一种治疗肺动脉高压的化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化合物生物活性技术领域，具体而言，涉及一种治疗肺动脉高压的化 合物、含有该化合物的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 肺动脉高压是一种以肺小动脉血管重构、肺动脉血管平滑肌增殖为病理特征，弓丨 起慢性毛细血管前肺动脉高压，增强肺动脉血管张力导致右心衰的严重威胁人类生命健康 的疾病。与高血压不同，肺高压具有生存率低、预后不良，临床治疗困难的特点。患者5年期 生存率与乳腺癌相当。降低血压的常见药物如ACEI类，ARB类并不能用于肺高压的治疗。目 前针对肺动脉高压的治疗手段主要是通过药物诱导肺动脉血管舒张，从而直接降低血管张 力，达到降压目。例如N0吸入剂、内皮素拮抗剂以及环前列素类似物等药物。这些治疗肺动 脉高压的药物能一定程度的缓解肺高压的症状，然而患者接受治疗情况下的中位生存数仅 为2.7年，寻找新的特异性治疗药物显得尤为重要。
【发明内容】
[0003] 近年来，随着对肺动脉高压病理机理的研究不断深入，针对肺高压的治疗手段逐 渐从单纯的对症治疗向对因治疗转变，具有新的作用机制的抗压药物的发现和使用、从病 理机制入手，多层次地干扰肺动脉高压的发病过程，始终是这类药物研究的热点。
[0004] 本发明人在遵循上述研究理念的指导下，通过大量试验研究并不懈探索，最终筛 选到一种新型治疗肺动脉高压的化合物。因此，本发明的目的在于提供一种治疗肺动脉高 压的化合物及其制备方法，以及包含该化合物的药物组合物及其应用。具体地，本发明提供 的技术方案概况如下：
[0005] 一袖、冶片日由物I甘所示：
[0006] (II ) q
[0007]上述治疗肺动脉高压的化合物的制备方法包括如下步骤：
[0008] (1)化合物1的合成
[0009]
[0010] 将l，4-二氮杂环-1-甲酸乙酯加入到反应容器中，再加入反应溶剂吡啶，室温下滴 加乙基磺酰氯，滴加完毕，继续室温搅拌至充分反应后，加入稀盐酸和乙酸乙酯，萃取，静置 分层，分出有机层，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物I;
[0011] (2)化合物Π 的合成
[0012]
[0013] 将化合物I加入到无水甲醇中，分批缓慢加入硼氢化钠，室温搅拌至充分反应后， 减压浓缩除去大部分甲醇，降温至〇°C，滴加稀盐酸，有白色固体析出，再加入水和乙酸乙 酯，萃取，分层，分出有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物Π 。
[0014] -种治疗肺动脉高压的药物组合物，由活性成分和药剂学上可用的辅料制备而 成，所述的活性成分包括上述式Π 所示的化合物。进一步优选地，所述的药剂学上可用的辅 料包括如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、 木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成的各种剂型，例如，可制成水针 剂、片剂、缓释片、滴丸、颗粒剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂。优选剂型为片剂、胶囊剂。
[0015] 通过实验研究发现，本发明化合物对低氧所致肺动脉高压动物模型有非常明显的 治疗作用，因此本发明还提供了该化合物的新用途，即：上述式Π 化合物在制备治疗肺动脉 高压的药物中的应用。
[0016] 需要说明的是，本发明所述的肺动脉高压涵盖了已知多种致病机理导致的肺动脉 高压，如动脉性肺动脉高压(包括特发性、可遗传性、药物和毒物所致及新生儿持续性）、左 心疾病相关性肺动脉高压(包括心脏收缩功能不全、舒张功能不全和瓣膜病）、肺部疾病或 低氧血症所致肺动脉高压(包括慢性阻塞性肺疾病、肺间质性疾病、睡眠呼吸暂停综合征、 慢性高原病）、慢性血栓栓塞性肺动脉高压，以及其他不明因素所致肺动脉高压，其中，对于 低氧血症所致的肺动脉高压应用效果更为显著。
【具体实施方式】
[0017] 以下是本发明药物的制备实施例和动物试验例。如下实施例的描述是为便于该技 术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这 些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性 的劳动。因此，本发明不限于这里的实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本 发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
[0018] 实施例1:CS303的制备 [0019] (1)化合物1的合成
[0020]
[0021] 将1,4-二氮杂环-1-甲酸乙酯（159g，0.924mol)加入到三口烧瓶中，再加入吡啶 (2.5L)，室温下滴加乙基磺酰氯（141.9，1. lmol)，滴加完毕，继续室温搅拌2小时，TLC点板 (碘显色)监测原料斑点消失，加入稀盐酸和乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，加入无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体化合物1268.4g，收率91 %。hNMR (400MHz，DMS0-d6):Sppm4.12(t，2H)，3.61(t，2H)，3.09(m，2H)，2.98-2.86(m，4H)，2.64(m， 2H)，1.68(m，2H)，1.29(m，3H)，1.27(m，3H) ;ESI/MS:m/z = 265(M+H) +。
[0022] (2)化合物CS303(式Π )的合成
[0023
[0024] 将化合物I (260g，0.98mo 1)加入到无水甲醇4L中，分批缓慢加入硼氢化钠（93g， 2.45mol)，室温搅拌4小时，TLC点板(碘显色）监测原料斑点消失，减压浓缩除去大部分甲 醇，降温至〇°C，滴加稀盐酸，有白色固体析出，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分层，分出有机 相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体化合物CS303171.8g，收率79 % 〇1HNMR(400MHz,DMS0-d6)：5ppm4.59(s,2H),3.60(t,2H),3.08(m,2H),2.99-2.87(m,4H), 2.65(m，2H)，1.96(s，lH)，1.69(m，2H)，1.28(m，3H) ;ESI/MS:m/z=223(M+H)+。
[0025] 实施例2: CS303对低氧所致肺动脉高压的影响试验
[0026] SD大鼠，雄性，体重200 ± 20g，随机分为五组，即正常对照组、模型对照组、CS303低 剂量组（13mg/kg/d)、CS303 中剂量组(26mg/kg/d)、CS303高剂量组(52mg/kg/d)，每组 10只。 正常对照组大鼠在常压环境饲养，其余各组大鼠置于全自动调节低压低氧舱内（大气压约 50kPa，氧浓度10% )饲养，进行间断性低氧，每天进行8小时，持续6周。CS303治疗组是建模 开始2周后，在每次缺氧前灌胃给药1次，持续4周。正常对照组和模型对照组在建模开始2周 后，于每次缺氧前灌胃给予相当量的溶剂作为对照。
[0027] (1)血流动力学指标测定：自大鼠右侧颈外静脉插入充有肝素溶液(0.9%氯化钠 溶液+肝素 l〇U/ml)的聚乙烯塑料微导管，导管的另一端与微型压力传感器相连监测压力变 化，在压力波形的引导下，导管经上腔静脉进入右房、三尖瓣口、右室(RV)，最后进入肺动脉 干，测定平均肺动脉压(mPAP)等。另一充盈肝素溶液的微导管插入左侧颈总动脉通过微型 压力传感器测定平均颈总动脉压(mCAP)。稳定30min后，应用P0WERLAB多道智能生理信号采 集和记录系统采集、记录和分析各项指标。
[0028] 根据表1的试验结果可以看出，低氧模型对照组的平均肺动脉压显著高于常压正 常对照组(P〈〇.01)，说明低氧处理诱导了明显的肺动脉高压，CS303低、中、高给药组的平均 肺动脉压均显著低于低氧模型对照组(P〈〇.〇5或P<0.01)，表明CS303有显著降低低氧诱发 的肺动脉高压的作用。研究结果还提示，CS303在降低肺动脉压的同时对体循环血压(平均 颈总动脉压)也有一定的降低作用。
[0029]表1各组大鼠血流动力学指标比较
[0030]
[0032] 模型对照组与正常对照组比较，*P<0.05，**P<0.01;
[0033] CS303治疗组与模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。
[0034] (2)右心室(RV)肥厚指标的测定:实验结束后，剖胸取出小鼠心脏，剪去心房组织。 沿室间隔边缘分离出RV，左心室（LV)和室间隔（S)，用滤纸吸干水分后称量RV，LV和S的重 量，以RV/(LV+S)比值来反映 RV肥厚程度。
[0035] (3)肺血管病理检测：从右肺下叶相同部位取组织块，置于10%中性甲醛(pH7.4) 中固定2天。常规石蜡包埋，连续切片，苏木精-伊红染色及弹力纤维染色(Har ' t改良法染色 弹力纤维，VanGieson复染），光镜下观察肺小动脉形态学变化。并用图像分析仪测量弹力纤 维染色切片中与呼吸性细支气管及肺泡管伴行的肺小动脉(直径小于100M1)的外径(ED)、 动脉中层壁厚(MT)、管壁中层横截面积(MA)、血管管腔横截面积(VA)和血管总横截面积 (TAA)，然后分别计算血管壁中层厚度占外径的百分比(MT%)，血管壁中层横截面积占血管 总横截面积的百分比(MA%)，反映肺小血管管壁增厚程度。每只大鼠肺切片共测量6~10条 肺小动脉的上述指标，计算出均数作为该只大鼠的血管指标并行统计学分析。
[0036] 根据表2的试验结果可以看出，正常对照组右心室无增厚，模型对照组右心室明显 肥厚，右心室肥厚指数RV/(LV+S)明显升高。病理检测发现:右心室可见肥大的心肌细胞，肺 小动脉壁增厚，管腔狭窄。而CS303各剂量组可有效改善这些病例症状，且有一定的剂量依 赖性。
[0037]表2各组大鼠右心室肥厚指标比较
[0038]
[0040] 模型对照组与正常对照组比较，，<0.05，#P<0.01; [0041 ] CS303治疗组与模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。
【主权项】
1. 一种治疗肺动脉高压的化合物，其结构式如式Π 所示：2. -种根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤： (1) 化合物1的合成V ! J 将1，4_二氮杂环-1-甲酸乙酯加入到反应容器中，再加入反应溶剂吡啶，室温下滴加乙 基磺酰氯，滴加完毕，继续室温搅拌至充分反应后，加入稀盐酸和乙酸乙酯，萃取，静置分 层，分出有机层，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物I; (2) 化合物Π 的合成将化合物I加入到无水甲醇中，分批缓慢加入硼氢化钠，室温搅拌至充分反应后，减压 浓缩除去大部分甲醇，降温至〇°C，滴加稀盐酸，有白色固体析出，再加入水和乙酸乙酯，萃 取，分层，分出有机相，干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物Π 。3. -种治疗肺动脉高压的药物组合物，其特征在于，由活性成分和药剂学上可用的辅 料制备而成，所述的活性成分为权利要求1所述式Π 化合物。4. 根据权利要求3所述治疗肺动脉高压的药物组合物，其特征在于，所述的药剂学上可 用的辅料包括淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅 胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸。5. 权利要求1所述的式Π 化合物在制备治疗肺动脉高压的药物中的应用。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肺动脉高压为低氧血症所致的肺动 脉尚压。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗肺动脉高压的化合物及其制备方法，以及含有该化合物的药物组合物及其应用，该药物组合物由活性成分和药剂学上可用的辅料制备而成，所述的活性成分的结构式如式Ⅱ所示，其可治疗肺动脉高压，尤其适合治疗低氧血症所致的肺动脉高压。
【IPC分类】A61P9/12, A61K31/551, C07D243/08, A61P11/00
【公开号】CN105622528
【申请号】CN201610067348
【发明人】白玲强
【申请人】白玲强
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年2月1日