一种天然产物spermatinamine的衍生物及其制备与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物与化工领域，更具体地，涉及一种天然产物spermatinamine的衍 生物及其制备与应用。
【背景技术】
[0002] 微生物感染是严重威胁人类健康的重大疾病，目前抗感染类药物是我国原料药中 规模最大的类别之一，2007年我国抗感染类化学原料药的市场规模已达600亿元人民币。 有文献统计，在样本医院中，抗感染药物购入金额在医院用药份额中位居第一。然而，新型 抗生素药物的研发速度趋缓，W及现有抗生素的滥用，已经引起了一系列的问题，特别是超 级细菌的问世，提示加快新型抗生素的研制已经迫在眉睫。目前临床使用的大部分抗生素 存在明显的缺陷；1) W杀菌或抑菌为主，该通常会损伤天然益生菌，导致人体菌落失衡而 引起其它问题；2)长期的临床使用已经产生了许多耐药菌株，给治疗带来了不良影响。
[0003] 天然产物是新型药物或药物先导结构的重要来源，特别是抗感染药物。在 1981-2006年230个抗感染药物中，约70 %来源天然产物或和天然产物有关。因此，从天 然产物中发现新型抗菌药物或药物先导结构是新药研发中快速可行的途径。从一种海绵 (Pseudoceratinasp.)中分离得到的生物碱spermatinamine具有陆生资源罕见的漠原子 和轻氨结构。通过生物活性筛选，发现其具有明显的抗菌活性，特别是对细菌III型分泌系 统具有显著的抑制活性。
[0004] 生物碱是一类在生物体内存在，大多数含有氮原子杂环结构，有一定的碱性、旋光 性和生理活性的化合物的统称。生物碱在生理活性主要具有抗肿瘤、抗菌、抗拒疾等活性。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是为了提供一种新的具有抗菌活性的生物碱spermatinamine衍生 物。
[0006] 本发明提供了一种天然产物spermatinamine的衍生物W及spermatinamine的合 成方法，其结构式如式（I)所示：
[0007]
【主权项】
1. 一种天然产物spermatinamine的衍生物，其特征在于，其结构式如式（I)所示：
式（I)中，R1为烧氧苯基、卤代苯或萘，R 2为氢或苄基，
2. 根据权利要求1所述的天然产物spermatinamine的衍生物，其特征在于，所述的R i 为甲氧苯基、氯代苯基、2, 4-二溴-3-甲氧苯基或萘基。
3. -种根据权利要求1、2任一所述的spermatinamine衍生物的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤：
51. 苯甲醛基团（II)与乙酰甘氨酸、乙酸酐、乙酸钠反应，得到结构式如式（III)所示 的化合物； R1CHO(II)
52. 将步骤Sl所得如结构式（III)所示的化合物与5%-20%盐酸水溶液进行反应，得 到的化合物进一步与苄基羟胺盐酸盐反应得到结构式如式（IV)所示的化合物；
53. 将步骤S2得到的结构式如式（IV)所示的化合物与N-羟基琥珀酰亚胺进行反应， 得到结构式如式（V)所示的化合物；
54. 以精胺或亚精胺为原料，与2-(叔-丁氧基碳酰胺）-2-苯乙腈进行反应得到结构 式如式（VI)所示的化合物；
55. 将步骤S4得到的结构式如式（VI)所示的化合物与甲醛、冰乙酸、氰基硼氢化钠或 硼氢化钠进行反应后，得到结构式如式（VII)或（VIII)所示的化合物；
56. 将步骤S4得到的结构式如式（VI)所示的化合物与甲醛、冰乙酸、进行反应后，得到 结构式如式（IX)所示的化合物；
57. 将步骤S5或S6得到的结构式如式（VII)、(VIII)或（IX)所示的化合物与盐酸反 应得到结构式如式（X)、（XI)或（XII)所示的化合物；
58. 将步骤S7得到结构式如式（X)、（XI)或（XII)所示的化合物与步骤S3得到结构 式如式（V)所示的化合物进行反应后，得到结构式如式（XIII)所示的化合物；
59. 将步骤S8得到的结构式如式（XIII)所示的化合物在钯的催化下与氢气进行反应 后，得到结构式如式（XIV)所示的化合物；
结构式（II)~（XIV)中的Rp R2、R3均分别为权利要求1、2任一所述的R i、R2、R3取代 基。
4. 一种根据权利要求1、2任一所述的spermatinamine衍生物的应用，其特征在于，将 所述的spermatinamine衍生物应用于制备抗菌药物中。
【专利摘要】本发明属于药物及化工的技术领域，公开了一种天然产物spermatinamine的生物碱类衍生物的设计及其合成方法以及其在抗菌上的应用。本发明中涉及到的天然产物spermatinamine衍生物的结构如式（I）所示。本发明公开了该天然产物的衍生物的设计及其合成方法及其在抗菌上的应用，此天然产物的衍生物对多种菌株具有显著的抑制作用，在制备抗菌药物上有着广阔的应用空间。 式（I）
【IPC分类】C07C251-40, C07C249-12, C07C249-04, A61P31-04, A61K31-505, A61K31-165, C07D239-04
【公开号】CN104672104
【申请号】CN201510007102
【发明人】尹胜, 刘信, 张革, 郭艳琼
【申请人】中山大学
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年1月5日