-微球蛋白的树脂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医学工程领域，特别是涉及一种用于血液净化清除β2-微球蛋白 的树脂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 据中国卫生部的统计数据推算:我国有血液透析患者27万人;肝硬化患者156万； 急性中毒10余万/年；以系统性红斑狼疮(91万）和类风湿性关节炎（1326万)为主的自身免 疫性疾病近1500万人;加上数百万严重脓毒血症和高脂血症患者，可以开展血液灌流治疗 的潜在患者将达到两千万人次以上。
[0003] 血液灌流治疗是通过体外循环，将患者血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，以 清除某些外源性或内源性毒素和代谢产物，并将净化了的血液输回体内的一种治疗方法。
[0004] 血液灌流器充填吸附剂，利用吸附剂的物理吸附、化学吸附及抗原抗体等亲和原 理清除患者血液中外源性和内源性药物、毒物及代谢产物。
[0005] 目前在国内市场上暂时没有专一针对清除尿毒症患者体内毒性物质的血液灌流 器产品，特别是去除β2-微球蛋白（fc-MG)的特异性的血液灌流器。更多的只是通过广谱型的 树脂/活性炭灌流器清除尿毒症患者体内的毒性物质，其对尿毒症患者体的β 2_微球蛋白的 清除比较有限，只通过树脂/活性炭丰富的比表面积，适宜的孔径及孔径进行吸附，疗效有 限。
【发明内容】
[0006] 为解决以上技术问题，本发明提供一种用于血液净化清除β2_微球蛋白的树脂的 制备方法。
[0007] 技术方案如下：
[0008] -种用于血液净化清除β2_微球蛋白的树脂的制备方法，其关键在于：首先，制备 聚苯乙烯-二乙烯苯微球;再将聚苯乙烯-二乙烯苯微球与氯甲醚进行氯甲基化反应，得到 氯甲基化微球;最后向氯甲基化微球上接枝长链疏水基团。
[0009] 上述长链疏水基团为ClO~C20的烷基。
[0010] 上述长链疏水基团为C14~C18的烷基。
[0011] 上述聚苯乙烯-二乙烯苯微球的步骤为：将对苯乙烯和二乙烯基苯单体按质量比 1:1~2配置油相，同时加入对苯乙稀和二乙烯基苯混合物0.5~Iwt%的引发剂和40wt %以 下的致孔剂，采用悬浮聚合方法，加入对苯乙稀和二乙烯基苯混合物3~I Ow t %的稳定剂， 将油相加入到80°C水中搅拌反应12~24小时制得超高交联度的聚苯乙烯-二乙烯苯微球， 再将聚苯乙烯-二乙烯苯微球用水或丙酮清洗干净，并干燥。
[0012] 上述氯甲基化微球的制备方法为，将所述聚苯乙烯-二乙烯苯微球按体积比1:2.5 ~4在氯甲醚溶剂中室温溶胀2~4小时后，加入聚苯乙烯-二乙烯苯微球质量的0.5~1倍的 氯化锌作为催化剂，升温至35~40°C反应15~40小时，得到氯甲基化微球，用乙醇或丙酮清 洗干净，干燥。
[0013] 上述引发剂为过氧化苯甲酰，所述致孔剂为甲苯、萘、石蜡油、苯、十二烷中的任意 一种，或者任意两种的混合物，所述稳定剂为聚乙烯醇或明胶。
[0014] 向上述氯甲基化微球上接枝长链疏水基团的步骤为：按照1: 2~3的质量比，向所 述氯甲基化微球中投入溶胀剂溶胀，再加入氯甲基化微球质量10~20%的烷基胺反应，并 使反应体系的pH值保持在12以上，反应得到接枝有长链疏水基团的成品，成品用乙醇及水 进行清洗并干燥，所述溶胀剂为二甲基亚砜、二氯乙烷或N，N_二甲基酰胺中的任一种。
[0015] 向上述氯甲基化微球中投入溶胀剂后，于室温条件下溶胀2~4小时，再加入所述 烷基胺，并升温至70~80°C反应8~12小时，在反应过程中逐步滴加 NaOH溶液，使反应体系 的pH值保持在12以上。
[0016] 有益效果:采用本发明的用于血液净化清除β2-微球蛋白的树脂的制备方法，以苯 乙烯和二乙烯苯为单体，通过悬浮聚合得到聚苯乙烯-二乙烯苯微球，并在合成过程中通过 使用一定量的致孔剂调节微球内部的孔径大小，然后以此为载体，通过氯甲化反应、胺化反 应接技烷基，得到比表面积可调，并带有疏水基团的微球，其树脂表面光滑，强度高，对尿毒 症患者体内的β2_微球蛋白具有很高的吸附性能。本发明生产工艺简单、收率高、产品纯度 高，同时原料易获得，可实现大规模生产制备。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0018] 实施例1:
[0019] 一种用于血液净化清除β2-微球蛋白的树脂的制备方法：
[0020] 步骤一、首先，制备聚苯乙烯-二乙烯苯微球；
[0021] 将对苯乙烯和二乙烯基苯单体按质量比1:1配置油相，同时加入对苯乙烯和二乙 烯基苯混合物0.5wt %的引发剂和5wt %以下的致孔剂，采用悬浮聚合方法，加入对苯乙稀 和二乙烯基苯混合物3wt%的稳定剂，将油相加入到80°C水中搅拌反应12小时制得超高交 联度的聚苯乙烯-二乙烯苯微球，再将聚苯乙烯-二乙烯苯微球用水或丙酮清洗干净，并干 燥；
[0022] 所述引发剂为过氧化苯甲酰，所述致孔剂为甲苯、萘、石蜡油、苯、十二烷中任意两 种的混合物，所述稳定剂为明胶。
[0023]步骤二、其次，将聚苯乙烯-二乙烯苯微球氯甲基化；
[0024]将所述聚苯乙烯-二乙烯苯微球按体积比1:2.5在氯甲醚溶剂中室温溶胀2小时 后，加入聚苯乙烯-二乙烯苯微球质量的0.5倍的氯化锌作为催化剂，升温至35°C反应15小 时，得到氯甲基化微球，用乙醇或丙酮清洗干净，干燥。
[0025]步骤三、最后，向氯甲基化微球上接枝长链疏水基团；
[0026] 按照1:2的质量比，向所述氯甲基化微球中投入溶胀剂溶胀，于室温条件下溶胀2 小时，再加入氯甲基化微球质量10%的烷基胺反应，升温至70°C反应8小时，在反应过程中 逐步滴加3倍烷基胺质量的20wt %的NaOH溶液，使反应体系的pH值保持在12以上，反应得到 接枝有长链疏水基团的成品，成品用乙醇及水进行清洗并干燥，所述溶胀剂为二氯乙烷。
[0027] 所述烷基胺为癸胺，从而得到接枝有癸基的微球。
[0028] 实施例2:
[0029] 一种用于血液净化清除β2_微球蛋白的树脂的制备方法：
[0030] 步骤一、首先，制备聚苯乙烯-二乙烯苯微球；
[0031] 将对苯乙烯和二乙烯基苯单体按质量比1:2配置油相，同时加入对苯乙烯和二乙 烯基苯混合物Iwt %的引发剂和40wt %以下的致孔剂，采用悬浮聚合方法，加入对苯乙稀和 二乙烯基苯混合物IOwt %的稳定剂，将油相加入到80°C水中搅拌反应24小时制得超高交联 度的聚苯乙烯-二乙烯苯微球，再将聚苯乙烯-二乙烯苯微球用水或丙酮清洗干净，并干燥；
[0032]所述引发剂为过氧化苯甲酰，所述致孔剂为甲苯、萘、石蜡油、苯、十二烷中的任意 一种，所述稳定剂为聚乙烯醇。
[0033]步骤二、其次，将聚苯乙烯-二乙烯苯微球氯甲基化；
[0034]将所述聚苯乙烯-二乙烯苯微球按体积比1:4在氯甲醚溶剂中室温溶胀4小时后， 加入聚苯乙烯-二乙烯苯微球质量的1倍的氯化锌作为催化剂，升温至40°C反应40小时，得 到氯甲基化微球，用乙醇或丙酮清洗干净，干燥。
[0035]步骤三、最后，向氯甲基化微球上接枝长链疏水基团；
[0036] 按照1:3的质量比，向所述氯甲基化微球中投入溶胀剂溶胀，于室温条件下溶胀4 小时，再加入氯甲基化微球质量20 %的烷基胺反应，升温至80°C反应12小时，在反应过程中 逐步滴加3倍烷基胺质量的20wt %的NaOH溶液，使反应体系的pH值保持在12