一种血小板生成素模拟物的二乙醇胺盐的结晶形式及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及⑵-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5, 6, 7, 8-四氢 萘-2-基）-1H-吡唑-4 (5H)-亚基）肼基）苯基）呋喃-2-羧酸二乙醇胺盐的A型结晶及 制备方法。
【背景技术】
[0002] 血小板是在止血和受损血管的修复过程中发挥重要作用的细胞。血小板的严重缺 乏，也就是所谓的血小板减少症，可能造成严重后果甚至死亡。血小板减少症包括特发性的 血小板减少症紫癜（ITP)，以及由化疗（干扰素IFN，肝素等），放疗，细菌或病毒感染（HIV， hepatitisC等）和肝病引起的血小板减少。
[0003] 血小板生成素（TPO)是体内刺激血小板生成的造血生长因子，可通过与特异性受 体（c-Mpl)结合，调节巨核细胞增殖、分化、成熟，从而形成血小板，增加循环血中的血小板 数。重组人血小板生成素（rhTPO)和聚乙二醇化重组人巨核细胞生长因子（PEG-rHuMGDF) 是进入临床试验的第一代血小板生长因子，二者药理特性相似，均能有效升高血小板水平。 但在临床试验中发现，PEG-rHuMGDF可诱导产生IgG中和性抗体，引起或加重血小板减少。 因此对血小板生长因子的研发工作转向了无免疫原性的TP0模拟物，尤其是小分子非肽类 的TP0模拟物因其服用方便和价格便宜等优势而倍受青睐。2008年11月，由GSK公司开发 的世界上首个小分子TP0模拟物艾曲波帕（eltrombopag)被美国FDA批准上市，并在2009 年在欧洲上市。然而在我国，国内这方面研宄目前尚属空白，因此开发具有自主知识产权的 适合我国国情的小分子TP0模拟物将会产生较大的社会和经济效益。
[0004] W02009092276公开了一种新的小分子TP0模拟物，可明显激活TP0受体cMpl;其 小鼠体内激活TP0受体cMpl的能力达到艾曲波帕的2-3倍，W02010142137公开了该化合 物的二乙醇胺盐，如式（I)所示，但未对其结晶形式进行研宄。
[0005]
【主权项】
1. 如式⑴所示化合物的A型结晶，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，得到以20角 度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍 射图谱，其中在约 2. 96(29. 86)，5. 97(14. 80)，7. 37(11. 98)，8. 40(10. 52)，8. 95(9. 87)， 12. 04(7. 35)，12. 89(6. 86)，15. 09(5. 87)，16. 91 (5. 24)，18. 34(4. 83)，21. 85(4. 06)， 22. 64 (3. 92)，24. 20 (3. 67)和 26. 13 (3. 41)有特征峰，
2. -种制备如权利要求1所述的如式⑴所示化合物的A型结晶的方法，所述方法包 括下述步骤： 1) 将⑵-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5, 6, 7, 8-四氢萘-2-基）-lH-吡 唑-4 (5H)-亚基）肼基）苯基）呋喃-2-羧酸和乙醇胺，或将（Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲 基-5-氧代-1-(5, 6, 7, 8-四氢萘-2-基）-lH-吡唑-4 (5H)-亚基）肼基）苯基）呋喃-2-羧 酸二乙醇胺盐加入到有机溶剂中析晶，所述有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类、腈 类、酯类、醚类中的任意一种或几种； 2) 过滤结晶并洗涤，干燥。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、 异丙醇、乙酸乙酯、异丙醚、乙腈。
4. 一种药物组合物，其含有权利要求1所述的如式（I)所示化合物的A型结晶以及药 学上可接受的载体。
5. 根据权利要求1所述的如式（I)所示化合物的A型结晶或权利要求4所述的药物组 合物在制备血小板生成素模拟物和血小板生成素受体激动剂中的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种血小板生成素模拟物的二乙醇胺盐的结晶形式及其制备方法。具体地，本发明涉及(Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸二乙醇胺盐(式(I)化合物)的A型结晶及其制备方法，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。本发明所得到式(I)化合物的A型结晶具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。
【IPC分类】A61P7-00, C07D405-12, A61K31-4155
【公开号】CN104844582
【申请号】CN201510204366
【发明人】武乖利, 高晓晖, 刁艾青, 吴玉霞
【申请人】江苏恒瑞医药股份有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年4月24日