一种阿哌沙班化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种阿脈沙班新的晶体形式，并公开了 制备该晶体形式的方法。
【背景技术】
[0002] 阿脈沙班（Apix油an),其化学名称为1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧 代-1-脈巧基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氨-1H-化哇并巧，4-C]化巧-3-甲醜胺，具有式I所示 的化学结构，是辉瑞与百时美施贵宝联合开发的新一代口服的选择性活化X因子抑制剂。 在众多凝血因子Xa的抑制剂中，阿脈沙班表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效 的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班（Razax油an),主要适用于治疗深静脉血栓（DVT)和 肺栓塞在内的静脉血栓。2011年5月，阿脈沙班被批准在欧盟上市，用于预防接受择期髓关 节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症（VT巧事件；2012年12月美国FDA批 准该药物用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全身性栓塞风险。
【主权项】
1. 一种新的阿哌沙班晶型Y，使用Cu-Ka辐射，其以2 Θ角度表示的X-射线粉末 衍射在 4.4±0.2。，10.3±0.2。，16.0±0.2。，16.3±0.2。，19.9±0.2。，20.9±0.2。， 21·6±0·2°，23·3±0·2°，24·0±0·2° 处有特征峰。
2. 根据权利要求1所述的阿哌沙班晶型Y，其特征在于，使用Cu-Κα辐射，其以2 Θ 角度表示的 X-射线粉末衍射在 4.4±0.2°，7.3±0.2°，10.3±0.2°，12.7±0.2°， 13. 2±0. 2 °，16. 0±0. 2 °，16. 3±0. 2 °，16. 8±0. 2 °，17. 5±0. 2 °，18. 2±0. 2 °， 18·9±0·2 °，19·9±0·2 °，20·9±0·2 °，21·6±0·2 °，23·3±0·2 °，24·0±0·2 °， 25. 1±0. 2°处有特征峰。
3. 根据权利要求1所述的阿哌沙班晶型Υ，其特征在于，阿哌沙班晶型Υ，使 用Cu-Ka辐射，其以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.4±0.2°，7.3±0.2°， 10. 3±0. 2 °，12. 7±0. 2 °，13. 2±0. 2 °，16. 0±0. 2 °，16. 3±0. 2 °，16. 8±0. 2 °， 17·5±0·2 °，18·2±0·2 °，18·9±0·2 °，19·9±0·2 °，20·9±0·2 °，21·6±0·2 °， 23. 3±0. 2 °，24. 0±0. 2 °，25. 1±0. 2 ° 25. 7±0. 2 °，26. 4±0. 2 °，27. 7±0. 2 °， 28·0±0·2°，30·1±0·2°，30·6±0·2°，32·7±0·2°，36·5±0·2° 处有特征峰。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的阿哌沙班晶型γ，其特征在于，所述阿哌沙班晶型 Y的差示扫描量热分析（DSC)检测结果显示在122-169°C和210-233°C范围内吸热峰；优选 地，所述阿哌沙班晶型Y的差示扫描量热分析（DSC)检测在141±2°C具有平缓的吸收峰， 且在227±2°C处有尖锐的吸热峰。
5. -种制备权利要求1-4任一项所述阿哌沙班晶型γ的方法，该方法包括以下步骤： (1) 将阿哌沙班加入到二甲基亚砜和其他溶剂的混合液中，加热溶解； (2) 将步骤（1)所得有机溶剂溶液降温至析晶温度，搅拌析晶； (3) 过滤，干燥，得晶体形式的阿哌沙班晶型γ。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述其他溶剂选自C1-5的饱和直链或支 链醇、酯、酮、醚及C4-6的环醚中的一种或多种；优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异 丙酯、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或多种；更优选甲醇、乙酸乙酯、乙酸 异丙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
7. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，二甲基亚砜与其他的体积比为1:0. 1-10， 优选 1:0. 5-2,更优选 1:1-1. 5。
8. 根据权利要求5-7任一项所述的方法，其特在在于，所述析晶温度为-5-20°C，优选 0-10°C，更优选0_5°C ;析晶时间为0. 5-10h，优选1-2h。
9. 权利要求1-4所述阿哌沙班晶型γ在制备高纯度阿哌沙班的用途，所述"高纯度" 是指HPLC纯度在99. 9%以上。
【专利摘要】本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种阿哌沙班的新的晶型γ，并公开了制备该晶体形式的方法，该方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。
【IPC分类】C07D471-04
【公开号】CN104650074
【申请号】CN201310591473
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月22日