2-氨基-4-溴吡啶的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及2-氨基-4-溴吡啶的合成方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，人们在溴代氨基吡啶的应用方面作了大量工作，由于这类分子中溴原子/ 氨基可以继续进行衍生化引入其它官能团，因此从溴代氨基吡啶出发可以设计和合成结构 新颖多样的杂环化合物，用于创新医药或农药的筛选和研发。
[0003] 现有技术中，通常采用2-甲基-4-溴吡啶氧化成4-溴-2-甲酸吡啶，然后用DPPA 重排、最后脱Boc得到2_氛基_4_漠P比啶。
[0004]
[0005] 这条路线的主要缺点有：1、原料2-甲基-4-溴吡啶价格太贵；2、第一步氧化收率 只有50% ;3、第二步重排收率只有50-60%，并且是叠氮反应，工业化比较麻烦，有风险；所 以总体做下来的成本很高，无法实现市场化。
[0006] 另外，CN101704781报道了一种2-氨基-4-溴吡啶的合成方法：
[0007]
[0008] 试剂和条件：（a)KOH，H20,液溴，60°C，0? 5h，该方法收率57. 8% ;该发明起始原料 4-溴吡啶-2-甲酰胺比较昂贵。
[0009] W02008057469也报道了一种2-氨基-4-溴吡啶的合成方法：
[0011] ;该反应步骤比较长，其中C步骤收率只有22%，也不适合大规模生产。
[0012] 针对上述缺陷，公开号为CN103772271A公开了一种2-甲基-4-溴吡啶的合成方 法，
[0014] 其以2-氨基4甲基吡啶为原料，首先氨基进行乙酰保护，然后氧化得到2-乙酰氨 基-4-甲酸吡啶，然后通过dppa重排得到4-氨基-Boc-2-乙酰氨基吡啶，经氢溴酸回流， 直接得到2-氨基-4-溴吡啶，收率可达98%以上。
[0015] 本发明申请人长期致力于2-氨基-4-溴吡啶的合成方法的研究。
【发明内容】
[0016] 本发明提供一种新的2-氨基-4溴吡啶的合成方法，该方法原料成本低廉，收率 高，反应操作简单，三废处理方便，易于实现工业化。
[0017] 本发明的技术方案：
[0018] 本发明提供一种2-氨基-4溴吡啶的制备方法，包括以下步骤：
[0019] (1)酯化反应：4_溴吡啶盐酸盐酯化得到4-溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品；
[0020] (2)氨化反应：4_溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品经氨化得到4-溴吡啶-2-甲酰胺；
[0021] (3)霍夫曼降解反应：4_溴吡啶-2-甲酰胺经霍夫曼降解得到2-氨基-4-溴吡 啶；
[0022] 其合成路线如式I所示：
[0023]
[0024] 进一步，酯化反应的反应式如式II所示：
[0025]
[0026] 所述酯化反应为：以4-溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、双氧水、硫酸亚铁、硫酸和二 氯甲烷为原料；其中，4-溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、双氧水、硫酸亚铁称作反应原料，其摩 尔配比为：4_溴吡啶盐酸盐：丙酮酸乙酯：双氧水：硫酸亚铁=1 : 1~5 : 1~5 : 1~ 5 ;硫酸的用量为0. 5~1. 5L/kg反应原料，二氯甲烷的用量为10~20L/kg反应原料；反应 温度彡〇°C。
[0027] 优选的，酯化反应中反应原料的摩尔配比为：4_溴吡啶盐酸盐：丙酮酸乙酯：双氧 水：硫酸亚铁=1 : 3~5 : 3~5 : 3~5。
[0028] 优选的，酯化反应中，硫酸用量为lL/kg反应原料，二氯甲烷用量20L/kg反应原 料；硫酸的质量浓度为30% -70%。
[0029] 进一步，所述酯化反应采用下述方式进行：将二氯甲烷、4-溴吡啶盐酸盐游离 后的二氯甲烷溶液、硫酸亚铁以及硫酸于低于零下l〇°C下搅拌反应，然后滴加丙酮酸乙 酯-双氧水溶液，滴加过程中温度控制在零下10度到〇度之间，滴完继续保温搅拌至少1 小时，TCL检测反应结束；再将反应体系与水通过搅拌、分液，直至水相无色，浓缩有机相得 4-溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品；其中，4-溴吡啶盐酸盐游离后的二氯甲烷溶液由下述方法制 得：4_溴吡啶盐酸盐溶于水中，调pH至7~9,用二氯甲烷萃取至少三次；丙酮酸乙酯-双 氧水溶液由下述方法制得：〇°C下在丙酮酸乙酯中滴加双氧水，滴加过程中温度控制在0°C 以下，然后将丙酮酸乙酯与双氧水搅拌混匀。
[0030] 进一步，所述氨化反应的反应式如式III所示：
[0031]
[0032] 其中，4-溴吡啶-2-甲酸乙酯的粗品和氨水的比例为lkg/3~5升；反应温度为 20~30 °C，TCL检测反应结束。
[0033] 进一步，所述氨化反应为：将4-溴吡啶-2-甲酸乙酯分批滴加入氨水中，甲烷搅拌 过夜，TCL检测反应结束，离心，得到粗品用乙酸乙酯泡洗，离心，得到4-溴吡啶酰胺。
[0034] 进一步，所述霍夫曼降解反应的反应式如式IV所示：
[0035]
[0036] 其中，4-溴吡啶-2-甲酰胺、氢氧化钠、溴单质的摩尔比为：4_溴吡啶-2-甲酰 胺：氢氧化钠：溴单质=1 : 2~6 : 1. 4~2. 5,4-溴吡啶-2-甲酰胺、氢氧化钠、溴单 质总称为反应原料，水的添加量为5~15L/kg反应原料；霍夫曼降解反应的温度为65~ 9(TC〇
[0037] 优选的，霍夫曼降解反应中，4-溴吡啶-2-甲酰胺、氢氧化钠、溴单质的摩尔比为： 4-溴吡啶-2-甲酰胺：氢氧化钠：溴素=1 : 6 : 1. 75,水的添加量为10L/kg反应原料； 霍夫曼降解反应的温度为80°C。
[0038] 进一步，霍夫曼降解反应为：氢氧化钠水溶液降温至0°C，再向其中滴加溴单质， 滴完降温至不高于l〇°C，再分批加入4-溴吡啶酰胺，加完保温搅拌至少一个小时，然后加 热至65~90°C反应至少一个小时，TCL检测反应结束，降至室温，离心，得到粗品，用甲苯结 晶，得到2-氨基-4溴P比啶。
[0039] 本发明的有益效果：
[0040] 本发明的方法的原料4-溴吡啶盐酸盐价格比较便宜，并且每一步的收率都不错， 反应操作简单，后处理也很简单，使用的溶剂少，三废处理方便，易于实现工业化。
【具体实施方式】
[0041] 本发明以4-溴吡啶盐酸盐为原料，4-溴吡啶盐酸盐先经酯化反应得4-溴吡 啶-2-甲酸乙酯，4-溴吡啶-2-甲酸乙酯再经氨化得4-溴吡啶-2-甲酰胺，4-溴吡啶酰胺 经霍夫曼降解反应得2-氨基-4溴吡啶。
[0042] 本发明提供一种2-氨基-4溴吡啶的制备方法，包括以下步骤：
[0043] (1)酯化反应：4_溴吡啶盐酸盐酯化得到4-溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品；
[0044] (2)氨化反应：4_溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品经氨化得到4-溴吡啶-2-甲酰胺；
[0045] (3)霍夫曼降解反应：4_溴吡啶-2-甲酰胺经霍夫曼降解得到2-氨基-4-溴吡 啶；
[0046] 其合成路线如下：
[0047]
[0048] 进一步，酯化反应中：以4-溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、双氧水、硫酸亚铁、硫酸和 二氯甲烷为原料；其中，4-溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、双氧水、硫酸亚铁称作反应原料，其 摩尔配比为：4_溴吡啶盐酸盐：丙酮酸乙酯：双氧水：硫酸亚铁=1 : 1~5 : 1~5 : 1~ 5 ;硫酸的用量为0. 5~1. 5L/kg反应原料，二氯甲烷的用量为10~20L/kg反应原料；反应 温度彡〇°C。
[0049] 优选的，酯化反应中：4_溴吡啶盐酸盐、丙酮酸乙酯、双氧水、硫酸亚铁称作反应 原料，其摩尔配比为：4_溴吡啶盐酸盐：丙酮酸乙酯：双氧水：硫酸亚铁=1 : 3~5 : 3~ 5丨3~5〇
[0050] 更优选的，酯化反应中，硫酸用量为lL/kg反应原料，二氯甲烷用量20L/kg反应原 料。
[0051] 具体的，4-溴吡啶盐酸盐酯化反应得4-溴吡啶-2-甲酸乙酯采用下述方式进行： 将二氯甲烷、4-溴吡啶盐酸盐游离后的二氯甲烷溶液、硫酸亚铁以及硫酸于低于零下10°C 下搅拌反应，然后滴加丙酮酸乙酯-双氧水溶液，滴加过程中温度控制在零下10度到〇度 之间，滴完继续保温搅拌至少1小时（优选为1小时），TCL检测反应结束；再将反应体系与 水通过搅拌、分液，直至水相无色，浓缩有机相得4-溴吡啶-2-甲酸乙酯粗品；其中，4-溴 吡啶盐酸盐游离后的二氯甲烷溶液由下述方法制得：4_溴吡啶盐酸盐溶于水中，调pH至 7~9 (优选为8)，用二氯甲烷萃取至少三次；丙酮酸乙酯-双氧水溶液由下述方法制得： 0°C下在丙酮酸乙酯中滴加双氧水，滴加过程中温度控制在0°C以下，然后将丙酮酸乙酯与 双氧水搅拌混匀。