一种恩杂鲁胺的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型抗雄激素受体药物恩杂鲁胺的精制方法，特别是一种在醇类 或酰胺类有机溶剂中滴加烃类有机溶剂的重结晶精制方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 恩杂鲁胺（enzalutamide 1)，化学名称：4-[3-[4_氰基-3-(三氟甲基）苯 基]-5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；商品名 称：MDV3100, Xtandi，Enzalutamide，恩杂鲁胺等，化学结构式见式1，由美国Medivation 公司和日本安斯泰来（Astellas)公司合作开发，于2012年8月31日经美国食品药 品管理局（FDA)批准上市，用于治疗已扩散或复发的晚期（转移性）男性去势抵抗性 前列腺癌（Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC)，是第二代新型抗雄激素 受体药物，替代阿斯利康医药公司生产的第一代前列腺癌药物比鲁卡胺，具有广阔的 市场前景° 见文献(Jung, Michael ；Yoo, Dongwon ；Sawyers, Charles L. ；Preparation of diarylthiohydantoins as androgen receptor antagonists for the treatment of hormone refractory prostate cancer, US20070254933 Al)，(Jung, Michael E.； Sawyers, Charles L. ；0uk, Samedy ；. Preparation of hydantoins as androgen receptor modulators for the treatment of prostate cancer and other androgen receptor-associated diseases, WO 2007126765 A2)等。
[0003]
【主权项】
1. 一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤A :在装有搅拌机、温度计、滴加漏斗的反应釜中，加入醇类有机溶剂、酰胺类有机 溶剂中的一种或几种，搅拌下依次加入恩杂鲁胺粗品、活性炭，加热搅拌回流10-20分钟， 趁热过滤滤去活性炭得滤液； 步骤B :滤液放置另一个反应瓶中，冷却到10-20°C，在搅拌下滴加烃类有机溶剂，控制 反应温度和反应速度，使晶体渐渐析出沉淀； 步骤C :滴加烃类有机溶剂，继续搅拌20-30分钟，停止搅拌后，过滤，固体干燥后，即得 恩杂鲁胺精制品。
2. 根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：所述的醇类有机溶 剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正已醇中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：所述的酰胺类有机 溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二乙基甲酰胺中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：所述的烃类有机溶 剂为正已烷、环已烷、正庚烷、正辛烷、石油醚、甲苯、二甲苯中的一种或几种。
5. 根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：所述步骤B中反应 温度控制在10-20 °C。
6. 根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：加入反应体系中的 醇类有机溶剂或酰胺类有机溶剂与烃类有机溶剂之比在1 :〇. 2-1 :2. 5 (V/V)。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的一种恩杂鲁胺的精制方法，其特征在于：搅拌速度 控制在50-200转/每分钟。
【专利摘要】本发明公开了一种恩杂鲁胺的精制方法，在重结晶容器中加入恩杂鲁胺粗品，用醇类或酰胺类有机溶剂溶解，搅拌下滴加烃类有机溶剂，控制滴加速度，使体系中物料的晶体沉淀渐渐析出，滴加完成后，析出固体，过滤得到恩杂鲁胺精制品。解决了恩杂鲁胺重结晶过程中会产生瞬间结块及杂质等问题；适合工业化生产，重结晶所得恩杂鲁胺产品纯度达到99.5%以上，重结晶收率达75%以上；达到中国药典规定原料药标准要求，进行恩杂鲁胺药物制剂加工，供病人安全使用。
【IPC分类】C07D233-86
【公开号】CN104610158
【申请号】CN201510057142
【发明人】徐德锋
【申请人】江苏慧博生物科技有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年2月3日