一种合成泰拉菌素的新路线的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明属于兽用原料药化学合成领域，具体涉及泰拉菌素的制备方法。
【背景技术】
[0002]泰拉菌素，别名土拉菌素，拖拉菌素。是由美国辉瑞动物保健公司开发的最新的动物专用的大环内酯类半合成抗生素。2004年在欧盟和美国上市。用于牛和猪的由敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病及由牛莫拉氏菌引起牛传染性角膜结膜炎的防治。泰拉菌素单次给药可提供全程的治疗。猪一般采用肌肉注射给药，牛采用颈部皮下注射。分子式为GiH79N3O12，分子量为806.23，CAS号:280755-12_6。密度为1.17。见附图1、泰拉菌素分子结构。
[0003]泰拉菌素是由15员氮杂内酯环和13员氮杂内酯环2种同分异构体以9:1的比例组成的混合物。其溶液因结构中含3个的氨基基团而呈碱性，两种同分异构体可通过C11和C13间内酯键的形成和断裂进行转换。主要用于胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、副嗜血杆菌、博德特菌、支原体及支气管败血波氏杆菌引起的猪牛呼吸系统疾病以及牛莫拉氏菌引起的牛传染性角膜结膜炎。
[0004]泰拉菌素在消化道的吸收率很低，肌肉、皮下注射吸收迅速，达峰时间短，生物利用度高，由于其为有机碱，脂溶性较高，因此在动物体内分布广泛。
[0005]泰拉菌素治疗猪、牛的呼吸系统疾病的疗效，国外有大量报道。Nutsch等比较了用泰拉菌素(2.5mg/kg单剂量肌肉注射)和头孢噻呋(每天3mg/kg连续3d)治疗720头自然感染呼吸系统疾病猪的效果，治愈率分别为71.1%和63.1%，死亡率明显低于对照组。Robb等报道了泰拉菌素(2.4mg/kg皮下注射)和恩诺沙星(12.5mg/kg肌注)治疗自然感染的牛呼吸系统疾病的疗效，治愈率分别为87.9%和80%。而且，泰拉菌素组比恩诺沙星组的日增重高，需要的后继治疗较少。Rooney等比较了泰拉菌素、替米考星和氟苯尼考对高危的牛的呼吸系统疾病的预防效果，结果显示，泰拉菌素用药组有明显低的发病率，能更好地预防牛呼吸系统疾病。
[0006]Lane等报道了按2.5mg/kg皮下注射泰拉菌素治疗人工感染牛莫拉菌的传染性牛角膜结膜炎的疗效。结果表明，泰拉菌素作为一种单剂量注射液是治疗牛传染性牛角膜结膜炎的有效选择。
[0007]此外，泰拉菌素采用单针全疗程的注射方式，这种方式完全克服了拌料与饮水致使个体给药剂量不均一和/或难以达到有效的抗菌浓度尤其是发病厌食动物，针对个体的单次治疗的投药目标明确从而避免不需要治疗动物的错误给药特别是大群投药无法判断它们是否需要治疗，由于单次治疗直接针对发病个体投药经济简便和高效节约劳动力和减少便宜低效抗菌素的滥用。
[0008]2008年，我国农业部在第957号公告中首次允许泰拉菌素在动物生产中使用。泰拉菌素主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病。它在畜禽生产中使用前景非常广阔。
[0009]泰拉菌素的化合物结构最早是美国辉瑞公司1997年6月申请美国专利保护的，此专利保护内容包括泰拉菌素及其类似化合物的结构，制备化合物的方法和中间体，新化合物的盐，包含新化合物的药物组合，及新化合物用治疗细菌和原生动物的治疗方法。此专利于1998年5月申请了国际专利，2004年10月在中国通过审定授权。
[0010]美国专利98805022(公开日:2000.07.05)中提到制备泰拉菌素的方法，首先以去甲基阿奇霉素为原料，利用氯甲酸苄酯保护羟基，然后利用二甲基亚砜将羟基氧化为对应的酮，接着采用三甲基碘化硫将相应的酮转化为环氧化物，最后经过加成反应引入丙胺基团，钯碳催化加氢脱除保护基团而制备获得泰拉菌素。该专利工艺采用钯碳催化加氢，需要昂贵的催化剂和加压反应，安全性欠佳，此外有些反应需要在超低温下进行反应，收率低。
[0011]自美国开发出泰拉菌素产品并申请专利以后，国内科研工作者也对泰拉菌素的合成进行了优化改进，主要专利如下:
[0012]CN102260306B(公开日:2012.07.18)专利中提出用乙酰基同时保护去甲阿奇霉素中W -位羟基和6a位氨基，再对其4"-位羟基进行氧化、环氧化，然后在碱性醇溶液条件下脱除保护基并用正丙胺对4"-位环氧进行亲核加成，制得泰拉菌素。
[0013]其优势为:(I)以廉价的乙酰基为保护试剂，避免了使用苄氧酰基做保护基脱除时用到的催化氢化方法，生产成本低，操作步骤少，工业生产更加安全可行，有利于工业化生产(2)实现了脱除保护基与正丙胺取代两步反应的“一锅法”制备，方法简单，条件温和。劣势为:该合成路线中采用了乙酰基双保护羟基和氨基，碱性醇溶液条件下脱去乙酰基的方法，由于所制备的化合物为十三元大环内脂类化合物，本身结构中存有一个酯基，十三元大环在碱性醇溶液条件下容易开环，副产物较多。
[0014]CN103497227A(公开日:2014.01.08)专利中把羟基被乙酰基保护的去甲阿奇霉素，采用二甲基亚砜和乙酸酐体系在温和的条件下对4’ -位羟基进行氧化得到酮，进而采用相转移催化剂，将得到的酮继续进行环氧化而得到环氧化物，这种泰拉菌素的中间体环氧化物可经开环引入正丙胺并脱保护得到泰拉菌素。
[0015]其优势为:采用相转移催化剂，缩减了操作流程，有助于减少损失，反应条件温和。劣势为:该合成路线反应副产物较多，不易纯化分离，相转移催化剂影响产品的稳定性，转化率较低。
[0016]CN102295672(公开日:2011.12.28)中提到以苄氧羰酰氯保护阿奇霉素A的羟基，在卤代径溶剂中经改进的Pfitznor-Moffat方法氧化得到Cbz保护的酮，Cbz保护的酮在溶剂中与Wittig-Horner试剂在碱的催化下反应时生成Cbz保护的稀；然后与氧化剂反应生成环氧化合物；在10%的Pd/C催化下与氢气反应脱保护得到脱保护物；与正丙胺反应生成开环的氨基醇化合物得泰拉菌素。
[0017]其优势为:1)在改进的Pfitznor-Moffat方法氧化过程，由于采用了新的氧化体系，反应温度在-10?10°C，易于实现工业化；2)采用酮转化为烯再经氧化得环化物，避免了超低温下酮与硫叶立德反应的过程，操作简单易于工业化。劣势为:本工艺采用Pb-C催化加氢进行脱保护剂，催化剂价格昂贵，需要在高压釜中反应，碳容易残留。操作流程加长，降低了总的收率。
[0018]CN103073603A(公开日:2013.05.01)专利中提到以去甲基阿奇霉素为原料，通过氰化钠引入碳氮基，最后经过还原和加成反应制备泰拉菌素。
[0019]其优势为:通过引入碳氮基，避免了传统的环氧化需要的超低温条件。劣势为:本专利采用了剧毒物质氰化钠，工业应用中的安全性和操作性上存在困难。
[0020]从已申请的专利和研宄文献中可以获得制备泰拉菌素的路线，主要分为以下3种:
[0021]1.去甲阿奇霉素一2’-羟基，6a_氨基保护一4”位羟基氧化为酮一环氧化物一除保护基，开环，加成反应一泰拉菌素产品。
[0022]2.去甲阿奇霉素一2’-羟基，6a_氨基保护一4”位羟基氧化为酮一羰基氧化为烯—环氧化物一除保护基，开环，加成反应一泰拉菌素产品。
[0023]3.去甲阿奇霉素一2’-羟基，6a_氨基保护一4”位羟基氧化为酮一引入腈基一还原，加成反应一泰拉菌素产品。
[0024]这些线路都包括羟基，氨基保护，氧化反应为酮，以及最后加成反应和脱保护。最主要区别在于氧化为酮之后，采用何种路线引入烷胺基。主要有环氧化物形式和腈基形式。目前采用的这些方法在羟基氧化和环氧化过程中，普遍采用-70?_30°C的反应温度，反应条件苛刻，或者采用具有剧毒的氧化剂进行反应，产物不容易分离纯化，在工业化中应用存在很大的成本和安全问题。
【发明内容】
[0025]本发明的目的是提供一种全新的路线制备泰拉菌素，区别于以前的环氧化反应以及开环等反应过程。
[0026]本发明的目的是以如下方式实现的:羟基保护的去甲基阿奇霉素，经过氧化反应生成羟基保护的酮产品(2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, I IR, 12S, 13S, 14R) _13_[ [2，6- 二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-4-氧代- a -L-核-已吡喃糖基]-氧]_2_乙基_3，4，10-三羟基酸_3，5，8，10，12，14-六甲基-1 1-[ [3，4，6-三脱氧-3- ( 二甲氨基)-2-0-乙酰基-β -D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧代-6-氮杂环十五烷(15-员大环)(式I)，然后式I经过帕瑟里尼反应，在酮羰基位置引入酰胺键和环丙基，生成(2R，3S, 4R, 5R, SR, 10R, I IR, I2S, 13S, 14R)-13- [ [2，6- 二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-4-C-[(环丙基)酰胺基]-4-0-乙酯基-a -L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基_3，4，10-三羟基-3，5,8, 10，12，14-六甲基-1 1- [ [3，4，6-三脱氧-3- ( 二甲氨基)-2-0-乙酰基-β -D-木-已吡喃糖基]氧]_1_氧杂-6-氮杂环十五烷(化合物II)，然后经过克莱门森反应将羰基还原为亚甲基，生成(2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, I IR, 12S, 13S, 14R)_13_[[2，6- 二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基-4-0-乙酯基-a -L-核-已吡喃糖基]-氧]2-乙基_3，4，10-三羟基_3，5，8，10，12，14-六甲基_11-[[3，4，6_三脱氧_3_( 二甲氨基)-2-0-