依普利酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体设及一种依普利酬的制备方法。
【背景技术】
[0002] 依普利酬于2002年9月27日W新的分子实体获得美国FDA批准，于2004年1月 31日在美国首次上市，商品名Inspra;上市制剂为片济I，规格为每片25mg、50mg、100mg。现 已在德国、英国和美国上市。2008年通用名药在美国获得批准上市。目前国内企业已开始 按化药3. 1类进行申报，剂型有胶囊与片剂。
[0003] 依普利酬通过与醒固酬受体结合阻断肾素-血管紧张素-醒固酬系统（RAA巧中 的醒固酬的作用，从而发挥降低血压的作用。在2003年，美国FDA又批准了依普利酬治疗 急性屯、肌梗死后充血性屯、力衰竭的新适应症，临床研究证实依普利酬对于改善急性屯、肌梗 死后左屯、室收缩功能异常（屯、脏射血分数《40%)和有充血性屯、力衰竭临床依据的稳定病 人的生存率有着很好作用。因此，开发依普利酬口服制剂在中国上市后将为广大医生和患 者提供更理想的治疗手段，创造可观的社会效益和经济效益。
[0004] 17 0 -哲基-3-氧代-17 a -孕酱-4,6-二締-21-駿酸-丫 -内醋（即化合物 8,简称坎利酬）是生产螺内醋的中间体，国内外已有数十年的生产历史，工艺非常成熟， 生产成本低，而且在坎利酬分子中引入C-11 a哲基生成11 a -哲基-17 0 -哲基-3-氧 代-17a-孕酱-4,6-二締-21-駿酸-丫 -内醋（即化合物7,简称11a-哲基坎利酬）的 微生物菌种，比较普通，产率高，所W在众多的依普利酬合成文献中，大都采用11-哲基坎 利酬（化合物7)为起始原料或中间体，工艺路线如下：
[0005]
【主权项】
1. 一种依普利酮的制备方法，其特征在于：以17 α-孕留-4-烯-7 α，21-二羧酸.-11 α，17 β -二羟基-3-氧代-γ -内酯-7-甲酯为起始原料，在五氯化磷和三卤化硼的作 用下发生脱水反应，得17 α-孕留-4, 9(11)-二烯_7α，21-二羧酸-17β-羟基-3-氧 代-γ -内酯，7-甲酯，17α-孕甾-4, 9(11)-二烯-7α，21-二羧酸-17β-羟基-3-氧 代-γ -内酯，7-甲酯经环氧化反应得依普利酮。
2. 根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：五氯化磷的用量为 17 α -孕甾-4-烯-7 α，21-二羧酸-11 α，17 β -二羟基-3-氧代- γ -内酯-7-甲酯质量 的0. 5~2. O倍。
3. 根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：三卤化硼的用量为 17 α -孕甾-4-烯-7 α，21-二羧酸-11 α，17 β -二羟基-3-氧代- γ -内酯-7-甲酯质量 的0. 2~I. 0倍。
4. 根据权利要求1或3所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：三卤化硼为三氯化 硼或三氟化硼。
5. 根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：脱水反应的溶剂为四氢 呋喃，反应温度为0~10 °c。
6. 根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：17 α -孕留-4, 9 (11)-二 烯-7 α，21-二羧酸-17 β -羟基-3-氧代-γ -内酯，7-甲酯采用异丙醇进行精制。
7. 根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：环氧化反应的氧化剂为 双氧水，氧原子转移剂为三氯乙酰胺，缓冲剂为乙酸钾。
8. 根据权利要求7所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：三氯乙酰胺的用量为 17 α -孕甾-4, 9 (11)-二烯-7 α，21-二羧酸-17 β -羟基-3-氧代-γ -内酯，7-甲酯质量 的0. 5~3. 0倍，乙酸钾的用量为17 α -孕甾-4, 9 (11)-二烯-7 α，21-二羧酸-17 β -羟 基-3-氧代-γ -内酯，7-甲酯质量的0. 1~1.0倍。
9. 根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：环氧化反应的溶剂为二 氯甲烷，反应温度为0~30°C。
10. 根据权利要求1所述的依普利酮的制备方法，其特征在于：依普利酮采用丙酮或丁 酮进行精制。
【专利摘要】本发明属于医药领域，具体涉及一种依普利酮的制备方法。以17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-11α,17β-二羟基-3-氧代-γ-内酯-7-甲酯为起始原料，在五氯化磷和三卤化硼的作用下发生脱水反应，得17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯，17α-孕甾-4,9(11)-二烯-7α,21-二羧酸-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,7-甲酯经环氧化反应得依普利酮。该制备方法具有专一性，减少了杂质的产生，所得产品质量好、收率高，产品纯度达99.5％以上；原料易得，操作简单，反应条件温和，易于实现工业化生产。
【IPC分类】C07J71-00
【公开号】CN104725461
【申请号】CN201510155345
【发明人】商艳梅, 宋广慧, 郑忠辉, 徐玲
【申请人】山东新华制药股份有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年4月2日