制备碘普罗胺的新方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及碘普罗胺的制备方法，提供了三条制备碘普罗胺的新方法：方法一： 以式II为起始原料，与烯丙胺反应得到式III，式III与N-甲基烯丙胺反应得到式IV，式IV与 甲氧基乙酰氯反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I ;方法二：以式II为起始原 料，与烯丙胺反应得到式III，式III与甲氧基乙酰氯反应得到式IV -1，式IV -1与N-甲基烯丙 胺反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I ;方法三：以式II为起始原料，与烯丙胺 反应得到式III，式III与甲氧基乙酰氯反应得到式IV -1，式IV -1与3-甲氨基-1，2-丙二醇反 应得到式V-1，式V-I经过氧化得到碘普罗胺式I ;方法四：以式II为起始原料，与甲氧基 乙酰氯反应得到式III -1，式III -1与烯丙基胺反应得到式IV -1，式IV -1与N-甲基烯丙基胺 反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I。
[0002] 根据本发明，通过简单的结晶式III中间体，可以很容易地除去在碘普罗胺的制备 过程中产生的导致碘普罗胺纯度降低的Msmer副产物，而不需要另外的纯化步骤除去所 述的bismer副产物，最后可以高收率获得高纯度的碘普罗胺。
【背景技术】
[0003] 碘普罗胺（式I )在临床上被广泛用作X射线造影剂。目前文献报道的关于其制 备方法公布在专利US4364921，CN200980115336.X，CN201110205473. 1，CN201210497200. 3 中。
[0004] 专利US4364921公开了三种碘普罗胺的制备方法。方法一如下：
[0005] 方法一：
[0007] 根据方法一的制备方法，在由2制备3的过程中，不可避免的会产生大量的双取代 副产物，即化合物3'，且由于化合物3'和3极性太大，很难纯化，因此此步存在产率低、纯度 低的缺点。
[0008]
[0013] 方法二和方法三尽管可以避免双取代副产物的产生，但均存在反应步骤多、后处 理麻烦、生产周期长、产率低的缺点。
[0014] 随后韩国专利CN200980115336.X对工艺进行了改进，合成方法如方法四所示：
[0015] 方法四：
[0017] 方法四通过引入中间体17，减小化合物的极性，采用结晶方式除去双取代副产物， 尽管可以除去双取代副产物，但由于引入、去除保护基，增加了反应步骤，降低了生产效率。
[0018] 中国专利CN201110205473. 1，也对工艺进行了改进，合成方法如方法五所示：
[0019] 方法五：
[0020]
[0021] 方法五也可以避免双取代副产物的生成，但由于原料18价格昂贵、不易得到，故 此方法生产成本较高。
[0022] 中国专利CN201210497200. 3,通过引入新的保护基，对其合成工艺进行了改进，合 成方法如方法六所示：
[0023] 方法六：
[0025] 方法六通过甲氧基乙酰基的保护，降低化合物的极性，进而通过结晶的方式除去 双取代副产物，此法尽管减少了反应步骤，但存在起始原料较贵、保护基较大、不易脱保护 基等缺点O
[0026] 综上所述，目前的合成工艺存在双取代副产物不易除去、反应步骤多、引入保护 基、原料昂贵不易得等缺点，因此开发出一种可以有效除去双取代副产物、反应步骤少、不 引入保护基、原料廉价易得，高收率、高纯度制备碘普罗胺的工艺具有重要意义。
【发明内容】
[0027] 技术目的：本发明采用新的合成方法和新的中间体来制备碘普罗胺。
[0028] 技术手段：本发明涉及碘普罗胺的制备方法，提供了三条制备碘普罗胺的新方法： 方法一：以式II为起始原料，与烯丙胺反应得到式III，式III与N-甲基烯丙胺反应得到式IV， 式IV与甲氧基乙酰氯反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I ;方法二：以式II为 起始原料，与烯丙胺反应得到式III，式III与甲氧基乙酰氯反应得到式IV -1，式IV -1与N-甲 基烯丙胺反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I ;方法三：以式II为起始原料，与 烯丙胺反应得到式III，式III与甲氧基乙酰氯反应得到式IV -1，式IV -1与3-甲氨基-1，2-丙 二醇反应得到式V -1，式V -1经过氧化得到碘普罗胺式I。方法四：以式II为起始原料， 与甲氧基乙酰氯反应得到式III-1，式III-1与烯丙基胺反应得到式IV -1，式IV -1与N-甲基 烯丙基胺反应得到式V，式V经过氧化得到碘普罗胺式I。
[0029] 四条方法使用5-氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯(式IID、5-氨 基-N-甲基-N，N'-二烯丙基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰胺（式IV)、5_甲氧乙酰氨基-N-甲 基-N，N' -二烯丙基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰胺（式V)、5_甲氧乙酰氨基-3-烯丙基氨 基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯（式IV-1)和5-甲氧乙酰氨基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酸 [(烯丙基氨基）_(2, 3-二羟基-N-甲基丙基）]二酰胺(式V-1)作为中间体。
[0030] 合成方法如下：
[0031] 方法一：
程中产生的导致碘普罗胺纯度降低的bismer副产物，而不需要另外的纯化步骤除去所述 的bismer副产物，最后可以高收率获得高纯度的碘普罗胺。
[0040] 本发明的实施例仅用于说明本发明，而不会对其它发明范围造成限制。
【具体实施方式】
[0041] 实施例1 :5_氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯(式m)的合成：
[0042] 方法一：将5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸二氯化物（式II) (100.Og, 0? 17mol) 溶于500mlTHF中，冰盐浴降温至0°C以下，滴加500mlTHF溶解的烯丙胺（30. 5g，0. 53mol) 溶液，滴毕，〇°C以下反应10h。反应毕，抽滤，滤液蒸干，得淡黄色白色粉末，粗品用二氯甲烷 打浆，抽滤，滤液蒸干得米白色粉末62.lg，摩尔收率60%。
[0043] 方法二：采用N，N_二甲基甲酰胺作为反应溶剂，烯丙胺（10. 96g，0. 19mol)，操作 同上，于室温反应8h，产品收率61%。
[0044] 方法二：采用N，N_二甲基甲酰胺作为反应溶剂，烯丙胺（10. 96g，0. 19mol)，操作 同上，于室温反应12h，产品收率63%。
[0045] 实施例2 :5_甲氧基乙酰胺基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰氯(式III-1)的合成：
[0046] 将甲氧基乙酰氯（54. 6g，0. 50mol)溶于IOOmL干燥的DMA中，控温10°C滴加5-氨 基_2,4,6_三碘间苯二甲酸二氯化物（式II) (100.Og, 0? 17mol)的DMA溶液300mL，滴毕， 室温反应24小时。反应毕，将反应液倒入冰水中，立即有白色固体析出，搅拌15min，抽滤， 将滤饼溶于二氯甲烷中，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液各洗两次，有机层至于冰 箱中加少量无水~干燥过夜，脱溶剂得白色固体101.lg，摩尔收率为90. 2%。
[0047] 实施例：3 :5_氨基-N-甲基_N，N'_二烯丙基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰胺（式IV) 的合成：
[0048] 方法一：室温，将N-甲基烯丙胺（20. 76g，0? 29mol)溶于180mlTHF中，将其滴加到 5_氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯(式III) (60.Og, 0.IOmol)的420mlTHF 中，滴毕，室温反应。反应毕，抽滤，滤液蒸干得白色粉末62. 7g，摩尔收率99%。
[0049] 方法二：采用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，操作同上，于室温反应10h，产品 收率95%。
[0050] 方法二：采用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，操作同上，于室温反应14h，产品 收率97%。
[0051] 实施例4 :5_甲氧乙酰氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯（式 IV-1)的制备：
[0052] 方法一：室温，将甲氧基乙酰氯（31.7g，0.29mol)溶于300mlTHF中，将其滴加 到5-氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯（式III) (60. 0g，0.IOmol)的 300mlTHF中，滴毕，室温反应。反应毕，减压蒸干，得白色粉末65.0g，摩尔收率97%。
[0053] 方法二：采用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，操作同上，产品收率95%。
[0054] 方法二：采用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，操作同上，产品收率97%。
[0055] 方法四：采用乙腈作为反应溶剂，加入三乙胺（29.0g，0.29mol)，反应毕，抽滤，反 应液减压蒸干得产品，产品收率96%。
[0056] 方法五：采用甲苯作为反应溶剂，操作同方法四，产品收率93%。
[0057] 实施例5 :5-甲氧乙酰氨基-N-甲基-N，N' -二烯丙基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰 胺（式V)的合成：
[0058] 方法一：室温，将甲氧基乙酰氯（30.Og, 0. 28mol)溶于300mlTHF中，将其滴加到 5-氨基-N-甲基-N，N' -二烯丙基-2, 4, 6-三碘间苯二甲酰胺（式IV) (60.Og, 0. 09mol) 的300mlTHF中，滴毕，室温反应40h左右。反应毕，减压蒸干，加入二氯甲烷300ml溶解，依 次用饱和碳酸氢钠、水（洗1次）、饱和食盐水各洗两次，减压蒸干得白色粉末64.6g，摩尔 收率97%。
[0059] 方法二：将5-甲氧基乙酰胺基-3-烯丙基氨基甲酰基-2, 4,6_三碘苯甲酰氯(式 IV -1) (30. 0g，0. 04mol)溶于300mLTHF中，室温下滴加N-甲基烯丙基胺（3.4g，0. 05mol)， 加毕，升温至45°C反应。反应完毕，将反应液倒入大量的水中。抽滤，滤液用DCM萃取，无 水~干燥过夜，蒸去DCM，得一淡黄色油状物，用少量无水乙醚打浆，可得白色固体粉末 21. 7g，摩尔收率为68. 9%。
[0060] 实施例6:5-甲氧乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸[(烯丙基氨基）-(2,3-二羟 基-N-甲基丙基）]二酰胺(式V-1)的制备：
[0061] 室温，将3-甲氣基-1，2 -丙二醇（18. 3g, 0. 17mol)溶于180ml乙臆-二氧八环 (v/v=1: 〇中，将其滴加到5-甲氧乙酰氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯 (