐是指用于调节离子强度和pH的缓冲剂的组分，如乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钾、氯化钠、氯化钾和氯化钙。非挥发性盐本文是指通过减压步骤较易挥发的挥发性盐以外的盐，如乙酸铵和碳酸氢铵。挥发性盐的使用使得可能在从中间体或所需化合物的溶液中通过减压或其他方法除去液体组分的同时除去该盐。不溶于有机溶剂中的盐本文指不仅溶于水而且溶于有机溶剂(如乙醇、甲醇和丙醇)的盐以外的盐，如乙酸铵、乙酸钠、乙酸钾和乙酸钙。当使用可溶于有机溶剂中的盐时，用合适的有机溶剂洗涤含有可溶于掺有可溶于有机溶剂的盐的水但不溶于有机溶剂的中间体或所需化合物的混合物，从而可以容易地分离掺入的盐。
必要时可以通过常规方法如萃取、浓缩、过滤、重结晶、再沉淀或色谱法分离和提纯所得解聚产物。优选包括通过色谱法分离和提纯的步骤，更优选离子交换色谱法，因为其具有高效。更优选的是使用离子交换剂作为载体。色谱仪可以为间歇型、循环型、移动床型或假移动床型，且最佳的色谱仪可以根据情况具体选择。用于色谱法中的洗脱液可以根据所用方法具有最佳组成。为了省去在进行随后的提纯或改性极可能需要的脱盐步骤，优选使用基本不含非挥发性盐和不溶于有机溶剂中的盐的洗脱液。“基本不含非挥发性盐和不溶于有机溶剂中的盐的洗脱液”指不含非挥发性盐或不溶于有机溶剂中的盐的洗脱液，该盐的量超过使得可能容易地进行随后的分级、提纯或改性步骤而不在色谱法之后进行脱盐步骤的量。优选洗脱液中各盐的量为0.5M或更小，更优选0.1M或更小。通常而言，用于离子交换色谱法中的洗脱液含有用于调节离子强度和pH的盐。当使用含有盐的洗脱液时，优选使用基本仅含挥发性盐作为盐的洗脱液。作为挥发性盐，从操作容易性、安全性、获取的容易性和价格上考虑优选铵盐。进一步优选乙酸铵。另外，优选使用基本仅含可溶于有机溶剂中的盐作为盐的洗脱液。作为可溶于有机溶剂中的盐，从操作容易性、安全性、获取的容易性和价格上考虑优选乙酸盐。进一步优选乙酸铵或乙酸钠。
所得中间体可以通过使用各种方法如有机化学方法或生物化学方法或其组合进行提纯或改性而转化为所需化合物。
本发明化合物、其可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物通常全身或局部给药、口服给药或肠胃外给药。对于剂量而言，最佳剂量应根据基于状态如疾病的类型、症状的严重性、接受治疗的主体的年龄和体重的总体判断而确定。剂量并不受限制，但在成人中，通常的日服剂量为0.01-100mg/kg口服，或0.001-10mg/kg肠胃外服用。该剂量可以一天给药一次或必要时分次给药。
本发明化合物、其可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物可以任何形式给药，如口服形式，包括固体组合物、液体组合物和其他组合物，或肠胃外形式，包括注射液、外用制剂和栓剂。最合适的形式根据需要选择。含有至少一种本发明化合物、其可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物的药物组合物可以通过使用载体、赋形剂和其他用于常规药物制造的添加剂制备。用于制剂的载体和赋形剂的实例是乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇和其他常用材料。
作为口服给药的固体组合物，使用片剂、丸剂、胶囊、粉剂和颗粒剂。在这种固体组合物中，至少一种活性物质(活性成分)与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或硅酸镁/铝酸镁混合。根据常规方法，该组合物可以含有惰性稀释剂以外的添加剂，如润滑油如硬脂酸镁，崩解剂如羧甲基纤维素钙以及溶解助剂如谷氨酸或天冬氨酸。若需要，片剂或丸剂可以用糖包衣或包含蔗糖、明胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的胃溶性或肠溶性膜包衣。另外，片剂或丸剂可以用两层或更多层包衣。此外，可吸收性物质如明胶的胶囊也包括在内。
用于口服给药的液体组合物包括可药用乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，且可以含有常用的惰性稀释剂，如提纯的水和乙醇。除惰性稀释剂外，该组合物可以含有助剂如润湿剂或悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。
用于肠胃外给药的注射液含有无菌的含水或非水增溶剂、悬浮剂或乳化剂。含水增溶剂和悬浮剂的实例是注射用水和注射用生理盐水。非水增溶剂和悬浮剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、醇如乙醇以及POLYSORBATE 80(注册商标)。该组合物还可含有助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)和溶解助剂(如谷氨酸和天冬氨酸)。这些试剂可以通过常规消毒方法如用微滤膜过滤消毒、加热消毒如湿热消毒或掺入杀菌剂而消毒。另外，生产无菌固体组合物且可以在在使用前溶于注射用无菌水或无菌溶剂中之后使用。
其他肠胃外给药的药物组合物含有至少一种本发明化合物作活性成分。它们包括外用液体、软膏、搽剂、栓剂、透皮制剂和眼用溶液。〔本发明聚合物及其生产方法〕本发明聚合物为以本发明化合物作侧链结构的高分子化合物且可用作具有抗血栓形成性能的聚合材料。作为用于生产本发明聚合物的主链的聚合物优选为生物相容性聚合物。该聚合物的实例为聚乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚丙烯、聚碳酸酯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、聚四氟乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚砜、ABS树脂、聚缩醛以及这些聚合物的衍生物。在主链和侧链之间可以插入合适的间隔基，从而可以赋予具有抗血栓形成性能的侧链以柔韧性。另外，聚合物可以是多个在侧链结构中具有本发明化合物的聚合化合物的嵌段共聚物。此外，除本发明化合物外，聚合物可以具有键于其上的抗血栓形式物质，抗血栓形成物质的实例是血栓形成抑制物质如肝素，或溶栓酶如尿激酶。
当然，本发明聚合物不受生产方法限制，且可采用任何方法，只要得到所需产物。各种方法可用于获得本发明聚合物且这些方法可单独或组合使用。这些生产方法对本领域熟练技术人员是公开已知的。例如，在本发明化合物键于将成为主链的聚合物用单体上之后，可进行聚合反应以形成主链聚合物。另外，本发明化合物可键于主链聚合物上。
在其结构中，本发明化合物具有体组分(body component)的衍生物，如葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物。从这一事实可以理解，本发明化合物高度生物相容，且对活体的不利影响最小，即使本发明化合物从聚合物上断开也仅对活体产生最小的不利影响。
〔本发明的涂敷剂和模塑制品及其生产方法〕本发明还提供含有至少一种本发明化合物作活性成分的涂敷剂以及含有至少一种本发明聚合物作活性成分的涂敷剂。该涂敷剂可通过在合适溶剂中溶解或分散本发明化合物或聚合物并通过诸如涂敷、浸渍或喷涂的方法将所得溶液或悬浮液施用于人造器官或医学装置上而涂敷。
本发明的模塑制品通过使用至少一种本发明化合物或聚合物作材料而生产，且根据使用目的制造。因此，该模塑制品可以由任何方法制备，除非该材料的基本性质受损。为了获得本发明的模塑制品，可以使用各种方法，如将化合物或聚合物涂敷于单独生产的模塑制品上；将化合物键于单独生产的模塑制品上；以及由含有该化合物或聚合物的材料直接模塑。这些方法可以单独或组合使用。
因为本发明的模塑制品具有高抗血栓形成性能，因此可以用作人造器官或医学装置的组分，或可用作人造器官或医学装置本身。模塑制品的形状取决于所用材料的性质，且可以是下列之一薄膜、膜、管、板、网、纤维或布，这根据使用目的而变。〔本发明的人造器官及其生产方法〕本发明的人造器官通过使用至少一种本发明化合物或聚合物作为材料而生产，或通过使用至少一种本发明模塑制品作组分生产。根据其使用目的而制造。也可通过将本发明涂敷剂涂敷于如此生产的人造器官或由其它方法生产的常规人造器官上而生产。因此，人造器官可以由任何方法生产，除非该材料或组分的基本性质受损。
本发明人造器官的实例是人造血管、人造心脏、心脏起博器、假心脏瓣膜、人造肾、人造肺、人造心-肺机、人造胰、人造骨、人造关节和人造韧带。
〔本发明的医学装置及其生产方法〕本发明的医学装置通过使用至少一种本发明的化合物或聚合物为材料生产，或通过使用至少一种本发明模塑制品为组分生产。根据使用目的进行制造。因此，该医学装置可由任何方法生产，除非该材料或组分的基本性质受损。
本发明医学装置的实例是注射器、注射针、用于透析的留置针、留置针、灌注设备、灌注/血液过滤器、血液袋、管状导管(用于营养品、用于胃/食管、用于胆管、用于呼吸、用于泌尿科学、用于血管、用于心脏、用于引入/注射/引流等)、血液透析器壳、血液透析器中空纱线、血液透析膜、体外循环血液回路、外部支路、人造肺膜、伤口涂敷材料和斯藤特固定膜。
〔本发明的细胞培养组合物〕本发明的细胞培养组合物可以通过向常规细胞培养组合物中加入本发明化合物或具有至少一种本发明化合物作侧链结构的聚合物而生产。其中加入本发明化合物或具有至少一种本发明化合物作侧链结构的聚合物的细胞培养用培养基的实例是(但不限于)199培养基，MEM(Eagle极限必需培养基)、BME(Eagle基础培养基)、DMEM(Dulbecco改性的Eagle培养基)、RPMI 1640、Ham’s F12培养基、MCDB 104和MCDB 153。可使用本发胆细胞培养组合物培养的细胞包括但不限于脊椎动物细胞，如鱼细胞、两栖动物细胞、鸟细胞和哺乳动物细胞。本发明化合物具有显著的血管内皮细胞生长促进作用和显著的血管生成促进作用。因此，本发明的细胞培养组合物可用于培养哺乳动物细胞，尤其是血管内皮细胞，用于试验和研究的培养目的。该组合物也可用于生产有用物质如细胞生长因子(如VEGF)，以及用于生产治疗组织，发用于治愈烧伤的人工培养的皮肤。〔本发明的细胞培养设备〕本发明的细胞培养设备通过使用至少一种本发明化合物或聚合物作材料而生产或使用至少一种本发明模塑制品作组分而生产。根据其应用目的进行制造。也可通过将本发明涂敷剂涂敷于如此生产的细胞培养设备或由其他方法生产的常规细胞培养设备上而生产。因此，该设备可以由任何方法生产，除非该材料或组分的基本性质受损。
本发明细胞培养设备的实例是陪替氏皿、烧瓶、微量培养板和瓶。〔本发明化合物和聚合物的血小板聚集抑制作用和血小板附着抑制作用〕本发明化合物(实施例1,2,3,4,6,8,10的化合物)的血小板聚集抑制作用按Born和O′Brien的方法(Born,G.,V.,R.:《自然》(London),194,924(1962),O′Brien,J.,R.:J.Clin.Pathol.,15,556(1962))使用兔的富血小板血浆测量。作为对比用对照物，在盐酸塞氯匹定(抗血小板药)上进行相同试验。结果本发明化合物均在低浓度下显示显著的血小板聚集抑制作用。
使用兔的富血小板血浆通过微球柱法(Kataoka,K.,Maeda,M.,Nishimura,T.,Nitadori,Y.,Tsuruta,T.,Akaike,T.,Sakurai,Y.:J.Biomed.Mater.Res.,14,817(1980))评价具有本发明化合物作侧链结构的聚合化合物(实施例2-4的聚合物)的血小板附着抑制作用。结果本发明聚合物显示显著的血小板附着抑制作用。
此外，其上固定有本发明化合物的模塑制品通过使本发明化合物与聚乙烯亚胺活化的聚乙烯管反应而得到，且测量模塑制品的血小板附着率。根本未检测到血小板附着，与未固定有本发明化合物的未处理管相比较而言。发现该模塑制品显示优异的抗血栓形成性能。
〔本发明化合物和聚合物的血管内皮细胞生长促进作用〕使用牛主动脉内皮细胞测量本发明化合物的血管内皮细胞生长促进作用。结果用于该试验中的本发明化合物均在低浓度下显示优异的生长促进作用。本发明化合物还与血管内皮细胞生长因子(VEGF)-一种已知特异性作用于血管内皮细胞上且促进这些细胞生长的细胞因子-协同作用，从而显示较好的血管内皮细胞生长促进作用。这证实了本发明化合物与体源性固有VEGF和外部VEGF的协同作用，后者一直用于治疗目的而给药或诱导，从而显示较好的血管内皮细胞长促进作用。
牛主动脉内皮细胞在微量培养板中培养，该培养板用用于本发明中的上述聚合物涂敷，且测量血管内皮细胞生长促进作用。结果，本发明的聚合物(本发明的模塑制品)均具有优异的生长促进作用。
使用牛主动脉内皮细胞测量本发明化合物的血管生成促进作用。结果，本发明化合物均具有优异的血管生成促进作用。
本发明的效果通式(1)的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物具有优异的血小板附着/聚集抑制作用，且基于该作用可以用作治疗剂，即用作抗血小板药。具体而言，它们可用于抑制血栓形成的进展，防止复发，在具有血栓形成危险因素的患者中辅助预防血栓形成，且在健康人中主要预防血栓形成。更具体而言，它们可以有效治疗和预防心血管疾病(急性心肌梗塞、不稳定的心绞痛、慢性的稳定心绞痛、老年性(old)心肌梗塞、因房颤引起的血栓栓塞、弥散性血管内凝血综合征(DIC)、冠状动脉分流手术后的移植梗阻(graftobstruction)、经皮经腔冠状动脉血管形成术(PTCA)后的冠状动脉狭窄和梗阻、假心脏瓣膜替换后的血栓形成并发症(血栓栓塞、形成血栓的瓣膜)、肺血栓栓塞、体外循环血液中血小板的活化)、脑血管疾病(一过性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞)、外周动脉梗阻(阻塞性动脉硬化、阻塞性血栓血管炎、换血管术后的梗阻)、小球性肾炎、肾病综合征和其它血栓形成(原发性血小板增多、血栓形成性血小板减少性紫癜(TPP)、溶血性尿毒症综合征、抗磷脂抗体综合征、川崎病、惊厥、贝赫切特综合征)。本发明还提供一种可用于生产这些优异化合物的生产方法。
通式(1)的化合物、尤其是通式(16)的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物具有优异的血管内皮细胞生长促进作用和优异的血管生成促进作用。基于这些作用，它们可用作治疗剂。具体而言，它们可以用作用于血管内皮再生治疗或血管生成治疗的治疗药和预防药(血管内皮细胞生长促进剂，血管生成促进剂)。更具体而言，它们可以有效治疗和预防心血管疾病(急性心肌梗塞、不稳定的心绞痛、慢性的稳定心绞痛、老年性心肌梗塞、因房颤引起的血栓栓塞、弥散性血管内凝血综合征(DIC)、冠状动脉分流手术后的移植梗阻、经皮经腔冠状动脉血管形成术(PTCA)后的冠状动脉狭窄和梗阻、假心脏瓣膜替换后的血栓形成并发症(血栓栓塞、形成血栓的瓣膜)、肺血栓栓塞、脑血管疾病(一过性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞)、外周动脉梗阻(阻塞性动脉硬化、阻塞性血栓血管炎、换血管术后的梗阻)、小球性肾炎、肾病综合征和其它血栓形成(原发性血小板增多、血栓形成性血小板减少性紫癜(TPP)、溶血性尿毒症综合征、抗磷脂抗体综合征、川崎病、惊厥、贝赫切特综合征)；以及治疗创伤(慢性皮肤溃疡，包括褥疮、糖尿病性溃疡、烧伤、角膜创伤、接受化疗或放射疗法的癌症患者的口腔粘膜炎、各种手术如皮肤移植后的创伤、胃肠组织损伤等)。
本发明化合物和聚合物具有优异的抗血栓形成性能。因此，它们可以用作制备要求抗血栓形成性能的模塑制品的材料或涂敷剂。
本发明的化合物、聚合物和模塑制品具有优异的抗血栓形成性能。因此，它们可以用作要求抗血栓形成性能的人造器官和医学装置，或用作人造器官或医学装置本身。具体而言，它们可以用作人造器官如人造血管、人造心脏、心脏起博器、假心脏瓣膜、人造肾、人造肺、人造心-肺机、人造胰、人造骨、人造关节和人造韧带；以及医学装置如注射器、注射针、用于透析的留置针、留置针、灌注设备、灌注/血液过滤器、血液袋、管状导管(用于营养品、用于胃/食管、用于胆管、用于呼吸、用于泌尿科学、用于血管、用于心脏、用于引入/注射/引流等)、血液透析器壳、血液透析器中空纱线、血液透析膜、体外循环血液回路、外部支路、人造肺膜、伤口涂敷材料和斯藤特固定膜的材料和组分。
本发明化合物和具有它们作为侧链结构的聚合物具有优异的血管内皮细胞生长促进作用，且促进用血管内皮细胞的涂敷。因此，它们可以用作制备要求抗血栓形成性能的模塑制品的材料或涂敷剂。此外，这些化合物、聚合物和模塑制品具有优异的血管内皮细胞生长促进作用，且促进用血管内皮细胞的涂敷。因此，它们可以用作要求抗血栓形成性能的人造器官和医学装置的组分或用作人造器官和医学装置本身。
此外，本发明化合物或具有至少一种该化合物作为侧链结构的聚合物可用作细胞培养组合物的成分。本发明化合物和具有该化合物作为侧链结构的聚合物可以预期用于细胞培养设备中。
实施例在下列实施例中，通过化合物生产实施例、聚合物生产实施例、模塑制品生产实施例、抗血栓形成作用试验和制剂生产实施例更详细说明本发明。不用说，本发明并不限于下列实施例所述的物质、配方和方法，且包括所有包含在本发明权利要求书中的物质、配方和方法。
实施例1化合物生产实施例1生产4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基(hexa-4-enepyranuronosyl)-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基(glucopyranosyl)-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基(glucopyranuronosyl)-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖[ΔHexA β1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAc(实施例1的化合物)]，4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖[ΔHexAβ1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAc(实施例2的化合物)]，4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖[ΔHexA β1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAc β1→4GlcAβ1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAc(实施例3的化合物)]和4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖[ΔHexA β1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAc β1→4GlcAβ1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAc(实施例4的化合物)]将30g透明质酸钠(KIBUN FOOD CHEMIFA的产品；商标名“透明质酸FCH”)溶解于3L蒸馏水中，并将该溶液加热到40℃。用0.1M氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调节为6.0。然后加入来源于Streptomyces hyalurolyticus的透明质酸酶(Amano Pharmaceutical的产品；商标名“透明质酸酶“Amano””)至浊度下降单位为0.5/mg透明质酸钠，且该反应在40℃下进行100小时。反应之后，通过公称分子截止为10K的亲水性聚醚砜的超滤膜(Millipore的产品)从溶液中除去酶。通过冻干除去溶剂以得到解聚产物(27.4g)。
将解聚产物通过阴离子交换色谱法(柱YMC-PackIEC-AX，洗脱液A；水，B；0.4M NaCl；线性梯度(30分钟)，检测UV(232nm))分级(实施例1,2,3和4的化合物以此顺序洗脱)，得到含有实施例1-4的化合物的级分。将各级分通过凝胶过滤脱盐(凝胶SephadexG-10，洗脱液水)，然后冻干得到化合物1-4(白色粉末)。产量分别为实施例1的化合物1.7g，实施例2的化合物5.9g，实施例3的化合物3.4g和实施例4的化合物2.2g。各化合物以钠盐形式得到。
实施例1-4的化合物是下式(20)所示的化合物，其中n表示1-4的整数。该式在n为1时代表实施例1的化合物，在n为2时代表实施例2的化合物，在n为3时代表实施例3的化合物且在n为4时代表实施例4的化合物。式(20) 通过高效液相色谱法(柱TSK凝胶DEAE-5PW，洗脱液A；水，B；0.3M NaCl；线性梯度(20min)，检测UV(232nm)；面积百分数法)测得各化合物的纯度为97％或更高。实施例1-4各化合物的糖醛酸含量通过Bitter和Muir的方法(Bitter,T.,Muir,H.:Anal.Biochem.,4,330(1962))使用葡糖醛酸内酯作为标准产物分析。实施例1-4各化合物的氨基己糖含量通过Boas的方法(无树脂处理；Boas,N.,F.:J.Biol.Chem.,204,553(1953))使用葡糖胺盐酸盐作为标准产品在3N盐酸中于100℃下水解16小时后分析。通过分析测得的各实施例化合物的值几乎与理论值一致。实施例2化合物生产实施例2生产4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖[ΔHexA β1→3GlcNAcβ1→4GlcA β1→3GlcNAc(实施例1的化合物)]和4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖[AHexA β1→3GlcNAc β1→4GlcAβ1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAc(实施例2的化合物)]将60g透明质酸钠(KIBUN FOOD CHEMIFA的产品；商标名“透明质酸FCH”)溶解于3L蒸馏水中，并将该溶液加热到40℃。用0.1M氢氧化钠水溶液将该溶液的pH调节为6.0。然后加入来源于Streptomyces hyalurolyticus的透明质酸酶(Amano Pharmaceutical的产品；商标名“透明质酸酶“Amano””)至浊度下降单位为1/mg透明质酸钠，且该反应在40℃下进行100小时。反应之后，通过公称分子截止为10K的亲水性聚醚砜的超滤膜(Millipore的产品)从溶液中除去酶。通过冻干除去溶剂以得到解聚产物(53.7g)。
将解聚产物通过阴离子交换色谱法(柱TSK凝胶DEAE-5PW，洗脱液A；水，B；0.5M乙酸钠的水溶液；线性梯度(A/B(90/10)→A/B(60/40),40分钟)，检测UV(232nm))分级(实施例1和2的化合物以此顺序)，得到含有实施例1和2的化合物的级分。将各级分冻干以除去水。将冻干的级分用用于脱盐的乙醇洗涤，再次溶解于水中，然后冻干得到实施例1和2的化合物(白色粉末)。产量分别为实施例1的化合物18.1g和实施例2的化合物29.5g。各化合物以钠盐形式得到。
通过高效液相色谱法(柱TSK凝胶Amide-80，洗脱液乙腈/水/乙酸/三乙胺(65/35/2/1,v/v)，流速1.0mL/min，柱温80℃，检测UV(232nm)；面积百分数法)测得各化合物的纯度为97％或更高。实施例1和2各化合物的糖醛酸含量和氨基己糖含量通过实施例1所示方法分析。测得的值几乎与理论值一致。实施例3化合物生产实施例3生产4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醇(glucopyranitol)[ΔHexAβ1→3 GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAc OH(实施例5的化合物)]和4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖醇[ΔHexA β1→3GlcNAcβ1→4GlcA β1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAc OH(实施例6的化合物)]将50mg实施例1的化合物溶解于50ml 3mg/ml硼氢化钠水溶液中，并将该溶液在室温下处理1小时。加入5m16M乙酸以终止该反应。加入50ml甲醇后，通过蒸发器将混合物蒸发至于。此外，加入50ml甲醇和蒸发至干重复两次。蒸发至干后残余的固体物质溶解于5ml水中。通过以与实施例1相同的方式进行凝胶过滤而使该溶液脱盐，然后冻干得到实施例5的化合物(白色粉末44.7mg)。
以相同的方式使用实施例2的化合物作为原料得到实施例6的化合物。
实施例5的化合物和实施例6的化合物是式(21)所示的化合物，其中n表示1或2的整数。该式在n为1时表示化合物5，且在n为2时表示化合物6。式(21) 通过实施例2所示方法测量化合物5和6各自的纯度，且发现其为98％或更高。这些化合物的糖醛酸含量和氨基己糖含量通过实施例1所示方法分析。测得的值几乎与理论值一致。实施例4化合物生产实施例4生产4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸(glucopyranuronic acid)[ΔHexA β1→3GlcNAc β1→4GlcA(实施例7的化合物)]和4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸[ΔHexA β1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAcβ1→4GlcA(实施例8的化合物)]按Reissig等(Reissig,J.,L.,Strominger,J.,L.,Leloir,L.,F.:J.Biol.Chem.,217,959(1953))的方法将实施例1的化合物在pH9的硼酸盐缓冲液中加热。以与实施例3相同的方式将反应混合物中硼酸以硼酸甲酯除去。通过以与实施例1相同的方式进行凝胶过滤而使该剩余的混合物脱盐，然后冻干得到实施例7的化合物(白色粉末)。当50mg实施例1的化合物用作原料时，得到43.1mg实施例7的化合物。
类似地，当以50mg实施例2的化合物作为原料时，得到44.8mg实施例8的化合物(白色粉末)。
实施例7的化合物和实施例8的化合物是式(22)所示的化合物，其中n表示0或1的整数。该式在n为0时表示化合物7，且在n为1时表示化合物8。式(22) 通过实施例2所示方法测量实施例7和8各化合物的纯度，且发现其为98％或更高。这些化合物的糖醛酸含量和氨基己糖含量通过实施例1所示方法分析。测得的值几乎与理论值一致。实施例5化合物生产实施例5生产4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛醇(glucopyranuronito1)[ΔHexA β1→3GlcNAc β1→4GlcA OH(买施例9的化合物)]和4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛醇[ΔHexA β1→3GlcNAc β1→4GlcA β1→3GlcNAcβ1→4GlcA OH(实施例10的化合物)]以与实施例3相同的方式处理实施例7的化合物，得到实施例9的化合物(白色粉末)。当使用20mg实施例7的化合物作为原料时，得到15.9mg实施例9的化合物。
类似地，当以20mg实施例8的化合物作为原料时，得到17.8mg实施例10的化合物(白色粉末)。
实施例9的化合物和实施例10的化合物是式(23)所示的化合物，其中n表示0或1的整数。该式在n为0时表示化合物9，且在n为1时表示化合物10。式(23) 通过实施例2所示方法测量化合物9和10各自的纯度，且发现其为98％或更高。这些化合物的糖醛酸含量和氨基己糖含量通过实施例1所示方法分析。测得的值几乎与理论值一致。实施例6聚合化合物生产实施例生产聚(N-对乙烯基苄基-[O-4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-0-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-葡糖酸酰胺(gluconamide)(聚合物实施例1)，聚(N-对乙烯基苄基-[O-4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-葡糖酸酰胺(聚合物实施例2)，聚(N-对乙烯基苄基-[O-4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-葡糖酸酰胺(聚合物实施例3)和聚(N-对乙烯基苄基-[O-4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-葡糖酸酰胺(聚合物将7g内酯化的实施例1化合物溶解于50ml甲醇中，并在加热回流下加入对氨基甲基苯乙烯的甲醇溶液(2.5g/0.5ml)。加热回流120分钟后，加入200ml丙酮以进行结晶。将晶体在甲醇中重结晶两次，得到提纯的晶体(N-对乙烯基苄基-[O-4-脱氧-α-L-苏-吡喃己-4-烯糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-3-O-β-D-吡喃葡糖醛酸基-(1→3)-O-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-葡糖酸酰胺]；3.3g)。
将2g提纯的晶体溶解于2ml水中，并加入过氧二硫酸钾(0.2mol％)作为聚合引发剂。混合物在氮气流中于60℃下加热24小时以进行聚合反应。聚合之后将液体倾入甲醇中以沉淀所得聚合物。通过滗析除去甲醇以分离聚合物。将聚合物进行再沉淀，其中聚合物溶解于水中并从甲醇中结晶。结果提纯聚合物得到实施例1的聚合物(1.4g)。
以相同方式使用实施例2的化合物为原料得到实施例2的聚合物，使用实施例3的化合物为原料得到实施例3的聚合物且使用实施例4的化合物为原料得到实施例4的聚合物。
实施例1-4的聚合物为式(24)所示的化合物，其中n为1-4的整数。该式在n为1时表示实施例1的聚合物，在n为2时表示实施例2的聚合物，在n为3时表示实施例3的聚合物和在n为4时表示通过光散射法测量实施例1-4的聚合物的重均分子量，测得其为约40000。式(24) 实施例7模塑制品生产实施例实施例1-4的化合物固定于其上的聚乙烯管的生产(模塑制品实施例1-4)按照Larm等的方法(Larm,O.,Lasson,R.,Olsson,P.:Biomat.Med.Dev.Org.,11,161(1983))进行生产。将实施例1的化合物和聚乙烯亚胺活化的聚乙烯管(1.8mmID×100cmL)与NaB(CN)H3在0.15M NaCl中于50℃和pH3.5下反应2小时，得到固定有实施例1化合物的聚乙烯管(模塑制品实施例1)。
以相同的方法使用实施例2的化合物为原料得到模塑制品实施例2，使用实施例3的化合物为原料得到模塑制品实施例3且使用实施例4的化合物为原料得到模塑制品实施例4。实施例8本发明化合物的血小板聚集抑制作用以9体积血液/体积3.8％柠檬酸钠水溶液的量从兔主动脉取出血液。将血液样品立即离心(50×g,10min，室温)，得到富含血小板的血浆(PRP)作为上层清液。向100μlPRP中加入10μl本发明各化合物1-7的各种浓度的溶液。将混合物在37℃下保持1分钟，然后加入10μl的10μg/mL胶原蛋白(牛腱胶原蛋白Meiji Yakuhin的产品)作为聚集诱导剂。在加入后记录7分钟的聚集曲线。按照Born和O’Brien(Born,G.,V.,R.:自然(London),194,924(1962),O’Brien,J.,R.:J.Clin.Pathol.,15,556(1962))的方法使用聚集测试器(MC Medical生产)进行血小板聚集的测量。作为用于对比的对照样，在作为代表性抗血栓形成药的盐酸塞氯匹定上进行相同的测试。结果示于表1中。
表1
如表1所示，本发明化合物具有优异的血小板聚集抑制作用。实施例9本发明化合物的急性毒性使用大鼠(重300-400g,Wistar，雄性)测试本发明化合物的代表性实例(即实施例1-10的化合物)的急性毒性。它们的LD50值为500mg/kg或更大。实施例10本发明聚合物的血小板附着抑制作用通过微球柱法(Kataoka,K.,Maeda,M.,Nishimura,T.,Nitadori,Y.,Tsuruta,T.,Akaike,T.,Sakurai,Y.:J.Biomed.Mater.Res.,14,817(1980))评价聚合物实施例2-4的血小板附着抑制作用。以与实施例8相同的方式得到的PRP通过在1200G下进行两次7分钟的离心而用Dubecco PBS洗涤，以制备最终浓度为1×105血小板/μL的血小板悬浮液。将不同浓度的各聚合物水溶液倾入填充了聚苯乙烯珠粒(直径150μm,20％二乙烯基苯交联的，无孔)的微球柱(Teflon柱(3Idmm×50mmL)中并吸附。吸附之后，将柱用蒸馏水彻底漂洗。将血小板悬浮液通过该柱(流速0.5mL/min，室温)。测量通过之后的悬浮液中血小板浓度并计算血小板附着率。结果示于表2-4中。
表2实施例2的聚合物
表3实施例3的聚合物
表4实施例4的聚合物
如表2-4所示，本发明化合物具有优异的血小板附着抑制作用。实施例11本发明模塑制品的抗血栓形成性能评价模塑制品实施例2-4的抗血栓形成性能。以与实施例10相同的方式制备最终浓度为1×105血小板/μL的血小板悬浮液。将该血小板悬浮液通过模塑制品实施例2-4和未处理的聚乙烯管(未处理管)(流速0.5mL/min，1小时，室温)并通过其循环。
测量通过之后的溶液中血小板数目和浓度，并计算未处理管和模塑制品实施例2-4的血小板附着率。结果示于表5中。
表5
如表5所示，模塑制品实施例2-4的血小板附着率明显低于未处理管。该结果证实本发明的模塑制品具有优异的抗血栓形成性能。实施例12本发明化合物的血管内皮细胞生长促进作用1该试验使用牛主动脉血管内皮细胞(传代数3)作为细胞，并使用含10％FCS(胎牛血清)、100单位/mL青霉素G和10μg/mL链霉素的MEM作为培养基。96孔微量培养板用这些细胞以4×103细胞/孔的量接种(4×104/mL,100μL)，并以预定的最终浓度(0,0.1,0.5,1,2,10μg/mL)各自加入式(1)化合物(化合物实施例1-10)(10μL；溶解于培养基中)。在37℃和20％CO2下培养20小时，然后使用“细胞生长ELISA,BrdU显色试剂盒”(BoehringerMannheim)(采用5-溴脱氧尿苷(BrdU)的摄取作为指示剂)测量该化合物对血管内皮细胞生长的作用。
作为对照，将对比化合物1和2进行相同的试验。对比化合物为式(25)所示的化合物，其中n表示1或2的整数。该式在n为1时表示对比化合物1(下表中的Comp.1)和在n为2时表示对比化合物2(下表中的Comp.2)。对比化合物1和2按照实施例2制备。然而，透明质酸酶来源于牛睾丸且检测在206nm下进行。各化合物的纯度为97％或更高。糖醛酸含量和氨基己糖含量几乎与理论值一致。式(25)
各化合物的血管内皮细胞生长促进作用由如下方程评价促进率(％)={(化合物加入试验中BrdU摄取的增加)/(对照试验中BrdU摄取的增加)}×100结果示于表6中。
表6
如表6所示，实施例1-10的化合物均具有优异的血管内皮细胞生长促进作用。实施例13本发明化合物的血管内皮细胞生长促进作用2进行试验以研究本发明化合物与血管内皮细胞生长因子(VEGF)的相互作用。作为VEGF，使用人重组VEGF(血管内皮细胞生长因子，人，重组，用于生化应用Wako Pure Chemical Industries的产品)。
以与实施例12相同的方式进行试验，但在加入该化合物的同时加入VEGF(最终浓度为10ng/ml)。作为对比试验，进行VEGF单独加入试验(其中仅加入VEGF的试验)和负对照试验(其中既不加该化合物也不加VEGF的试验)。以与实施例12相同的方式测量对血管内皮细胞生长的作用。
各化合物的血管内皮细胞生长促进作用由如下方程评价促进率(％)={(化合物加入试验中BrdU摄取的增加)/(对照试验中BrdU摄取的增加)}×100
结果示于表7中。
表7
在表7中，示于化合物浓度为0栏的促进率表示当仅加入VEGF时得到的促进率。基于说明本发明化合物单独加入试验结果的表6和表7，试验化合物均与VEGF协同作用，且显示优异的血管内皮细胞生长促进作用。实施例14本发明化合物的血管生成促进作用1将1体积的重组缓冲液(500mM NaOH,260mM NaHCO3,200mMHEPES)与1体积的不含NaHCO3的1/10浓缩的MEM混合，在冰水中冷却。然后加入8体积的胶原蛋白的0.3％盐酸溶液(pH3.0)，然后彻底混合，以制备胶原蛋白溶液。将胶原蛋白溶液(0.5ml)分配到24孔微量培养板中并在37℃下温育30分钟以胶凝。在胶原蛋白凝胶上以5×104个细胞/孔的量接种牛主动脉血管内皮细胞(传代数3-8)。在37℃下培养约3小时以引起细胞附着。然后除去培养基，并涂上0.5ml胶原蛋白溶液，然后在37℃下温育30分钟，以胶凝该体系。然后加入1ml/孔的含不同浓度的实施例1-4各化合物的2％FBS-MEM培养基。该混合物在CO2温育器中于37℃培养3天。培养3天后，在相差显微镜下放大100倍拍摄所形成的血管状腔(新生血管)。扫描照片并使用 Microcomputer Imaging Device(Neuroscience的产品)分析图象以测量每单位面积的血管状腔长度。作为对照试验，以相同方式测量在不含该化合物的培养基中培养的细胞的血管状腔长度。
由下列方程评价各化合物的血管生成促进作用促进率(％)={[(各试验中的腔长度)-(对照试验中的腔长度)]/(对照试验中的腔长度)}×100结果示于表8中。
表8
如表8所示，化合物1-4均具有优异的血管生成促进作用。实施例15本发明化合物的血管生成促进作用2通过使用大鼠的扩散盒法评价实施例1和2的化合物的血管生成促进作用。也就是说，装配扩散盒(膜孔径0.45μm；Millipore的产品)并在其中密封200μl不同浓度(0,10-8,10-7,10-6,10-5M)化合物1和2各自的生理盐水溶液。
通过腹膜内给药戊巴比妥(10mg/动物)而麻醉Wistar大鼠(雄性，体重200-250g)。然后刮去该动物的背部毛，并用稀碘酊消毒。切开皮肤但不损伤肌肉，并将上述封有溶液的扩散盒移植在皮下区域和筋膜之间。缝合切开部位并喂养该动物一周。然后切开被麻醉大鼠的背部以暴露该盒。观察到存在血管生成后，沿肌肉切除该盒并固定在福尔马林中。
结果示于表4中。在该表中，+,±和-代表血管生成的诱导分别为正、假正(false positive)和负。
表9
如该表所示，化合物1和2均具有优异的血管生成促进作用。实施例16由聚合化合物生产的模塑制品的血管内皮细胞生长促进作用制备实施例1-4的各聚合物的0.01w/v％水溶液，并以0.5ml/L的量分配到96孔聚苯乙烯微量培养板中。使该微量培养板室温放置一夜，然后除去溶液以涂敷该板。使用被涂敷板来以与实施例8相同的方式培养牛主动脉血管内皮细胞。作为对照试验，使用未涂敷板进行培养。以与实施例12相同的方式测量生长促进作用，并使用下列方程评价各实施例聚合物(模塑制品)的血管内皮细胞生长促进作用促进率(％)={(各试验中BrdU摄取的增加)/(对照试验中BrdU摄取的增加)}×100结果如表10所示。
表10
如表10所示，实施例1-4的聚合物都具有优异的血管内皮细胞生长促进作用。实施例16制剂生产实施例片剂生产1实施例1化合物10g聚乙二醇6000 10g月桂基硫酸钠 1.5g玉米淀粉 3g乳糖 25g硬脂酸镁 0.5g称重上述成分。将聚乙二醇6000加热到70-80℃，并与实施例1的化合物、月桂基硫酸钠、玉米淀粉和乳糖混合，然后冷却。通过研磨机将固化的混合物造粒，得到颗粒。将该颗粒与硬脂酸镁混合，然后压片形成重250mg的片剂。片剂生产2实施例2化合物30g乳糖 55g土豆淀粉 12g聚乙烯醇 1.5g硬脂酸镁 1.5g称重上述成分。均匀混合实施例2的化合物、乳糖和土豆淀粉。将聚乙烯醇的水溶液加入该混合物中，并通过湿造粒将所得混合物制成颗粒。干燥该颗粒并与硬脂酸镁混合。然后将该混合物压片形成重200mg的片剂。胶囊的生产实施例3化合物10g乳糖 25g玉米淀粉 5g微晶纤维素 9.5g硬脂酸镁 0.5g
称重上述成分。将除硬脂酸镁以外的四种成分均匀混合。加入硬脂酸镁，然后进一步混合各成分几分钟。以200mg/胶囊的量将混合物填充到1号硬胶囊中，形成胶囊。粉剂的生产实施例4化合物20g乳糖 79g硬脂酸镁 1g称重上述成分。将所有成分均匀混合形成20％的粉剂。栓剂的生产实施例2化合物 10g聚乙二醇150018g聚乙二醇400072g将实施例2的化合物在研钵中彻底研磨，得到细粉，通过熔融方法制成1g直肠用栓剂。注射液的生产实施例6化合物0.1g氯化钠 0.9g氢氧化钠 适量注射用水 100ml称量上述成分。将三种成分溶于注射用水中，并通过过滤使溶液消毒。然后以5ml/安瓿的量将该溶液分配到10ml安瓿中。将安瓿热封以形成注射液。
权利要求
1．在其结构中具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的如下通式(1)的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物式(1) 其中R1表示保护性基团，或下式(2)-(5)中的任一个，其中R10表示氢原子、保护性基团、或下式(6)-(8)中的任一个，且R11表示氢原子或保护性基团，条件是当R10和R11各自为氢原子或保护性基团时，R1可以相对于COOR4以反式或顺式键合，式(2)-OR10式(3)-NHR11式(4)-CH2R12式(5)-SR11式(6) 式(7) 式(8) 或当R10为式(6)-(8)中的任一个时，在式(6)-(8)中的R12-R28，除R13,R17和R26外，是相同或不同的且各自表示氢原子或保护性基团，且R13,R17和R26各自表示叠氮基或下式(9)式(9) -NR29R30其中R29和R30是相同或不同的，且各自表示氢原子或保护性基团，R2-R8是相同或不同的，且各自表示氢原子或保护性基团，R9表示氢原子、保护性基团或下式(10)或(11)式(10) 式(11) 其中R31-R37是相同或不同的，且各自表示氢原子或保护性基团，以及n表示0-25的整数，条件是当n为0时，R1为式(2)的基团，R10为式(8)的基团，且R9为式(10)或(11)的基团，条件是在式(1),(6)-(8)和(10)-(11)中，保护性基团是相同或不同的，且各自表示具有1-8个碳原子的任选被取代的直链或支链烷基、具有2-8个碳原子的任选被取代的直链或支链链烯基、具有1-8个碳原子的任选被取代的酰基、任选被取代的芳族酰基或任选被取代的芳族烷基，除R13,R17和R26外，作为R2-R37的保护性基团中的任何两个可以一起形成具有3-8个碳原子的任选被取代的亚烷基、具有3-8个碳原子的任选被取代的环状亚烷基、任选被取代的亚苄基或任选被取代的邻苯二甲酰基，和当n为2或更大时，R2-R8在各重复单元中可以是相同或不同的。
2．根据权利要求1的具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物，其中n为0-10。
3．根据权利要求2的具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物，其中R9为式(11)。
4．根据权利要求3的具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物，其中R1为式(2)，且R10为式(6)。
5．根据权利要求3的具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物，其中R1为式(2)，且R10为式(7)。
6．根据权利要求3的具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物，其中R1为式(2)，且R10为式(8)。
7．根据权利要求4的具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物，其中R13为式(9)。
8．根据权利要求5的具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物，其中R17为式(9)。
9．根据权利要求6的具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物，其中R26为式(9)。
10．一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于包括解聚透明质酸或其盐的步骤。
11．根据权利要求10的方法，其特征在于将酶用于解聚。
12．根据权利要求11的方法，其特征在于酶衍生于微生物。
13．根据权利要求12的方法，其特征在于微生物为Streptomyceshyalurolyticus。
14．根据权利要求10-13中任一项的方法，其特征在于解聚在基本不含盐的溶液、基本不含非挥发性盐的溶液或基本不含不溶于有机溶剂中的盐的溶液中进行。
15．根据权利要求10-14中任一项的方法，其特征在于包括通过阴离子交换色谱分级和提纯解聚的物质的步骤。
16．根据权利要求15的方法，其特征在于使用基本仅含挥发性盐作为盐的洗脱液。
17．根据权利要求16的方法，其特征在于该盐为铵盐。
18．根据权利要求17的方法，其特征在于该铵盐为乙酸铵。
19．根据权利要求15的方法，其特征在于使用基本仅含可溶于有机溶剂中的盐的作为盐的洗脱液。
20．根据权利要求19的方法，其特征在于该盐为乙酸盐。
21．根据权利要求20的方法，其特征在于乙酸盐为乙酸铵或乙酸钠。
22．一种药物组合物，含有至少一种权利要求1的化合物作为活性成分。
23．一种抗血小板药，含有至少一种权利要求1的化合物作为活性成分。
24．根据权利要求22的含有至少一种权利要求1的化合物的药物组合物，用作治疗和预防的药物，所述药物选自治疗和预防血栓形成的药物、治疗和预防心血管疾病的药物、治疗和预防脑血管疾病的药物以及治疗和预防外周血管疾病的药物。
25．一种血管内皮细胞生长促进剂，含有权利要求1的化合物作为活性成分。
26．根据权利要求25的血管内皮细胞生长促进剂，含有下式(16)的化合物作为活性成分
27．根据权利要求25的血管内皮细胞生长促进剂，用作血管内皮再生治疗的治疗药或预防药。
28．根据权利要求25的血管内皮细胞生长促进剂，用作血管生成治疗的治疗药或预防药。
29．聚合物，具有至少一种权利要求1的化合物作为侧链结构。
30．涂敷剂，含有至少一种权利要求1的化合物或权利要求29的聚合物作为活性成分。
31．模塑制品，使用至少一种权利要求29的聚合物作为材料。
32．模塑制品，使用至少一种权利要求30的涂敷剂生产。
33．人造器官，使用至少一种权利要求31或32的模塑制品作为组分。
34．权利要求32的人造器官，为体外循环型人造器官，或可植入的人造器官。
35．医学装置，使用至少一种权利要求31或32的模塑制品作为组分。
36．权利要求35的医学装置，为体外医学装置，连于体内的体外医学装置或可植入的医学装置。
37．一种用于细胞培养的组合物，含有权利要求29的聚合物作为活性成分。
38．用于细胞培养的设备，使用权利要求31的模塑制品和/或权利要求30的涂敷剂生产。
全文摘要
1)在其结构中具有葡糖醛酸衍生物和葡糖胺衍生物的如下通式(1)的化合物、该化合物的可药用盐和溶剂化物或该盐的溶剂化物,2)一种制备化合物1)的方法,3)一种含有化合物1)的药物组合物,4)具有至少一种化合物1)作为侧链结构的聚合物,5)含有化合物1)或聚合物作为活性成分之一的涂敷剂以及6)模塑制品、人造器官、医学装置和用于细胞培养的设备,其通过使用聚合物4)和/或涂敷剂5)生产。
文档编号C08B37/08GK1303443SQ99806757
公开日2001年7月11日 申请日期1999年4月30日 优先权日1998年4月30日
发明者八塚信明, 佐藤信行, 森山茂, 玉井忠和, 西川正纯 申请人:吗鲁哈株式会社