闰年霉素a4晶体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物晶体及其结晶方法及其组合物，更确切的说涉及闰年霉素 A4晶体及其制备方法及其组合物。
【背景技术】
[0002] 闰年霉素A4是通过指孢囊菌发酵产生的一种18元环结构的新型大环内酯类抗生 素，其分子式为C51H72C1201S，分子量为1044. 04,结构式如式（I)所不，属于窄谱型抗菌化合 物，对革兰氏阳性需氧及厌氧菌具有优良的抗菌作用。
[0003] …
闰年霉素A4与非达霉素具有相同的抗菌谱，活性虽然略低于非达霉素(CN201210032395. 4)，但与公开的S-TiacumicinB和C-19酮相比，闰年霉素A4体外对艰 难梭菌菌株的活性最好，仍然为较有潜力的用于治疗艰难梭菌感染引起腹泻的化合物。
[0004] 闰年霉素A4是一类多晶型化合物。同一药物由于晶型类型和纯度的差异，使得药 物的物理性质及稳定性存在显著差异，从而对药物的安全、有效性产生影响。
[0005]目前，对闰年霉素A4的研究，主要集中在其抗菌活性研究领域，而关于闰年霉素 A4的晶体类型及其制备方法，则鲜有人对其进行深入的探讨和研究。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的之一在于提供一种稳定性好的闰年霉素A4晶体。
[0007] 本发明的目的之二在于提供前述闰年霉素A4晶体的制备方法。
[0008] 本发明的目的之三在于提供一种含有闰年霉素A4晶体的药用组合物。
[0009] 本发明的目的之一是这样实现的： 闰年霉素A4晶体，所述晶体的X射线衍射图谱在下述2Θ角具有特征峰：7.6°、 8.2。、10.2。、14.6。、15.2。、18.9。、20.0。、20.4。 ±0.2。
[0010] 所述的闰年霉素A4晶体，X-射线粉末衍射（XRD)图基本与图1 一致。
[0011] 本发明的目的之二是这样实现的： 闰年霉素A4晶体的制备方法，包括以下步骤： 步骤a)将闰年霉素A4溶于有机溶剂中，在40-50°C温度下搅拌溶解，过滤，得到滤液； 步骤b)在步骤a)所得的滤液中加入纯化水，得到含有结晶的悬浊液； 步骤c)将步骤a)所得的滤液或步骤b)所得的悬浊液降温至-2~10°C，结晶； 步骤d)将上述结晶液过滤、干燥，得到闻年霉素A4晶体。
[0012] 所述的制备方法，其中步骤a)所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或丙酮中 的任意一种，用量为每克闰年霉素A4原粉用5~10ml有机溶剂。
[0013] 所述的制备方法，其中步骤b)所述纯化水的用量为0. 5~2倍滤液体积。
[0014] 所述的制备方法，其中步骤c)所述晶体的生长时间为10~24小时。
[0015] 所述的制备方法，其中步骤d)真空干燥指在40~50°C，真空度彡0. 08MPa条件 下，干燥5~12小时。
[0016] 本发明的目的之三是这样实现的： 药用组合物，所述药用组合物包含上述的闰年霉素A4晶体和药学上可接受的敷形剂。
[0017] 本发明的有益效果： 1)本发明所述方法得到的闰年霉素A4晶型国内外未见报道。
[0018] 2)本发明所述方法制备过程比较简洁，耗时较短，可控制性强，适合工业化生产。
[0019] 3)本发明所述方法制备的闰年霉素A4晶体稳定性好，高温状态下几乎无降解。
【附图说明】
[0020] 图1是闰年霉素A4晶体的X-射线粉末衍射图（XRD)谱图 图2是闰年霉素A4晶体热重分析（TGA)谱图 图3是闰年霉素A4晶体差示扫描量热（DSC)谱图。
【具体实施方式】
[0021] 下述实施例仅用于阐述实现本发明的方法，不应理解为对本发明的限制。
[0022] 本发明所使用的闰年霉素A4原粉来自华北制药集团新药研究开发有限责任公 司，含量为98. 63%。本发明使用的高效液相色谱仪（HPLC)为996型检测器，515栗（Waters 公司）。本发明所使用的粉末衍射仪型号为BrukerD8Advancediffractometer，铜革巴K radiation(4OkV，4OmA)、0-2 0测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金 刚砂检测过。采集软件是DiffracPlusXRDCommander，分析软件是MDIJade6.0。检测 条件为：角度范围：3-40° 2Θ，步长：〇.〇2° 2Θ，速度：0.15s.st印^差热分析数据采自 于TAInstrumentsQ200DSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。热重分析数据采自于ΤΑInstrumentsQ500TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是UniversalAnalysis。
[0023] 实施例1 取闰年霉素A4原粉5g，加入25ml甲醇，40°C加热溶清，溶解液搅拌降温至_2°C，继续 搅拌结晶24h，结晶液减压抽滤，滤饼置于40°C烤箱真空干燥5h(真空度多0.08Mpa)，得到 闰年霉素A4结晶粉4. 4g，HPLC纯度99.63%，结晶收率88.9%。
[0024] 表1闰年霉素A4晶体的XRD数值 所制闰年霉素A4晶体的XRD数值如表1所示，XRD图谱如图1所示。XRD结果显示， 该晶型的X射线粉末衍射光谱中下述2Θ角具有特征峰：7.6°、8. 2°、10. 2°、14. 6°、 15. 2°、18. 9°、20. 0°、20. 4° ±0. 2。所制闰年霉素A4晶体的TGA和DSC图谱分别如图 2、图3所示。
[0025] 实施例2 取闰年霉素A4原粉5g，加入50ml乙醇，50°C加热溶清，溶解液中缓慢加入25ml纯化 水，搅拌保温〇. 5h后缓慢降温至0°C，继续搅拌结晶10h，结晶液减压抽滤，滤饼置于45°C烘 箱真空干燥8h，得到闰年霉素A4结晶粉4.6g，所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与图1基 本一致，其HPLC纯度99. 28%，结晶收率92. 2%。
[0026] 实施例3 取闰年霉素A4原粉5g，加入30ml异丙醇，50°C加热溶清，溶解液搅拌降温至0°C后， 继续搅拌结晶l〇h，结晶液减压抽滤，滤饼置于40°C烘箱真空干燥12h，得到闰年霉素结晶 粉4. 3g，所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与图1基本一致，其HPLC纯度99.51%，结晶收率 90. 8%。
[0027] 实施例4 取闰年霉素A4原粉10g，加入80ml乙腈，45°C加热溶清，溶解液中缓慢加入80ml纯化 水，搅拌保温〇. 5h后缓慢降温至6°C，继续搅拌结晶12h，结晶液减压抽滤，滤饼置于45°C烘 箱真空干燥12h，得到闰年霉素A4结晶粉9. 2克，所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与图1 基本一致，其HPLC纯度99. 17%，结晶收率92. 2%。
[0028] 实施例5 取闰年霉素A4原粉10g，加入50ml丙酮，50°C加热溶清，溶解液中缓慢加入100ml纯化 水，搅拌保温〇. 5h后缓慢降温至10°C，继续搅拌结晶12h，结晶液减压抽滤，滤饼置于50°C 烘箱真空干燥16小时，得到闰年霉素A4结晶粉9.3g，所制闰年霉素A4晶体的XRD图谱与 图1基本一致，其HPLC纯度99.32%，结晶收率93.7%。
[0029] 实施例6 对实施例1-5的闰年霉素A4晶体，进行稳定性试验，考察项目为闰年霉素A4的HPLC纯度（％)，详见表2。
[0030] 表2闰年霉素A4晶体的稳定性试验数据
由表2数据可知，其中，光照或高湿条件下10天时，实施例1-5的闰年霉素A4晶体的HPLC纯度（％)均变化很小，最多降低0. 1/99. 32=0. 10%(实施例5样品高湿试验10天时）； 而高温40°C试验10天时，HPLC纯度（％)变化幅度见表3。
[0031] 表3高温40°C试验10天样品HPLC纯度（％)变化情况
由表3可知，高温40°C试验10天，闰年霉素A4晶体HPLC纯度（％)最多降低0. 39%。
[0032] 因此，本发明制备的闰年霉素A4晶体在光照、高温、高湿条件下放置10天时，具有 良好的湿/热稳定性和光稳定性。
[0033] 本发明的闰年霉素A4晶体可按常规方法制成具有治疗用途且可用于治疗患者的 各种药物组合物或剂型。
【主权项】
1. 一种罔年霉素A4晶体，其化学式如式（I)所示，(:〇 其特征在于，所述晶型的X射线衍射图谱中下述2Θ角具有特征峰：7.6°、8.2°、 10. 2°、14. 6°、15. 2°、18. 9°、20. 0°、20. 4° ±0. 2。2. 权利要求1所述的罔年霉素A4晶型，其特征在于，所述X-射线衍射图谱基本与图1 一致。3.权利要求1至5任一所述罔年霉素A4晶型的制备方法，其特征在于包括W下步骤： 步骤a)将罔年霉素A4溶于有机溶剂中，在40-50°C溫度下揽拌溶解，过滤，得到滤液； 步骤b)在步骤a)所得的滤液中加入纯化水，得到含有结晶的悬浊液； 步骤C)将步骤a)所得的滤液或步骤b)所得的悬浊液降溫至-2~10°C，结晶； 步骤d)将上述结晶液过滤、干燥，得到罔年霉素A4晶体。4.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤a)中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙 醇、乙腊或丙酬中的任意一种，用量为每克罔年霉素A4原粉用5~10ml有机溶剂。5.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤b)所述纯化水的用量为0. 5~2倍滤液 体积。6. 根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤C)所述晶体的生长时间为10~24小时。7.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤d)所述真空干燥指在40~50°C，真空 度>0. 08MPa条件下，干燥5~12小时。8. -种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1或2所述的罔年霉素A4晶体和药 学上可接受的敷形剂。
【专利摘要】本发明公开了一种闰年霉素A4晶体、其制备方法及其药用组合物。所述晶体在X-射线衍射图谱中下述2θ角具有特征峰：7.6°、8.2°、10.2°、14.6°、15.2°、18.9°、20.0°、20.4°±0.2。本发明得到的闰年霉素A4晶体颗粒均匀、稳定性好，便于分装和保存。本发明所提供的闰年霉素A4晶体的制备方法简单，可操作性强，适合工业化生产。
【IPC分类】C07H17/08, C07H1/06
【公开号】CN105237599
【申请号】CN201510647323
【发明人】李晓露, 张雪霞, 王海燕, 任风芝, 高月麒, 林旸, 张丽, 王宁, 段宝玲
【申请人】华北制药集团新药研究开发有限责任公司
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年10月9日