一种新的钆塞酸二钠中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种乱塞酸二轴中间体化合物（4巧-4-(4-己 氧基予基）-3, 6, 9-二（駿化甲基）-3, 6, 9-二氮杂十一焼二酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 乱塞酸二轴（Gadoxetic acid disodium, Gd-EOB-DTPA)，是德国先灵公司开发的 新型肝脏特异性MR造影剂，能够显著提高T1加权MR对肝内病灶的检出率，结合能够反映 病灶血供特点的强化初期动态T1加权MR表现，更能明显提高对肝内病灶的定性诊断准确 性。2008年7月美国FDA批准用于临床。它是由顺磁性乱离子与亲脂性的对己氧基予基 二己H胺五己酸配体馨合而成，正常肝细胞选择性地吸收Gd-EOB-DTPA分子，明显提高组 织的T1弛豫效率，有助于肝脏病灶的检出，特别能提高小的肝脏肿瘤的检出率，从而有 助于肝脏病变的早期诊断和治疗。
[0003] (4巧-4- (4-己氧基予基）-3, 6, 9- H (駿化甲基）-3, 6, 9- H氮杂^^一焼二酸(式 I化合物）是乱塞酸二轴的关键中间体。
【主权项】
1. 在此一种制备钆塞酸二钠中间体式I化合物的方法，所述方法为： 将式III化合物溶于水中，加入氢氧化钠，再加入式VI化合物，升温回流反应20-40小 时，降至室温后用无机酸调节pH为2-3,过滤，干燥得到式I化合物。
2. 其反应式如下：
其中，X为卤代物，具体为Cl、Br ; 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，式ΠΙ化合物与氢氧化钠的 质量比为1:广2; 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，式ΠΙ化合物与式VI化合 物的摩尔比为1: 6~10 ; 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，回流反应时间为20-40小 时，优选30小时； 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，所述的无机酸为硫酸、盐酸。
【专利摘要】本发明公开了一种新的钆塞酸二钠中间体(4S)-4-(4-乙氧基苄基)-3,6,9-三(羧化甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸（式I化合物）的制备方法，本发明提供的钆塞酸二钠中间体式I化合物的制备方法解决了现有技术中工艺繁琐，杂质多等不适宜工业化生产的问题。本发明的制备方法简单，反应体系温和，副反应少，绿色环保，适宜大规模工业化生产。
【IPC分类】C07C229-16, C07C227-18
【公开号】CN104672099
【申请号】CN201310607153
【发明人】宫庆创, 李国丽, 翟兆彬, 司志现
【申请人】山东富创医药科技有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年11月27日