一种高纯度美利曲辛的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物的制备方法领域，具体涉及一种高纯度美利曲辛的制备方法。
【背景技术】
[0002] 美利曲辛(Melitracen)，是一种三环抗抑郁药，化学名为10，10-二甲基-9-γ-二 甲基胺基丙烯基-9,10-二氢蒽醌，临床使用的是其盐酸盐。美利曲辛可以抑制突触前膜中 对去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取作用，并因此提高了突触间隙中的单胺类递质的含 量。
[0003] 关于美利曲辛的制备方法，国内外的文献报道很少，现有如下所述：
[0004] US3177209，GB939856，DK97400,是丹麦灵北制药公司的化合物专利，其中提到的 合成方法是以10,10-二甲基蒽-9-酮与N，N-二甲胺基丙基氯化镁反应生成美利曲辛中间 体，再将中间体溶于三氯甲烷，回流状态下通氯化氢制备美利曲辛粗品，然后再用丙酮结晶 得到美利曲辛，该方法需要在回流状态下通入氯化氢，有大量的烟雾产生，且反应条件也不 易控制，存在着较大的安全因素。
[0005] CN103877088A是丹麦灵北制药公司于2014年公开的一种安全性高的美利曲辛组 合物，其中对药物组合中美利曲辛的纯度提出了更为严格的要求，尤其是对可能在临床使 用中引起焦虑、烦躁和激动等不良反应的杂质（式I、式Π)，更是提出了：式K0.1%，式Π〈 0.1，式1+式Π〈0.1 %的苛刻要求。专利US3177209，GB939856，DK97400方法合成的美利曲辛 杂质较多，一次精制无法得到符合要求的活性药物成分(API)。
[0007] 专利0价03877088六中还提到盐酸美利曲辛的制备方法，该方法是以10，10-二甲 基-9γ-二甲基氨基丙基-9-蒽酚为原料，加入二氯甲烷和盐酸，加热回流，反应体系碱解离 后得到的自由碱，再溶于丙酮通氯化氢成盐，得到美利曲辛粗品，再用柱层析进行分离纯化 得到高纯度的美利曲辛。其制备得的美利曲辛收率低，纯化分离过程需要柱层析，不能满足 大规模生产的需要。
【发明内容】
[0008] 本发明针对上述不足之处而提供的一种高纯度美利曲辛的制备方法，此方法操作 简单，反应条件温和，适合大规模生产，通过打浆洗涤、结晶得到纯度高、收率高的美利曲 辛。
[0009] 为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[0010] -种高纯度美利曲辛的制备方法，反应过程如下：
[0012] 具体包括以下步骤：
[0013] (1)10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反 应，得到美利曲辛中间体;其中引发剂为lg碘和2mL1，2-二溴乙烷的混合物，碘在1，2-二溴 乙烷中的含量为0.5-lg/mL;
[0014] (2)美利曲辛中间体在酸性条件进行脱水、成盐反应，得到美利曲辛粗品；其中所 选的酸性物质为浓盐酸、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种；
[0015] (3)对美利曲辛粗品进行打浆洗涤，然后使用有机溶剂结晶纯化，得高纯度美利曲 辛。
[0016] 进一步地，步骤（1)中10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷的重量比为 1:卜2〇
[0017]进一步地，步骤(3)中的打浆洗涤溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁 醇、正戊醇中的一种或几种，优选乙醇和/或异丙醇。
[0018] 进一步地，步骤(3)中美利曲辛粗品与打浆洗涤溶剂的W/V为1:1~20，优选1: 2~ 5〇
[0019] 进一步地，步骤(3)中打浆洗涤温度为5~50°C，时间为1~20h，优选温度为20~25 °C，时间为3~5h。
[0020] 进一步地，步骤(3)中所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁 醇、正戊醇中的一种或几种，优选乙醇和/或异丙醇。
[0021] 本发明提供的一种高纯度美利曲辛的制备方法，具有以下几点有益效果：
[0022] (1)本发明成本低，制备过程简单，反应条件温和，有利于工业化生产。
[0023] (2)本发明提供的制备方法可以将杂质I含量降至0.005%以下，式Π可以完全除 去。
[0024] (3)制备得的美利曲辛纯度高、收率高，纯度高达99.8%以上，收率可达80%以上。
【附图说明】
[0025] 图1为式I的1HNMR谱图；
[0026] 图2为式Π的1HNMR谱图；
[0027]图3为实施例1中美利曲辛粗品液相谱图；其中粗品纯度为99.41 %，含式10.20%， 含式Π0.13%，主峰RT= 11.07min，式IRT= 4.46min，式ΠRT= 6.49min;
[0028]图4为实施例1中美利曲辛粗品经异丙醇打浆样品液相谱图；其中样品纯度为 99.61%，含式10.054%，不含式11，主峰1^ = 12.09111丨11，式11^ = 5.0411^11;
[0029] 图5为实施例1中美利曲辛粗品经异丙醇打浆，异丙醇再结晶样品液相谱图；其中 样品纯度为99.98%，含式10.0026%，不含式11，主峰1^ = 12.28111丨11，式11^ = 5.1011^11;
[0030] 图6为实施例2中美利曲辛粗品经乙醇打浆样品液相谱图；其中样品纯度为 99.69%，含式 10.047%，含式Π0.005%，主峰RT=12.09min，式IRT= 4.93min，式ΠRT= 6.66min；
[0031] 图7为实施例2中美利曲辛粗品经乙醇打浆，乙醇再结晶样品液相谱图；其中样品 纯度为99.98%，含式10.0041%，不含式11，主峰1^ = 12.21111丨11，式11^ = 5.0111^11;
[0032]图8为实施例3中美利曲辛粗品液相谱图；其中粗品纯度为99.38%，含式10.22%， 含式Π0.15%，主峰RT= 10.92min，式IRT= 3.63min，式ΠRT= 6.02min;
[0033] 图9为实施例3中美利曲辛粗品经甲醇在20~25°C打浆4h后样品的液相谱图；其中 样品纯度为99.66%，含式10.05%，含式110.008%，主峰1^ = 9.93111丨11，式11^ = 4.0311^11， 式ΠRT= 5.86min;
[0034] 图10为实施例4中美利曲辛粗品经正丁醇在20~25°C打浆5h后样品的液相谱图； 其中样品纯度为99.54%，含式10.05%，含式110.009%，主峰1^=12.11111丨11，式11^= 5.04ηι?η,?ζΠRT=6.96min；
[0035] 图11为实施例7中美利曲辛粗品经异丙醇在5~10°C打浆5h后样品的液相谱图；其 中样品纯度为99.53%，含式10.054%，含式110.014%，主峰1^=12.32111丨11，式11^= 5.01min，式ΠRT= 6.78min；
[0036] 图12为实施例8中美利曲辛粗品直接用丙酮结晶样品液相谱图；其中样品纯度为 99.64%，含式 10.09%，含式Π0.04%，主峰RT= 11.97min，式IRT= 4.94min，式ΠRT= 6.55min；
[0037] 图13为图4中A部分的放大图；
[0038]图14为图6中B部分的放大图；
[0039]图15为图7中C部分的放大图；
[0040] 图16为图10中D部分的放大图；
[0041] 图17为图11中E部分的放大图；
[0042]图18为图12中F部分的放大图。
【具体实施方式】[0043] 实施例1
[0044] -种高纯度美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
[0045] (1)制备美利曲辛中间体
[0046] 10，10_二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得 到美利曲辛中间体，具体过程如下：
[0047] 将340g镁条和17.5L无水乙醚加入20L玻璃反应釜中，搅拌升温至30~35°C，加入 1.75kg3-二甲氨基-1-氯丙烷，加毕保温搅拌，加入lg碘和2mL1，2_二溴乙烷作为引发剂， 搅拌回流9h，镁条消失完全，将反应体系降温至10~20°C，缓慢加入1.5kg10,10-二甲基 蒽-9-酮，再升温至30~35°C，回流反应1小时;TLC监测反应完全，将反应体系降温至10~20 °C，再加5.5L水，分离乙醚层，加入无水硫酸钠减压浓缩干燥，得美利曲辛中间体2.03kg，收 率97.2%，纯度98.5%。
[0048] TLC监测方法:取样后加水淬灭，取有机层点板;展开剂为石油醚：乙酸乙酯= 2:1 (体积比）；10，10-二甲基蒽-9-酮的Rf为0.6，美利曲辛中间体的Rf为0.1。
[0049] (2)制备美利曲辛粗品
[0050]将2kg美利曲辛中间体、10L三氯甲烷和2.4L浓盐酸投入20L玻璃反应釜中，搅拌溶 解，得浅黄色溶液，升温60°C搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，分离水层，有机相减压浓缩 干燥，得白色固体即为美利曲辛粗品2.03kg，收率95.7%，纯度99.41%，含式1:0.20%，式 II:0.13% ;式I、Π的1HNMR谱图、美利曲辛粗品液相谱图分别见附图1、2、3;
[0051] TLC监测方法:取反应液有机相点板，展开剂为二氯甲烷：甲醇：乙酸= 150 :10:2 (体积比）。
[0052] 式1:咕匪R(400MHz，DMS0)S7.78-7 ·82(ι?，2H)，δ7· 50-7 ·53(ι?，2H)，δ7· 28-7.35 (m,4H) ,52.11 (S,6H) ,52.08(d,J= 6.8Hz,2H) ,51.96(t,J= 6.4Hz,2H) ,5l.72(s,3H),δ 1.61(s,3H),5l.26(brs,lH),5l.02-1.09(m,2H)
[0053] 式Π:? 匪R(400MHz，DMS0)S8.95(s，2H)，δ7.47-7.63(m，4H)，δ7 ·27-7·37(ι?， 4H) ,56.06(t,J= 7