洛索洛芬钠及其中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工领域，具体涉及洛索洛芬钠及其中间体2-(4-氯甲基苯基） 丙酸甲酯的合成方法。
【背景技术】
[0002]洛索洛芬钠（LoxoprofenSodium)，分子式：C15H1703Na，2H20,分子量：304. 32,化学 名：2-[4-(2_氧代环戊烷-1-基甲基）苯基]丙酸钠二水合物。结构式（IX):
【主权项】
1. 一种洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 苯与丙酰化试剂进行傅-克酰基化反应得到苯丙酮； (2) 步骤⑴得到的苯丙酮与卤代试剂进行卤代反应，得到2-卤代苯丙酮； (3) 步骤（2)得到的2-卤代苯丙酮与二醇类化合物进行缩酮化反应，得到缩酮中间 体； 所述的缩酮中间体的结构如式（III)所示：
式（III)中，n为O或IA1、R2独立地选自H、CH3或CH2CH3; (4) 步骤（3)得到的缩酮中间体依次经过重排反应和水解反应，得到2-苯基丙酸； (5) 步骤（4)得到的2-苯基丙酸与醇进行酯化反应，得到2-苯基丙酸酯； 所述的2-苯基丙酸酯的结构如式（V)所示：
(6) 步骤（5)得到的2-苯基丙酸酯与氯甲基化试剂进行氯甲基化反应，得到所述的洛 索洛芬钠中间体； 洛索洛芬钠中间体的结构如式（VI)所示：
式（V)和式（VI)中，RSCfC5烷基。
2. 根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，所 述的傅_克酰基化反应在路易斯酸的催化下进行； 所用的路易斯酸为二氯化镁、二氯化锌、二氯化锡、三氯化铁、三氯化铝和三氟化硼中 的至少一种。
3. 根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤（2)中，所 述的卤化试剂为氯气、溴素、硫酰氯、N-氯代丁二酰亚胺、1，3-二氯-5, 5-二甲基海因、N-溴 代丁二酰亚胺、1，3-二溴-5, 5-二甲基海因； 所述的卤代反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二甲基甲酰 胺、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，4_二氧六环、四氢呋喃和2-甲基 四氢呋喃中的至少一种。
4. 根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤（3)中，所 述的二醇类化合物为乙二醇、1，3-丙二醇、2, 3- 丁二醇或新戊二醇； 反应溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈 和甲苯中的至少一种。
5. 根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤（4)中，所 述的重排反应在路易斯酸的催化下进行，所用的路易斯酸为二氯化锌、氧化锌、硫酸锌、醋 酸锌、二氯化镁、三氯化铁、三氯化铝和三氟化硼中的至少一种； 所述的重排反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲 基四氢呋喃、乙腈和甲苯中的至少一种。
6. 根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤（5)中，所 述的醇为甲醇； 所述的酯化反应在酯化催化剂的作用下进行，所述的酯化催化剂为甲基磺酸、对甲苯 磺酸、氯化亚砜、草酰氯和硫酸中的至少一种。
7. 根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤（6)中，所 述的氯甲基化试剂由氯磺酸和醛组成； 所述的醛为甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛或甲缩醛。
8. 根据权利要求1所述的洛索洛芬钠中间体的合成方法，其特征在于，步骤（6)中，所 述的氯甲基化反应在酸性催化剂的催化下进行； 所述的酸性催化剂为硫酸、磷酸、多聚磷酸、二氯化锌、氧化锌、硫酸锌、醋酸锌、三氯化 铁和三氯化铝中的至少一种。
9. 一种洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (A) 按照权利要求1~8任一项所述的方法得到所述的洛索洛芬钠中间体； (B) 洛索洛芬钠中间体与2-甲氧羰基环戊酮经缩合反应得到2-[4-(1_甲氧羰 基-2-氧代-1-环戊基甲基）苯基]丙酸酯； (C) 2-[4-(1_甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基）苯基]丙酸酯在酸性条件下进行脱 羧反应得到2-[4-(1_甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基）苯基]丙酸； (D) 2-[4-(l-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基）苯基]丙酸与碱进行成盐反应得到 所述的洛索洛芬钠。
10. 根据权利要求9所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，步骤（B)的缩合反应 在碱和有机溶剂的作用下进行； 所用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸 氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠 或叔丁醇钠； 所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二 甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1，4-二氧六环。
11. 根据权利要求9所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，步骤（C)中，所述的脱 羧反应在溴化氢水溶液和冰醋酸的作用下进行； 所述的溴化氢水溶液的浓度为40~47%。
12. 根据权利要求9所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，步骤（D)中，所述的成 盐反应在醇中进行； 所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇。
【专利摘要】本发明公开了一种洛索洛芬钠及其中间体的合成方法，以苯为起始原料，依次经过酰化、卤代、缩酮、重排、Blanc氯甲基化得到了洛索洛芬钠的关键中间体，然后该关键中间体再经过缩合、脱羧、成盐反应后得到洛索洛芬钠。本发明方法原料易得、操作简便、工艺稳定、收率高，采用直接在取代苯环上进行氯甲基化的方法制备2-(4-氯甲基苯基)丙酸或酯，操作简便，收率高，避免了采用氯甲醚试剂或四氯化锡等路易斯酸的使用，环保性高，具有较好的工业应用价值。
【IPC分类】C07D317-12, C07C67-343, C07C69-612, C07D319-06, C07C51-41, C07C67-08, C07C69-65, C07C59-86, C07C51-38
【公开号】CN104710309
【申请号】CN201510061438
【发明人】张兴贤, 沈杭州, 祝方猛, 吴兴, 庄程翰, 李晓黎
【申请人】浙江普洛医药科技有限公司, 浙江工业大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年2月5日