一种西甲硅油的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种西甲硅油的制备方法，属于药物的合成领域。
【背景技术】
[0002] 西甲硅油（化学结构见图7)为含有4%?7%的二氧化硅与粘度为20?400cps 的二甲硅油的混合物，为灰白色至乳白色粘稠液体，其中，二氧化硅的作用是增强二甲硅 油的消泡效果（李大魁主译.马丁代尔药物大典（原著第35版）北京：化学工业出版 社，2008:1398)。大鼠实验证明，消除相同的气泡，二甲硅油需750mg，二氧化硅为80mg，而 西甲娃油仅为5mg(JPharmPharmacol. 1973, 25 (11) : 859-863)。口服西甲娃油可降低胃肠 道内气泡的表面张力，使气泡相互合并并破裂，临床上用于改善消化不良或胃食管反流病 产生过多气泡（N2,02,C02,H2,CH4及痕迹气体）导致的肠胃胀气和腹部不适。可以抗酸药物 同服，用作胃促动力药。西甲硅油被认为是唯一能有效治疗婴儿腹痛的药物，20?40mg与 食物同服，改善婴儿肠绞痛（CN200710001082. 1)。另外，可以提高B超、胃镜、放射检查的清 晰度（Radiology, 2000, 217:780-785)。
[0003]
[0004] 美国专利US2934472中初步公开了西甲硅油的制备方法，该法是将100份硅油中 含有2?15份的填充剂，后者为分散良好的气态二氧化硅、胶态硅胶或炭黑。美国专利US3076768中介绍了西甲硅油的制备方法，该法是将重量比为15%的胶态、沉淀的二氧化 硅喷射在粘度为50cps的二甲硅油上，该混合物加热至275°C并保温lh。冷却后的西甲硅 油再制备成乳膏。美国专利US3207698的实施例1中公开了一种制备西甲硅油的方法。该 法是采用沉淀型的二氧化硅，pH为8. 2,表面积为270m2/g，直径为0. 012iim。将1. 6份的 液体二甲硅油（粘度为50cps)加入到8. 9份的粉末化的沉淀二氧化硅中，搅拌混合15分 钟，形成干燥的均匀粉末，加热至195°C并持续16h。中国专利CN201010603635. 2专利公 开了一种制备西甲硅油的方法。该方法是将二氧化硅与二甲硅油混合，搅拌均匀，加热至 150°C±5°C，搅拌反应4?5小时即得。该法是利用热胀原理，使二氧化硅充分溶在二甲硅 油中。
[0005] 虽然二甲娃油有较高的热稳定性，高温（如275°C)对二氧化娃的分散性产生有 利的作用，但研究发现，高温对二甲硅油的稳定性造成影响，这与文献报道相符（JAmChem Soc. 2005, 127(19) :7192-7202)，二甲硅油的热解活化能为 43kcal/mol(JPolymSci,Part A-21969, 7:537-549)。因此，在制备西甲硅油的生产工艺中，需要选择较低的温度进行。但 采用较低的温度造成严重后果是二氧化硅的分散不均匀，二氧化硅易分层。
[0006] 工业中西甲硅油一般的合成路径是在反应釜中进行操作，275°C的高温难以用常 规的水加热、热汽加热进行，只能采用电加热进行。由于保温时间多大15h左右，因此，电量 的消耗是大量的，同时容器铁等材质的金属离子会迁移到反应液中。粗略计算，Ikg的西甲 娃油的电量生产成本约25兀。
[0007] 由于生产中存在以上问题，急需开发一种既能提高二氧化硅分散性，又能保持二 甲硅油稳定性、还能降低生产成本的方法，本发明提供了一种有效的解决办法。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种西甲硅油的制备方法，该制备方 法既能提高二氧化硅分散性，又能保持二甲硅油稳定性，还能降低生产成本。
[0009] 一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：
[0010] ⑴将二甲硅油与二氧化硅混合，搅拌。
[0011] (2)将步骤（1)中得到的溶液加入到高压均质机中进行高压均质，压力为50? IOOMPa，保压时间为20?60分钟；放出料液，即得。
[0012] 优选的，所述步骤（1)中，搅拌后加热至50?85°C，保温。保温的作用是有利于二 氧化硅分散均匀。
[0013] 所述步骤⑴中，二氧化硅与二甲硅油的质量比例为5. 5:94. 5。
[0014] 所述步骤（1)中，二氧化硅是胶态二氧化硅，平均粒径在5iim以内，松密度为 0. 029 ?0. 042g/cm3。
[0015] 本发明采用高压匀质机将二氧化硅分散均匀。它可使悬浊液状态的物料在超高压 (最高可达400MPa)作用下，高速流过具有特殊内部结构的高压均质腔，该腔体具有特别设 计的几何形状，在增压机构的作用下，物料会同时受到高速剪切、高频震荡、空穴现象和对 流撞击等机械力作用和相应的热效应，由此引发的机械力及化学效应可诱导物料大分子的 物理、化学及结构性质等发生一系列变化，最终达到均质的效果。该设备一般在制药工业中 广泛用于纳米囊、纳米粒的制备。但在本发明中，采用该设备可完成二氧化硅在二甲硅油的 研磨与混匀，使二氧化硅以纳米粒的形式分散在其中。研究发现，使用高压均质机时，样品 不需要高温进行，仅需要在50?85°C下进行。
[0016] 本发明使用高压均质机的优点是：（1)不需要采用高温进行混匀或流体磨进行研 磨，减少了高温对二甲硅油的降解（产生低分子量的二甲硅油）；（2)二氧化硅在二甲硅油 中分散更均匀，粒径分布更窄，粒径更小，消泡效果越好。
[0017] 本发明的有益效果是：（1)该原料可用于乳剂、口服混悬液、片剂、滴液等制剂的 生产。（2)减少高温产生的生产风险；(3)节约生产时间，降低生产成本；一次投入采用高压 均质机（价格约60万）后，每小时可生产50L的西甲硅油，电量成本约0.4元/lkg。（4) 降低了重金属杂质的含量，重金属（以铅计算）杂质含量在美国药典中有明确规定，应小于 5iig/g(见USP36NF31:1998)。
【附图说明】
[0018] 图1实施例1的二氧化硅粒径分布图。
[0019] 图2实施例2的二氧化硅粒径分布图。
[0020] 图3实施例3的二氧化硅粒径分布图。
[0021] 图4实施例4的二氧化硅粒径分布图。
[0022] 图5对比例1的二氧化硅粒径分布图。
[0023] 图6对比例2的二氧化硅粒径分布图。 图7是西甲硅油的化学结构图。
【具体实施方式】
[0024] 实施例1
[0025] -种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：
[0026] 步骤（1):取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，保温55°C，搅拌使其分散均匀，备 用。
[0027] 步骤（2):取上述的混合溶液，置于Rannie5/Gaulin5型高压均质机（德国APV 公司）的料斗中，压力为55MPa，保压时间为60分钟；放出料液，即得。
[0028] 实施例2
[0029] -种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：
[0030] 步骤（1):取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，保温65°C，搅拌使其分散均匀，备 用。
[0031] 步骤（2):取上述的混合溶液，置于Rannie5/Gaulin5型高压均质机（德国APV 公司）的料斗中，压力为95MPa，保压时间为30分钟；放出料液，即得。
[0032] 实施例3
[0033] 一种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：
[0034] 步骤（1):取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，保温75°C，搅拌使其分散均匀，备 用。
[0035] 步骤（2):取上述的混合溶液，置于Rannie5/Gaulin5型高压均质机（德国APV 公司）的料斗中，压力为85MPa，保压时间为40分钟；放出料液，即得。
[0036] 实施例4
[0037] -种西甲硅油的制备方法，包括以下步骤：
[0038] 步骤（1):取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，保温85°C，搅拌使其分散均匀，备 用。
[0039] 步骤（2):取上述的混合溶液，置于Rannie5/Gaulin5型高压均质机（德国APV 公司）的料斗中，压力为75MPa，保压时间为40分钟；放出料液，即得。
[0040] 对比例1西甲硅油的制备
[0041] 取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，盐浴（硝酸钠和硝酸钾等质量混合）：在 275°C保温，搅拌19h，即得。
[0042] 对比例2西甲硅油的制备
[0043] 取二甲硅油945g，加入二氧化硅55g，油浴：在150°C保温，搅拌4.5h，即得。
[0044] 实施例1?4和对比例1、2的二氧化硅的粒径测定与比较：
[0045] 采用ZetasizerNanoZS型纳米粒度电位仪（马尔文仪器有限公司）进行。平均 粒径见表1和图1?6。
[0046] 表1实施例1?4和对比例1、2的二氧化硅的平均粒径
[0047]
【主权项】
1. 一种西甲硅油的制备方法，其特征是，包括以下步骤： (1) 将二甲硅油与二氧化硅混合，搅拌； (2) 将步骤（1)中得到的溶液进行高压均质，压力为50~100MPa，保压时间为20~60分 钟；放出料液，即得。
2. 如权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（1)中，搅拌后加热 至50~85°C，保温。
3. 如权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（1)中，二氧化硅 与二甲硅油的质量比例为5.5 : 94. 5。
4. 如权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（1)中，二氧化硅是 胶态二氧化硅，平均粒径在5 μ m以内，松密度为0. 029 ~ 0. 042 g/cm3。
5. 如权利要求2所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（1)中，加热至 75。。。
6. 如权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（2)中，高压均质的 压力为85MPa。
7. 如权利要求1所述的西甲硅油的制备方法，其特征是：所述步骤（2)中，保压时间为 40分钟。
【专利摘要】本发明公开了一种西甲硅油的制备方法，制备过程中采用高压均质机进行，均质时的压力50~100MPa，保压时间为20~60分钟。其制备步骤包括：二氧化硅与二甲硅油混合，搅拌；再将上述的溶液加入到高压均质机中均质即得。该法解决了耗能问题，降低了生产成本；同时使二氧化硅能以纳米粒的形式分散在二甲硅油中，增加了二氧化硅的分散状态，由于在制备过程中，没有使用高温，减少了对二甲硅油的热解作用，降低了铅等重金属的含量，减少了对人体的毒副作用，解决了工业中二氧化硅的分散性和二甲硅油稳定性难以兼顾的问题。
【IPC分类】A61K47-34, C08K3-36, C08L83-04, A61K47-04
【公开号】CN104610745
【申请号】CN201510015318
【发明人】翟光喜, 汪洋
【申请人】山东大学
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月13日