.2Hz,lH) ,53.09(t,J= 7.2Hz,2H) ,52.91 (m,2H) ,52.54(s,3H) ,δ?. 53 (s,6H)
[0054] (3)美利曲辛粗品的纯化
[0055] 取2.03kg美利曲辛粗品（纯度99.41%，式1:0.20%，式II:0.13% )，加入4倍量(W/ V)的异丙醇，20~25°C搅拌4h(打浆），过滤，干燥，得产物2.0kg，收率为98.5 %，纯度为 99.61%，含式1:0.054%，不含式II;美利曲辛粗品经异丙醇打浆样品液相谱图见附图4; [0056]将2kg打浆后的产物加入30L的玻璃反应釜中，再加入16kg异丙醇，回流溶解，然后 降温到l〇°C搅析晶过夜，抽滤，减压干燥，得美利曲辛1.89kg，收率94.5%，纯度99.98 %，含 式1:0.0026%，不含式II;经异丙醇再结晶液相谱图见附图5。
[0057] 实施例2
[0058] 一种高纯度美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
[0059] (1)制备美利曲辛中间体
[0060]此步骤与实施例1中的步骤(1)相同相同；
[0061 ] (2)制备美利曲辛粗品
[0062]此步骤与实施例1中的步骤(2)相同相同；
[0063] (3)美利曲辛粗品的纯化
[0064] 取10g美利曲辛粗品（纯度99.41 %，式1:0.20%，式II:0.13% )，加入4倍量(W/V) 的乙醇，20~25°C搅拌4h(打浆），过滤，干燥，得产物9.79g，收率为97.9 %，纯度99.69 %，含 式10.047%，含式Π0.005% ;美利曲辛粗品经乙醇打浆样品液相谱图见附图6;
[0065] 将9.0g乙醇打浆后的产物加入250mL的圆底烧瓶中，再加入230mL乙醇回流溶解， 然后降温到l〇°C搅析晶过夜，抽滤，减压干燥，得美利曲辛8.4g，收率93.3 %，纯度99.98%， 含式1:0.0041 %，不含式II;经乙醇再结晶液相谱图见附图7。
[0066] 实施例3
[0067] -种高纯度美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
[0068] (1)制备美利曲辛中间体
[0069] 此步骤与实施例1中的步骤(1)相同；
[0070] (2)制备美利曲辛粗品
[0071] 将100g美利曲辛中间体、500mL三氯甲烷和120mL浓盐酸投入1L三颈瓶中，搅拌溶 解，得浅黄色溶液，升温60°C搅拌反应2小时，TLC监测反应完全，分离水层，有机相减压浓缩 干燥，得白色固体即为美利曲辛粗品104g，收率98.3%，纯度99.38%，含式1:0.22%，式II: 0.15% ;美利曲辛粗品液相谱图见附图8;
[0072] TLC监测方法：取反应液有机相点板，展开剂为二氯甲烷：甲醇：乙酸= 150 :10:2 (体积比）。
[0073] (3)美利曲辛粗品的纯化
[0074]取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的甲醇，20~25°C搅拌4h(打浆），得到产物 重量为18.48g，收率为92.4%，纯度为99.66%，含式1:0.05%，式II:0.008%，见附图9。
[0075] 实施例4
[0076] -种高纯度美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
[0077] (1)制备美利曲辛中间体
[0078]此步骤与实施例3中的步骤(1)相同；
[0079] (2)制备美利曲辛粗品
[0080]此步骤与实施例3中的步骤(2)相同；
[0081 ] (3)美利曲辛粗品的纯化
[0082]取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的正丁醇，20~25°C搅拌5h(打浆），得到产 物重量为19.6g，收率为98%，纯度为99.54%，含式1:0.05%，式II:0.009%，见附图10。
[0083] 实施例5
[0084] -种高纯度美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
[0085] (1)制备美利曲辛中间体
[0086]此步骤与实施例3中的步骤(1)相同；
[0087] (2)制备美利曲辛粗品
[0088]此步骤与实施例3中的步骤(2)相同；
[0089] (3)美利曲辛粗品的纯化
[0090]取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的异丙醇，30~35°C搅拌5h(打浆），得到产 物重量为18.06g，收率为90.3 %。
[0091] 实施例6
[0092] -种高纯度美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
[0093] (1)制备美利曲辛中间体
[0094]此步骤与实施例3中的步骤(1)相同；
[0095] (2)制备美利曲辛粗品
[0096]此步骤与实施例3中的步骤(2)相同；
[0097] (3)美利曲辛粗品的纯化
[0098]取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的异丙醇，50°C搅拌3h(打浆），得到产物重 量为14.2g，收率为71%。
[0099] 实施例7
[0100] -种高纯度美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：
[0101] (1)制备美利曲辛中间体
[0102] 此步骤与实施例3中的步骤(1)相同；
[0103] (2)制备美利曲辛粗品
[0104] 此步骤与实施例3中的步骤(2)相同；
[0105] (3)美利曲辛粗品的纯化
[0106]取上述美利曲辛粗品，加入4倍量(W/V)的异丙醇，5_10°C搅拌5h(打浆），得到产物 重量为19.7g，收率为98.5%，纯度为99.53%，含式1:0.054%，式11:0.014%，见附图11。 [0107] 实施例8
[0108] 参照CN103877088A，使用丙酮结晶，即取10g美利曲辛中间体和24mL二氯甲烷、 6.7mL浓盐酸加热回流2h冷却到室温，调节pH至8-9,再用二氯甲烷萃出产品，浓缩得到游离 碱化合物，将该游离碱化合物溶于丙酮，滴加浓盐酸至pH= 0.1，搅拌、冷却析出固体7 .lg， 此固体再用丙酮结晶得样品6.4g，总收率为60.9%，纯度为99.64%，含式1:0.09%，式II: 0.04 %。美利曲辛仅采用丙酮结晶液相谱图见附图12。
[0109]重复文献方法仅采用丙酮结晶所得的产物中杂质式I、式II杂质总和为0.13%，在 临床使用中可能会引起焦虑、烦躁和激动等不良反应。
[0110]综上所述，打浆的作用是使美利曲辛粗品快速分散，甲醇打浆的效果与乙醇类似， 但没有异丙醇效果好，但甲醇打浆收率有明显下降趋势；正丁醇打浆需要延长时间才能达 到与乙醇同样的效果，但不如异丙醇效果好，且由于正丁醇的粘度稍大，美利曲辛粗品在其 中分散稍差，过滤后发明有不易溶解的颗粒状固体，对其他杂质的去除效果也较差;异丙醇 打浆时升高温度，收率明显下降，而降低温度，收率并无提高，但对杂质式II的去除效果虽 然能控制在符合质量要求的范围内，但相比实施例1中明显下降。
【主权项】
1. 一种高纯度美利曲辛的制备方法，包括以下步骤： (1) 10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得 到美利曲辛中间体;其中引发剂为1g碘和2mL1，2-二溴乙烷的混合物，碘在1，2-二溴乙烷 中的含量为〇.5-lg/mL; (2) 美利曲辛中间体在酸性条件进行脱水、成盐反应，得到美利曲辛粗品；其中所选的 酸性物质为浓盐酸、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种； (3) 对美利曲辛粗品进行打浆洗涤，然后使用有机溶剂结晶纯化，得高纯度美利曲辛。2. 根据权利要求1所述的高纯度美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤（1)中10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷的重量比为1:1-2。3. 根据权利要求1所述的高纯度美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的打浆 洗涤溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇中的一种或几种。4. 根据权利要求3所述的高纯度美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的打浆 洗涤溶剂为乙醇和/或异丙醇。5. 根据权利要求1所述的高纯度美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中美利曲 辛粗品与打浆洗涤溶剂的W/V为1:1~20。6. 根据权利要求5所述的高纯度美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中美利曲 辛粗品与打浆洗涤溶剂的W/V为1:2~5。7. 根据权利要求1所述的高纯度美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中打浆洗 涤温度为5~50°C，时间为1~20h。8. 根据权利要求7所述的高纯度美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中打浆洗 涤温度为20~25°C，时间为3~5h。9. 根据权利要求1所述的高纯度美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所用的 有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇中的一种或几种。10. 根据权利要求9所述的高纯度美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所用的 有机溶剂为乙醇和/或异丙醇。
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：(1)10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得到美利曲辛中间体；其中引发剂为1g碘和2mL？1,2-二溴乙烷的混合物，碘在1,2-二溴乙烷中的含量为0.5-1g/mL；(2)美利曲辛中间体在酸性条件进行脱水、成盐反应，得到美利曲辛粗品；(3)对美利曲辛粗品进行打浆洗涤，然后使用有机溶剂结晶纯化，得高纯度美利曲辛。本发明成本低，制备过程简单，反应条件温和，制得的美利曲辛纯度高达99.8％以上，收率达80％以上，有利于工业化生产。
【IPC分类】C07C209/68, C07C211/31
【公开号】CN105418436
【申请号】CN201510786342
【发明人】郭培良, 樊莉, 邹敏, 王波, 黄浩喜, 李英富, 苏忠海
【申请人】成都倍特药业有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年11月16日