有抗癌作用的阿比特龙衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药工程，具体为有抗癌作用的阿比特龙（Abiraterone)衍生物。
【背景技术】
[0002] 阿比特龙（结构式 I)是一种 17a_hydroxylase/C17, 201yase (CYP17A1)抑制 齐，
它具有强活性（IC50=4nM)和高选择性等特点；CYP17A1是体内生 物合成雄性激素和雌性激素一种重要的酶，在睾丸、肾上腺、前列腺等癌症组织中高表达。 CYP17A1的作用是催化转化孕酮（progresterone)和孕烯醇酮（prognenolone)成相应的 17-羟基衍生物，随后进一步催化转化形成andrognes dehydropiandrosterone (DEHA)和 androsteredione，而DEHA是睾丸素（testosterone)的生物合成前体。因此，阻断CYP17A1 的活性将降低前列腺癌症病人体内睾丸素和其它雄性激素的浓度，达到抑制癌症的效果。
[0003] 阿比特龙溶解性差，生物可利用度很低（在大鼠中4. 1 %，Biomedical Chromatography，2012, 26, 761-768)。临床使用的是它的一种衍生物-醋酸阿比特龙（结 构式罐名編
用于治疗纖抗性前列腺?,醋酸 阿比特龙作用基理是口服后通过肠胃吸收，然后在肝中降解成为活性成分阿比特龙。
[0004] 尽管醋酸阿比特龙的生物物理属性比阿比特龙有所提高，仍然被定义为 BCS (Biopharmaceutics Classification System)四类药，通常这类药不能很好的被吸收， 属于低溶解度和低生物可利用度的药。醋酸阿比特龙水溶性仍然低于〇. 01mg/mL，而美国 药典定义水溶性低于〇. lmg/mL为"不溶"。水溶性低也是导致生物可利用度差的原因之一。 去势抵抗性前列腺癌（CRPC)患者需每天口服1000 mg醋酸阿比特龙（四片250mg Zytiga), 浓度峰值（Cmax)为226±178ng/mL，AUC为1173±690ng.hr/mL，绝对生物可利用度不超过 10% (以上数据来自 FDA Zytiga prescribing information 和 W02014009434)，醋酸阿比 特龙的生物物理属性有很大提高的空间。同时，由于该药脂溶性较好，因此食物对它的药代 有非常大的影响。和空腹服用相比，食用某些高脂食物会5到10倍地增加该药的吸收，极 可能增加药物副作用。因此，Zytiga标注为只能空腹服用。
[0005] 因此在医药领域，存在提高阿比特龙和醋酸阿比特龙溶解性，生物可利用度和降 低食物对药物吸收影响的需要。
[0006] 前体药物（prodrug)，也称前药，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活 性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前体药物 本身没有生物活性或活性低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增 加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。Phosphonomethyl结构被用 来生成一些有药学活性化合物的前药，比如在文献J. Med. Chem. 1999,42, 3094-3100中的 报导。醋酸阿比特龙是阿比特龙的-种前药。
[0007] 虽然前药形式的原理在本技术领域被广泛接受，但前药形式的实际使用却并不容 易。因为前药形式必须保证能提高存在提高溶解性，生物可利用度等生物物理属性；在制剂 和给药时保持很好的稳定性；在给药后能降解并释放活性化合物；低毒性等特点。找到符 合所有条件的前药形式有可能很困难。
【发明内容】
[0008] 本发明所解决的技术问题在于提供有抗癌作用的阿比特龙衍生物，以解决上述背 景技术中的缺点。
[0009] 本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
[0010] 有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其结构通式如下：
[0011]
[0012] 包括各种盐以及互变异构体，其中：
[0013] Rl和R2各自独立选自：H，被任选取代的低级烷基，被任选取代的低级烯基，被任 选取代的炔基，被任选取代的环烷基、芳基、杂环，其中芳基或杂环可以被以下基团单取代 或多取代，-OR，，-SR，，-NHR，，-NR，2, -CN，-C00R，，-OC(O) R，，N(R，）2, -NHC(O) R，，-C(O) NE(R'）2,-NC(O) 2R'，-OC (O)N(R，）2,-S (O)2R'或-NHS(O) 2R'；以上 R' 选自 H，被任选取代的 低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
[0014] Rl和R2也可以形成3到7元的被任选取代的环烷基；
[0015] η是一选自0，1，2, 3的整数；
[0016] X选自H或药学上可接受的盐。
[0017] 有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其另一结构通式如下：
[0018]
[0019] 包括各种盐以及互变异构体，其中：
[0020] Rl和R2各自独立选自：H，被任选取代的低级烷基，被任选取代的低级烯基，被任 选取代的炔基，被任选取代的环烷基、芳基、杂环，其中芳基或杂环可以被以下基团单取代 或多取代，-OR，，-SR，，-NHR，，-NR，2, -CN，-C00R，，-OC(O) R，，N(R，）2, -NHC(O) R，，-C(O) NE(R'）2,-NC(O) 2R'，-OC (O)N(R，）2,-S (O)2R'或-NHS(O) 2R'；以上 R' 选自 H，被任选取代的 低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
[0021] Rl和R2也可以形成3到7元的被任选取代的环烷基；
[0022] X选自H或正离子形成药学上可接受的盐；
[0023] 本发明中，X可以是有机或无机正离子，包括但不限于含苯乍生（benzathine)、氯 普鲁卡因（chloroprocaine)、胆碱（choline)、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁乙酸盐、氨茶碱、葡甲 胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的正离子；优选自Li+，Na+，K+，和Ca2+
[0024] 本发明中，所述结构通式（IV)的合成包括以下步骤：
[0025]
[0026] 其中阿比特龙（Abiraterone，结构式I)的合成在本技术领域已有文献报导，比如 W093/20097, W095/09178 和 W02006/021777。
[0027] 本发明中，其中Rl和R2可以是H。
[0028] 本发明中，所述有抗癌作用的阿比特龙衍生物具体表现但不局限为下列结构：
[0029]
[0030] 本发明中，所述有抗癌作用的阿比特龙衍生物用于治疗前列腺癌。
[0031] 有益效果：本发明能保证提高阿比特龙溶解性，生物可利用度等生物物理属性； 在制剂和给药时保持很好的稳定性；在给药后能降解并释放活性化合物；低毒性等特点。
【具体实施方式】
[0032] 为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结 合具体实施例，进一步阐述本发明。
[0033] 实施例1
[0034] 运用已知的有机合成技术能便捷地制备所示的化合物。许多具体制备方法发表在 本领域技术人员熟知的参考文献中。其中一个代表文献是Marchl994, Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechani sm and Structure，N.Y，McGraw Hi 11。本实施例具体为 以下结构的合成步骤：
[0035]
[0036] 第一步：原料 I (109mg，0· 31mmol)溶于乙酸（5mL)，乙酸酐（1.0 mL，10. 5mmol)和 DMSO (I. 5mL)的混合液。反应在室温下搅拌5天，倒入IOOmL水中，用碳酸氢钠中和，乙酸乙 酯萃取，分离后