，接着降温至0-10°C搅拌1.5-2.5小 时(优选2小时）。本发明滴加氢氧化钠溶液的方式，包括反应体系温度范围，滴加速度，氢氧 化钠溶液质量分数，均有助于得到容易过滤的LCZ696产品。
[00511第三步骤，将步骤二所得产物直接过滤，得到LCZ696。
[0052] 这里所述的"直接过滤"是指，步骤二所得产物无需后处理步骤，即在步骤二析出 晶体步骤和步骤三过滤步骤之间不采用任何操作步骤，包括但不限于重结晶处理、溶剂蒸 馏、乙酸异丙酯酯交换等溶解、结晶、提纯、分离处理步骤。
[0053]常规的过滤方法均可应用于该步骤，例如真空过滤，减压过滤，离心过滤等。由于 本发明所得LCZ696易于分离，室温布氏漏斗抽滤即可达到分离效果。所得滤饼可以经过洗 涤、干燥处理，得到白色松散固体。具体的，用丙酮洗涤所得滤饼，然后将滤饼转移至表面皿 中，鼓风烘箱干燥得产品LCZ696 APLC检测本发明LCZ696纯度为99.9%以上，最大单杂至 多0.09%。这里所说的"最大单杂"是指含量最高的杂质，LCZ696制备工艺中最大单杂为 (2R，4S)-5-联苯-4-基-4-( 3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸，具体结构见下式的杂质1。 [0054] 现有技术得到的LCZ696,纯度为99.6%左右，最大单杂达到0.26%，该杂质为(2R， 4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸。由于该杂质与沙库比曲和缬沙坦 极性相类似，均含有羧基，因此难以采用现有常规除杂提纯方法除去，从而增加了生产成 本，也影响了所得LCZ696的药用效果。本发明通过改进的生产工艺，降低了最大单杂含量， 使得分离方法简单，所得晶体经过直接过滤就可得到纯度为99.9%以上的LCZ696，最大单 杂至多0.09%。
[0055]
[0056]本发明的LCZ696可以根据常规方法制成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗 粒剂、糖浆和悬浮液。所述药物制剂中含有至少一种常规的药学上可接受的载体，例如制成 片剂时含有微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅。 [0057]以下以非限制方式更具体地介绍适用于本发明的LCZ696的制备方法。
[0058] 下面实施例中所用到各试剂来源如表1所示。
[0059] 表1:实施例中用到的试剂及型号信息表
[0060]
[0061 ] 实施例1
[0062] 在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和60mL无水乙醇， 搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液（由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到），滴加速度为2-3 滴/秒，反应体系温度为30-40°C。滴加完后，降温至25-30°C搅拌析晶，约2小时体系变浑浊， 继续搅拌15小时，过滤，经10分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转移至表面皿中， 鼓风烘箱50-60°C干燥。所得LCZ696为白色松散固体，称重30.5g，计算收率为65.5%。经高 效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为>99.9 %，（ 2R，4S)-5-联苯-4-基-4-( 3-羧基丙酰基 氨基)-2-甲基-戊酸0.018%，未检验出其它杂质。
[0063]所用HPLC型号为安捷伦1260,检测条件：流动相为磷酸盐缓冲液和乙腈，温度35 °C，流速：lmL/min，波长:254nm。在下面的实施例和对比例中均采用该HPLC及测试条件进行 检测。
[0064] 实施例2
[0065] 在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和24mL无水乙醇， 搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液（由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到），滴加速度为2-3 滴/秒，反应体系温度为20-25Γ。滴加完后，搅拌析晶，约1.5小时体系变浑浊，继续搅拌10 小时，降温至〇-l〇°C搅拌2小时，过滤，经10分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转 移至表面皿中，鼓风烘箱50-60°C干燥。所得LCZ696为白色松散固体，称重38.9g，计算收率 为83.5%。经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为>99.9%，未检验出（2R，4S)-5-联苯- 4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸和其它杂质。
[0066] 实施例3
[0067] 在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和12mL无水乙醇， 搅拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液（由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到），滴加速度为2-3 滴/秒，反应体系温度为25-30°C。滴加完后，搅拌析晶，约1.5小时体系变浑浊，继续搅拌10 小时，降温至〇-l〇°C搅拌2小时，过滤，经10分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转 移至表面皿中，鼓风烘箱50-60°C干燥。所得LCZ696为白色松散固体，称重39.6g，计算收率 为85.0%。经高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为>99.9%，未检验出（2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸和其它杂质。
[0068]对本实施例的LCZ696粉末进行了 X射线粉末衍射，红外吸收光谱，核磁共振氢谱， 03^64热分析检测。图1所示是本实施例^^696粉末采用?11丨1丨？8乂'？6竹？仰1^)乂射线 宽角衍射仪得到的X射线粉末衍射图，测试条件:Cu靶，Κα线;40kv，40mA，DS = 1/16。图1横坐 标为角度2Θ角（°)，纵坐标是接收器检测到的计数。根据图1，本实施例的LCZ696的2Θ角(°) 的平均值表示为 :4·5,5·5,5·7,9·8，12·8，15·5，17·0，17·1，17·2，18·3，18·5，19·7,21·4， 21.7,23.2,23.3,24.8,25.2,27.4，27.8,28.0，30.1。与理论值比较，可以说明本发明制得 了LCZ696。
[0069]图2所示是本实施例LCZ696采用美国布鲁克TENS0R27红外光谱仪(FT-IR)KBr压片 检测得到的红外吸收光谱图，并将具体数据列于表2。
[0070]表 2
[0071]
[0072] 图3所示是本实施例LCZ696采用Bruker Avance 600MHz核磁共振仪检测得到的核 磁氢谱。测试条件为内标:TMS，溶剂:DMS0。具体数据为：
[0073] 4 匪R(600MHz，dmso)S8.16(d，J = 8.4Hz，lH)，7.65((1, J = 8.3Hz，2H)，7.58((1, J = 8.1Hz，2H)，7.56-7.50(m，lH)，7.45(t，J = 7.7Hz，2H)，7.35(t，J = 25.7Hz，4H)，7.27(d，J = 8.1Hz，2H)，7.13(d，J = 8.1Hz，lH)，7.07(d，J = 8.1Hz，lH)，7.03(d，J = 8.2Hz，lH)，6.96 (d，J = 8.2Hz，lH)，4.88(d，J=17.1Hz，lH)，4.62(d，J=15.1Hz，lH)，4.56(s，lH)，4.45(d，J = 19.8Hz,lH) ,4.00( s,2H) ,3.92( s,lH) ,3.71 (d,J= 10.4Hz, 1H) ,2.73(dd,J = 13.4, 6.6Hz,lH) ,2.65(dd,J= 13.5,6.8Hz,lH) ,2.53( t,J = 27.8Hz, 2H), 2.41( t,J= 15.4Hz, 1H),2.24(s,2H),2.15(s,2H),2.06(s,1H),1.89(s,1H),1.76(s,1H),1.57(s,2H),1.40(s, lH),1.32(d ,J = 3.9Hz, 2H), 1.12( t,J = 7.1Hz,3H),1.06(dJ = 7.1Hz,3H),0.92(dJ = 6.4Hz,3H),0.89(s,2H),0.77-0.74(m,lH),0.73(s,lH),0.66(d,J=6.6Hz,2H)〇
[0074] 图4所示是本实施例LCZ696采用德国耐驰公司DSC200F3差热量示分析仪 Universal V4.1D TA热分析仪Q200检测得到的DSC曲线。测试条件为：氮气下升温速度：10 °C /min。从图4可以看出，熔融起始温度和最高峰温度分别为139 °C和145 °C。
[0075] 图5所示是本实施例LCZ696采用德国耐驰公司DSC200 F3差热量示分析仪 Universal V4.1D TA热分析仪Q600检测得到的TG曲线。测试条件为:氮气下升温速度：10 °C /min。从图5可以看出，当加热时，水合的水分两步释放。
[0076] 实施例4
[0077] 在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和8mL无水乙醇，搅 拌溶清。滴加氢氧化钠的水溶液（由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到），滴加速度为2-3 滴/秒，反应体系温度为25-30°C。滴加完后，搅拌析晶，约1小时体系变浑浊，继续搅拌12小 时，接着搅拌2小时，过滤，经20分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转移至表面皿 中，鼓风烘箱50-60°C干燥。所得LCZ696为白色松散固体，称重39.8g，计算收率为85.5 %。经 高效液相色谱法(HPLC)测定，检测纯度为>99.9%，（21?，43)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰 基氨基)-2-甲基-戊酸为0.061 %，未检验出其它杂质。
[0078] 实施例5
[0079] 在反应瓶中加入20.0g沙库比曲、21.2g缬沙坦，以及240mL丙酮和12mL甲醇，搅拌 溶清。滴加氢氧化钠的水溶液（由5.83g氢氧化钠溶于7.5mL水中得到），滴加速度为2-3滴/ 秒，反应体系温度为0-20°C。滴加完后，搅拌析晶，约2小时体系变浑浊，继续搅拌10小时，降 温至0-10°C搅拌2小时，过滤，经10分钟过滤完毕。滤饼用丙酮洗涤，然后将滤饼转