阿托伐他汀在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的作用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种药物的新用途，具体地，涉及阿托伐他汀在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的作用。本发明首次发现，阿托伐他汀可减轻MCT诱导的肺部炎症，抑制肺血管重建、肺动脉升高和右心室肥厚，而不影响体循环压；NF-kB可能在MCT诱导的肺动脉高压中起重要作用；阿托伐他汀通过降低MCT诱导的肺动脉高压肺组织NF-kB的表达而抑制炎症反应，从而减轻肺血管重建和抑制肺动脉高压升高，可用于制备治疗肺动脉高压的药物。
【专利说明】阿托伐他汀在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的作用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物的新用途，具体地，涉及阿托伐他汀在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的作用。
【背景技术】
[0002]肺动脉高压是慢性肺部疾病常见而严重的并发症，以肺血管收缩反应性增强和肺血管结构重建为特征。其形成机制至今尚缺乏完整解释。目前研究表明肺血管收缩反应性增强是血管内皮功能失调所致，舒血管物质如一氧化氮与缩血管物质如内皮素之间失去平衡是血管内皮功能失调的特征；而肺血管结构重建则是多种因素刺激肺血管平滑肌细胞增殖，细胞外基质成分增多，非肌型动脉形成新肌层化，内皮细胞肿胀和肥大，最终导致肺动脉管壁增厚和管腔狭窄。
[0003]动物实验和临床资料证实炎症在肺动脉高压的形成中也具有重要作用，研究发现炎性介质可引起血管收缩，促进血管重建。肺动脉高压时炎性细胞因子增加，血清白细胞介素和IL-6水平升高，而IL-1受体拮抗剂可减轻野百合碱诱导的肺动脉高压。这些发现提示炎性细胞因子可能参与肺动脉高压的发病过程。
[0004]NF-kB是由Rel蛋白家族中的两个成员P65和PSO构成的二聚体复合物，在肺组织中主要以P65亚基形式存在。在静息细胞的胞质中，NF-kB和与其抑制物结合在一起，不具生物活性，在细胞受到多种细胞因子、病毒、脂多糖等的刺激后，1-kB被降解，使1-kB与NF-kB分离，NF-kB进入细胞核后与DNA上的kB位点结合，从而激活靶基因的转剥。目前认为，NF-kB是一个多功能核转录因子，具有广泛的生物学活性，激活后可促进细胞因子、粘附因子及趋化因子等基因的转录，在炎症反应中起重要作用，与支气管哮喘及急性呼吸窘迫综合征等肺部炎性疾病有密切的关系。
`[0005]在Muraokatffu报道低氧可刺激NF_kB活化后，敖启林等报道低氧可激活肺血管平滑肌细胞的NF-kB，NF-kB的激活可抑制肺血管平滑肌细胞凋亡，促进其增殖，导致肺血管重建。NF-kB对ET-1基因的转录起重要作用，可增加血管内皮细胞ET-1的产生，从而引起血管收缩。程德云等发现低氧性肺动脉高压大鼠肺组织中的NF-kB表达增加。MCT诱导的肺动脉高压大鼠肺组织中的NF-kBmRNA表达也升高。因此，可以推断NF_kB可能在肺动脉高压的炎症机制中发挥重要作用。
[0006]目前治疗肺动脉高压的药物主要有前列环素类似物、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂和吸入一氧化氮，但这些药物仅对部分肺动脉高压患者有效，而且有使体循环压力降低的副作用。他汀类药物是多种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂的总称，可以阻断HMGCoA转变为甲羟戊酸，从而显著减少胆固醇的合成。他汀类药物的主要作用是降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平，临床广泛用于血浆胆固醇水平升高的患者。然而，近年来国内外对他汀类药物的研究发现他汀类药物还有多种非降脂作用，如改善内皮功能、抗炎、抗氧化、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡等一系列独立于降脂作用外的多效性作用。最近，国外文献报道他汀类药物具有预防和治疗MCT及慢性低氧诱导的肺动脉高压的作用，而且没有明显的毒副作用，因此其在肺动脉高压方面的作用日益受到重视。
[0007]已有研究证实在肺炎支原体感染致人巨噬细胞与内皮细胞炎症反应中，他汀类药物可抑制NF-kB的激活，使其结合DNA能力下降，减轻炎症反应。但目前尚未见有关他汀类药物是否影响肺动脉高压大鼠肺组织中NF-kB表达的报道。近来发现不同的HMG-CoA抑制剂的药理作用不同。阿托伐他汀有较强的抗炎作用，其抑制NF-kB活性的能力比辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀强。因此，我们选择阿托伐他汀对MCT诱导的大鼠“炎症性”肺动脉高压模型进行干预。通过研究阿托伐他汀对MCT大鼠的肺血管结构重建、右心室肥大指数和肺动脉压力作用的影响，以及对大鼠肺组织中NF-kB表达的影响，探讨阿托伐他汀对MCT诱导的大鼠肺动脉高压的作用及其可能的机制。
【发明内容】
[0008]本发明的目的是提供阿托伐他汀在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的作用。
[0009]为实现阿托伐他汀在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的作用，可以将阿托伐他汀制成胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂。
[0010]本发明解决技术问题采用的技术方案为:将阿托伐他汀制成胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂中的一种，为实现这些制剂的制备，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼酯、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括:淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括:糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括:甜味剂及各种香精；防腐剂包括:尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括:PEG60000、PEG4000、虫蜡等。
[0011]为使上述剂型能够实现中药药剂学，需要在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第I版中各剂型记载的辅料)。
[0012]为实现本发明所述应用方案，阿托伐他汀的使用量推荐起始剂量为IOmg /日，剂量范围10~60mg /日，口服,每日一次。
[0013]本发明优选的方案是阿托伐他汀在制备用于治疗MCT诱导的肺动脉高压药物中的作用。
[0014]发明人经过大量试验研究，研究数据表明，阿托伐他汀可减轻MCT诱导的大鼠肺部炎症，抑制肺血管重建、肺动脉压升高和右心室肥厚，而不影响体循环压；MCT诱导的肺动脉高压大鼠肺组织的NF-kB表达增加，提示NF-kB可能在MCT诱导的大鼠肺动脉高压中起重要作用；阿托伐他汀通过降低MCT诱导的肺动脉高压大鼠肺组织NF-kB的表达而抑制炎症反应，从而减轻肺血管重建和抑制肺动脉压升高。
[0015]为证实阿托伐他汀在制备用于治疗MCT诱导的肺动脉高压药物中的作用，发明人进行了如下实验:[0016]材料与方法
[0017]研究对象
[0018]清洁级标准健康雄性Sprague-Dawl大鼠24只，体重190~220g,由中南大学湘雅
二医院实验动物中心提供，并由该中心提供饲养和观察场地。
[0019]试剂与仪器
[0020]实验所需的主要试剂(如表1.1所示)
[0021]表1.1实验主要试剂及其来源
[0022]
【权利要求】
1.阿托伐他汀在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的作用。
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀的新用途，其特征在于:所述的药物为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液、软胶囊剂或滴丸剂。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀的新用途，其特征在于:所述肺动脉高压为MCT诱导的肺部炎 症。
【文档编号】A61P11/00GK103690532SQ201310653534
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月9日 优先权日:2013年12月9日
【发明者】邢西迁, 杨姣, 吴尚洁, 吴绪伟, 李艳丽, 张鲸旋, 肖谊 申请人:邢西迁