一种lcz696的制备方法及制得的高纯度lcz696的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及药物合成领域，更具体地，涉及心衰药物LCZ696的制备方法。所得 LCZ696容易从反应体系中分离，仅直接过滤即可得到纯度99.9%以上的^^696，最大单杂 (2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸至多0.09%。
【背景技术】
[0002] LCZ696(商品名:Entresto)是由诺华(Novartis)公司开发的一种双效血管紧张素 受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。该药于2015 年7月获得Π )Α批准。业界认为，LCZ696的杰出表现，使该药成为过去10年中，心脏病学领域 取得的最重要的进展之一。同时，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与LCZ696抗衡。 [0003] LCZ696是由Sacubitril (沙库比曲）和Valsartan(结|沙坦)与氢氧化钠反应得到的 一种双重抑制剂。具体操作为:Sacubi tr i 1 (沙库比曲）和Val sartan (缴沙坦)溶于适当溶剂 中，与氢氧化钠溶液混合，进行反应生成LCZ696。现有技术的LCZ696制备工艺的后处理工序 比较繁琐，通常需要重新溶解-沉淀干燥的后处理步骤，更甚至在一个现有技术实施方式 中，后处理时首先蒸馏除去大部分丙酮，加入乙酸异丙酯;继续蒸馏除去大部分溶剂，再加 入乙酸异丙酯;再次蒸馏除去大部分溶剂，残余物冷却至23±3°C，搅拌3小时后，氮气环境 下过滤得到产品。
【发明内容】
[0004] 本发明所解决的技术问题是：克服目前LCZ696的制备工艺需要复杂的后处理工 序，所得LCZ696不能直接过滤得到的缺陷，例如在后处理时，反复多次蒸馏，操作繁琐;反 应体系为悬浮液，蒸馏时容易冲料;使用了乙酸异丙酯，存在酯交换的风险，引入潜在杂质； 过滤时需氮气环境保护等。
[0005] 本发明简化了 LCZ696的制备工艺，发明人采用特定比例的低级酮-低级醇混合液 作为溶剂，惊人的发现反应所得LCZ696容易从反应体系中分离，即仅直接过滤即可得到纯 度99.9%以上的^^696，且最大单杂（21?，43)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲 基-戊酸至多0.09 %。
[0006] 具体来说，本发明提出了如下技术方案。
[0007] 第一方面，本发明提供了一种LCZ696的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0008] 第一步骤，将沙库比曲和缬沙坦均加入低级酮-低级醇混合溶剂中，得到溶液A;其 中，低级酮-低级醇混合溶剂中，低级酮与低级醇的体积比为4-30:1
[0009] 第二步骤，将氢氧化钠水溶液滴加到溶液A中，然后搅拌析晶；
[0010]第三步骤，将步骤二所得产物直接过滤，得到LCZ696;
[0011] 其中所述LCZ696是[3-( (IS，3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰 基)丙酸_(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基)联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠半 五水合物。
[0012] 优选的，其中，第一步骤中，所述沙库比曲和缬沙坦添加量的摩尔比是1:1;按照沙 库比曲和缬沙坦重量的总和计，相对每lmL低级酮-低级醇混合溶剂，沙库比曲和缬沙坦的 添加量为 0.13_0.17g/mL。
[0013] 优选的，其中，所述低级酮是丙酮或2-丁酮，优选丙酮;所述低级醇是乙醇、甲醇或 异丙醇，优选乙醇。
[0014] 优选的，其中，所述低级酮-低级醇混合溶剂是丙酮-乙醇混合溶剂，丙酮-甲醇混 合溶剂，丙酮-异丙醇混合溶剂，或2-丁酮-乙醇混合溶剂，优选丙酮-乙醇混合溶剂和丙酮-甲醇混合溶剂。
[0015] 优选的，其中，所述丙酮-乙醇混合溶剂中丙酮与乙醇的体积比为10-20:1。
[0016] 优选的，其中，所述丙酮-甲醇混合溶剂中丙酮与甲醇的体积比为20:1。
[0017] 优选的，其中，第二步骤中，所述氢氧化钠水溶液质量分数为35-45%，氢氧化钠和 沙库比曲的摩尔比是2.9-3.0:1。
[0018] 优选的，其中，第二步骤中，所述氢氧化钠水溶液滴加到所述溶液A中，滴加速度是 2-3滴/秒。
[0019] 优选的，其中，第二步骤中，滴加氢氧化钠水溶液时，反应体系的温度为0-40°C，优 选20-30 °C。
[0020] 优选的，其中，第二步骤中，所述析晶温度为0_30°C，优选0-10°C。
[0021 ]优选的，其中，第二步骤中，所述析晶时间为5-20小时，优选10-15小时。
[0022] 第二方面，本发明提供了一种LCZ696，由上述任一种方法制备得到，所述LCZ696的 纯度是99.9%以上。
[0023] 优选的，其中，所述LCZ696中的（2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸至多0.09 %。
[0024] 采用本发明的技术方案至少具有如下有益效果:采用特定比例的低级酮-低级醇 混合液作为溶剂，反应所得LCZ696仅直接过滤即可得到纯度99.9 %以上的LCZ696，简化了 操作步骤，能够节省成本，利于工业化生产。另外，低级酮-低级醇混合液作为溶剂，避免了 后处理时乙酸异丙酯蒸馏工序带来的下列潜在杂质的产生。本发明所得LCZ696纯度99.9% 以上，为白色松散固体，具有良好的产品性状。
[0025]
【附图说明】
[0026]图1是实施例3所得LCZ696粉末的X射线粉末衍射图；
[0027]图2是实施例3所得LCZ696粉末的红外吸收光谱图；
[0028]图3是实施例3所得LCZ696粉末的核磁氢谱图；
[0029]图4是实施例3所得LCZ696粉末的DSC曲线；
[0030]图5是实施例3所得LCZ696粉末的TGA曲线。
【具体实施方式】
[0031]为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一 步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明所做的限制。
[0032] LCZ696是由沙库比曲和缬沙坦制得的一种双重抑制剂，CAS: 936623-90-4，用于治 疗原发性高血压和慢性心力衰竭等疾病。其化学名称为：[3-((lS，3R)-1-联苯-4-基甲基- 3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基）丙酸-(S)-3'_甲基_2'_(戊酰基{2"_(四唑-5-基）联苯-4'-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物，具体化学结构式如下：
[0033]
[0034]本发明简化了 LCZ696的制备工艺，采用特定比例的低级酮-低级醇混合液作为溶 剂，并选择适当的工艺条件，反应所得LCZ696容易从反应体系中分离，即仅直接过滤即可得 到纯度99.9%以上的LCZ696，不需复杂的后处理工序，例如反复加入乙酸异丙酯蒸馏，同时 避免了酯交换杂质的产生。
[0035] 下面详细描述本发明的LCZ696的制备方法。该方法包括如下步骤：
[0036] 第一步骤，将沙库比曲和缬沙坦加入低级酮-低级醇混合溶剂中，得到溶液A。
[0037] 本发明所用沙库比曲是一种脑啡肽酶抑制剂，其结构式如下式所示：
[0038]
[0039] 其化学名称为：（2R，4S)-5-联苯-4-基-5-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙 酯。本发明沙库比曲可以市购得到，也可以按照已知的方法制备。
[0040]本发明所用缬沙坦是一种血管紧张素受体阻断剂，其结构式如下式所示：
[0041]
[0042] 其化学名称为：（S) -N-戊酰基-N- {[ 2 ' -(1 Η-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}缬氨 酸。本发明缬沙坦可以市购得到，也可以按照已知的方法制备。
[0043] 该步骤中，沙库比曲和缬沙坦添加量按照摩尔比是1:1的量加入到低级酮-低级醇 混合溶剂中。按照沙库比曲和缬沙坦重量的总和计，它们加入低级酮-低级醇混合溶剂(体 积）中的量为〇. 13-0.17g/mL。
[0044] 本发明所述术语"低级酮"是指C原子6以下的直链的或支链的一元饱和酮，例如包 括丙酮，丁酮，2-戊酮，3-戊酮，4-甲基-2-戊酮，甲基异丁酮等。
[0045] 本发明所述术语"低级醇"是指C原子1-6的直链的或支链的一元饱和醇，例如包括 甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇等。
[0046] 该步骤中，低级酮-低级醇混合溶剂中的低级酮与低级醇的体积比为5-30:1。优选 的，低级酮是丙酮或2-丁酮，更优选丙酮;优选的，低级醇是乙醇、甲醇或异丙醇，更优选乙 醇。
[0047] 本发明优选的低级酮-低级醇混合溶剂是丙酮-乙醇混合溶剂，丙酮-甲醇混合溶 剂，丙酮-异丙醇混合溶剂，或2_ 丁酮-乙醇混合溶剂，更优选丙酮-乙醇混合溶剂和丙酮-甲 醇混合溶剂。选用丙酮-乙醇混合溶剂时，丙酮与乙醇的体积比优选为10-20:1。选用丙酮-甲醇混合溶剂时，丙酮与甲醇的体积比优选为20:1。
[0048] 第二步骤，将氢氧化钠水溶液滴加到溶液A中，然后搅拌析晶。氢氧化钠和沙库比 曲的摩尔比为2.9-3.0:1，优选3.0:1。
[0049] 在该步骤中，所述氢氧化钠水溶液质量分数为35-45%，并且采用氢氧化钠水溶液 滴加到所述溶液A中的方式，将氢氧化钠水溶液加入到溶液A中，滴加速度是2-3滴/秒。
[0050] 在该步骤中，滴加氢氧化钠水溶液时，反应体系的温度为0-40°C，优选20-30°C。析 晶温度为0_30°C，优选0-10°C。所述析晶时间为5-20小时，优选10-15小时。该步骤对搅拌速 度没有特殊要求，常规搅拌即可。优选的搅拌析晶步骤为:搅拌1.5-2.5小时(优选2小时）， 反应体系变浑浊，然后继续搅拌8-12小时(优选10小时）