一种硫酸依替米星的制备方法
【技术领域】
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[0001 ]本发明涉及药物化学领域，一种氨基糖苷类化合物的制备方法，具体来说是一种硫酸依替米星的制备方法。
【背景技术】
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[0002]硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。
[0003]硫酸依替米星注射液适用于对其敏感的大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、嗜血流感杆菌、绿脓杆菌和葡萄球菌等引起的各种感染。临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效。呼吸道感染:如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等；肾脏和泌尿生殖系统感染:如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等;皮肤软组织和其它感染:如皮肤及软组织感染，外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。
[0004]目前，工业化生产硫酸依替米星使用的工艺均为专利报道的工艺(申请号:93112412.3)。其主要步骤为:庆大霉素Cla碱在溶剂中溶解后加入醋酸钴、乙酸酐，生成3，2’，6’，-三-N-乙酰基庆大霉素Cla(Pl)，经过提取浓缩，浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子，干燥得到纯度为90%-95%的P1，然后加入乙醛，在0-5°C冰水浴中用还原剂氢化，得到3，2’，6’，-三-N-乙酰基-1-N乙基庆大霉素Cla(P2)，经吸附型大孔树脂分离后得到纯度较高的P2，纯度较高的P2加入IN的氢氧化钠溶液，水解回流48小时，水解液经吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的1-N-乙基庆大霉素Cla(依替米星)溶液，加酸成盐，活性炭脱色，冷冻干燥，即得依替米星盐。该工艺存在诸如合成路线冗长，收率低;两次大孔树脂纯化，产生大量废液;加入乙醛反应时无官能团保护步骤，副反应多等问题。
【发明内容】
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[0005]本发明的目的在于提供一种硫酸依替米星的制备方法，该方法具有合成路线短，产生废水少，反应专属性好副反应少的优点。
[0006]本发明的制备方法，包括以下步骤:
[0007]步骤I)取庆大霉素Cla碱，按照庆大霉素Cla碱重量5-10倍的比例加入溶剂，其中所述的溶剂为甲醇、乙醇、DMS0、二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、THF、乙腈中的一种，搅拌溶解得溶液，
[0008]步骤2)溶液按庆大霉素Cla碱物质的量1-4倍的当量加入络合剂，其中所述的络合剂为醋酸钴、醋酸铜、醋酸锌、硫酸钴、硫酸铜、硫酸锌中的一种，搅拌得反应液I，
[0009]步骤3)反应液I按庆大霉素Cla碱物质的量2-6倍的当量加入氨基保护剂，其中所述的氨基保护剂为三苯甲基氯、二甲氧基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、苯甲醛中的一种，搅拌反应1-5小时，得反应液2，
[0010]步骤4)反应液2按庆大霉素Cla碱物质的量2-6倍的当量加入沉淀剂，搅拌后过滤，其中所述的沉淀剂为草酸铵、草酸钾、草酸钠、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾中的一种，得反应液3，
[0011]步骤5)反应液3按庆大霉素Cla碱物质的量1-4倍的当量加入乙酰化试剂，其中所述的乙酰化试剂为乙酰氯、冰醋酸、乙酸酐中的一种，搅拌反应1-5小时，得反应液4，
[0012]步骤6)反应液4按庆大霉素Cla碱物质的量5-10倍的当量加入还原剂，其中所述的还原剂为氰基硼氢化钠、红铝、硼氢化钠、三乙酰氧硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷、四氢铝锂中的一种，搅拌反应2-8小时，得反应液5，
[0013]步骤7)反应液5加入其体积3-6倍的水在80°C以下真空度不高于0.2个大气压的条件下真空浓缩去除溶剂，用氨水调节PH至12-14后用大孔树脂吸附，5%-40%的稀乙醇梯度分离纯化，收集纯度>95%的依替米星溶液，在80°C以下真空度不高于0.2个大气压的条件下真空浓缩得浓缩液，
[0014]步骤8)浓缩液加入硫酸调节pH至4.0?7.0，加入其重量5 %?20 %的活性炭脱色过滤，冻干、真空烘干或喷雾干燥后即得。
[0015]采用上述工艺制备硫酸依替米星，操作简单，易于工业化，一个常规反应釜配套一个中转罐和过滤装置，即可完成整个合成反应，而申请号为93112412.3的专利所报道的工艺则复杂得多。其次，本发明所提供的工艺只需进行一次大孔树脂层析纯化即可获得硫酸依替米星，相比申请号为93112412.3的专利所报道的工艺，减少了一次大孔树脂层析纯化的过程，产生废液量大幅减少;且本发明所提供的工艺中的合成溶剂可大部分蒸馏回收集中处理，符合绿色环保的理念，而申请号为93112412.3的专利所报道的工艺则是将合成有机溶剂如DMSO等并入废水中进行处理。第三，本发明所采用的合成原理是先采用过渡金属络合保护母核庆大霉素Cla的1-N氨基，加入氨基保护剂保护其他部位的氨基，再沉淀解除过渡金属的络合并释放出1-N氨基，然后加入乙酰化试剂，使1-N氨基乙酰化，最后通过酰胺还原反应，直接将1-N位置的酰胺基团还原为乙基，于此同时又脱去其他部位的氨基保护基团，从而直接得到目标产物，而申请号为93112412.3的专利所报道的工艺加入乙醛在母核庆大霉素Cla的1-N位置接入乙基的过程中，乙醛会与母核裸露的羟基发生羟醛缩合的副反应，故本发明所提供的工艺副反应少产生杂质更少，专属性更好。
[0016]本发明的制备方法是经过筛选得到的，如使用的溶剂，氨基保护剂，沉淀剂，乙酰化试剂，还原剂，梯度洗脱分离纯化等方法的选择，优选的本发明的制备方法在实施例中。
【具体实施方式】
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[0017]以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0018]实施例1
[0019]取庆大霉素Cla碱，加入庆大霉素Cla碱重量6倍的甲醇，搅拌溶解得溶液，加入庆大霉素Cla碱物质的量的2倍当量的醋酸钴，搅拌得反应液I，加入庆大霉素Cla碱物质的量4倍当量的对甲氧基苯甲醛，搅拌反应2小时，得反应液2，加入庆大霉素Cla碱物质的量2倍的草酸铵，搅拌后过滤，得反应液3，加入庆大霉素Cla碱物质的量2倍当量的乙酰氯，搅拌反应2小时，得反应液4，加入庆大霉素Cla碱物质的量的7倍当量的硼氢化钾，搅拌反应6小时，得反应液5，加入5倍体积的水在80°C以下真空度不高于0.2个大气压的条件下真空浓缩去除溶剂，用氨水调节pH至13后用大孔树脂吸附，5%-40%的稀乙醇梯度分离纯化，收集纯度>95%的依替米星溶液，在80°C以下真空度不高于0.2个大气压的条件下真空浓缩得浓缩液，加入硫酸调节PH至4.5，加入上述浓缩液重量18 %的活性炭脱色过滤，冻干即得。
[0020]实施例2
[0021 ]取庆大霉素Cla碱，加入庆大霉素Cla碱重量7倍的二氯甲烷，搅拌溶解得溶液，加入庆大霉素Cla碱物质的量3倍当量的醋酸锌，搅拌得反应液I，加入庆大霉素Cla碱物质的量6倍当量的三苯甲基氯，搅拌反应3小时，得反应液2，加入庆大霉素Cla碱物质的量2-4倍的磷酸铵，搅拌后过滤，得反应液3，加入庆大霉素Cla碱物质的量3倍当量的冰醋酸，搅拌反应3小时，得反应液4，加入庆大霉素Cl a碱物质的量的1倍当量的三乙酰氧硼氢化钠，搅拌反应4小时，得反应液5，加入5倍体积的水在80°C以下真空度不高于0.2个