一种具有哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，公开了一种具有哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途。该衍生物具有如式2或式3所示的结构，其中，R1为氢原子、甲氧基、甲基、羟基、硝基或氯原子，R2为氢原子、甲氧基、甲基、羟基、硝基或氯原子，R3为氢原子、甲氧基、甲基、羟基、硝基或氯原子，R4为苯基或甲基。本发明具有哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物不仅具有良好的体外抗菌活性，还具有较沃尼妙林及瑞它莫林制备成本低的优势，因而特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物细菌感染性疾病。
【专利说明】
-种具有脈瞎侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，特别设及一种具有赃嗦侧链的截短侧耳素衍生物及其 制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] "超级细菌"如抗万古霉素肠球菌(VRE)、多重抗药性结核杆菌(MDR-TB)、耐多药肺 炎链球菌(MDRSP)及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，使人们面对运类细菌感染 性疾病时几乎处于无药可医的局面。针对越来越严重的耐药性问题，人类一直在尝试寻找 开发具有全新抗菌机制的抗菌药。
[0003] 截短侧耳素（式1)由高等真菌P Ieurotusmuti 1 iz (Fr .) Sacc.和Pleurotus Passeckeranius PiIat产生，具有拼合（5-6-8)S环的一种S环二祗化合物。已有研究表 明，该类化合物的作用祀点为细菌50S核糖体亚基的肤转移酶中屯、(PTC)，有别与临床广泛 应用的其他抗菌药物。基于其独特的抗菌机制，该类抗菌药物对多药耐药革兰氏阳性菌、耐 药性支原体及部分革兰氏阴性菌均由很强的抗菌活性。
[0004] 基于截短侧耳素独特的抗菌活性，自其1951年被发现及确定结构W来，备受药物 研发工作者关注。通过对其C14侧链的改造，目前已有泰秒菌素（Tiamulin)和沃尼妙林 (Valnemul in)两个兽用抗菌药，W及2007年通过美国FDA审批上市的瑞它莫林 (Retapamul in)共立种抗菌药物取得成功，进入市场。
[0005] 由于截短侧耳素类化合物的作用机制与目前临床广泛应用的抗生素不同，故针对 截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。与W青霉素、头抱菌素、沙星类抗菌药，基于同一 母核开发成功的药物动辄数十种相比，基于截短侧耳素仅成功开发=种抗菌药，我们有理 由相信，可成功开发更多截短侧耳素类抗菌药。
[0006]
【发明内容】
[0007]为了解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种具有赃嗦 侧链的截短侧耳素衍生物。
[000引本发明的另一目的在于提供一种上述具有赃嗦侧链的截短侧耳素衍生物的制备 方法。
[0009] 本发明的再一目的在于提供上述具有赃嗦侧链的截短侧耳素衍生物的应用。
[0010] 本发明目的通过W下技术方案实现：
[0011] 一釉且右脈应伽I错的就巧伽I百童价化物I -该衍生物具有如式2或式3所示的结构：
[0012]
[OOK]其中，R功氨原子、甲氧基、甲基、径基、硝基或氯原子，R2为氨原子、甲氧基、甲基、 径基、硝基或氯原子，1?3为氨原子、甲氧基、甲基、径基、硝基或氯原子，R4为苯基或甲基。 [0014]更加优选地，所述Ri为甲氧基，化为氨原子，R3为氨原子；
[001引或者R功氨原子，R2为甲氧基，R3为氨原子；
[0016]或者化为氨原子，化为氨原子，R3为甲氧基；
[0017]或者R功甲基，R2为氨原子，R3为氨原子；
[001引或者化为氨原子，化为甲基，R3为氨原子；
[0019]或者R功氨原子，R2为氨原子，R3为甲基；
[0020] 或者化为径基，化为氨原子，R3为氨原子；
[0021] 或者化为氨原子，化为径基，R3为氨原子；
[0022] 或者化为氨原子，化为氨原子，R3为径基；
[0023] 或者化为硝基，化为氨原子，R3为氨原子；
[0024] 或者化为氨原子，化为硝基，R3为氨原子；
[0025] 或者化为氨原子，化为氨原子，R3为硝基；
[0026] 或者化为氯原子，化为氨原子，R3为氨原子；
[0027] 或者化为氨原子，化为氯原子，R3为氨原子；
[002引或者化为氨原子，化为氨原子，R3为氯原子；
[00巧]或者R4为苯基；
[0030] 或者化为甲基。
[0031] 上述优选结构的化合物的具体基团归纳如表1所示：
[0032] 表1:化合物编号及具体基团
[0035] 上述具有赃嗦侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，包括W下操作步骤[0036] (1)将截短侧耳素与对甲苯横酷氯反应，获取如式4所示结构的中间体I;
[nrml
[
[0037]
[0038] (2)将中间体I作为原料，通过舰化钢进一步活化，再与苯基赃嗦衍生物、1-苯基赃 嗦或I-甲基赃嗦反应，得到具有赃嗦侧链的截短侧耳素衍生物。
[0039] 步骤(1)所述反应是采用化晚作为溶剂，在(TC条件下反应3小时;所述对甲苯横酷 氯与截短侧耳素摩尔比为1.1。
[0040] 步骤(2)所述活化是W乙腊作为溶剂先溶解中间体I，乙腊用量为中间体I质量的 30倍，再加入舰化钢和碳酸钟，其中碳酸钟与中间体I摩尔比为2.2:1，舰化钢摩尔数为碳酸 钟的5%，加热回流1小时;所述反应之前先将苯基赃嗦衍生物、1-苯基赃嗦或1-甲基赃嗦溶 于乙腊，乙腊用量为溶质质量的30倍，再与活化所得产物一起加热回流2小时。
[0041] 上述具有赃嗦侧链的截短侧耳素衍生物在制备用于治疗由革兰氏阳性菌引起的 感染性疾病的抗菌药物中的用途。
[0042] 与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：
[0043] 本发明人经过广泛而深入的研究，合成了大量全新结构的具有赃嗦侧链的截短侧 耳素衍生物，并进行了广泛的抗菌活性筛选，首次发现该类化合物不仅具有良好的体外抗 菌活性，还具有较沃尼妙林(化Inemul in)及瑞它莫林(Retapamul in)制备成本低的优势，因 而特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物细菌感染性疾病。
【具体实施方式】
[0044] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。 下述实施例1-17所得化合物的编号如表1所示。
[0045] 中间体I制备实施例：
[0046] 将10.0g(26.4mmol)截短侧耳素溶于20ml的化晚并置于冰浴，5.5g(29.0mmol)对 甲基苯横酷氯溶于IOml化晚，缓慢加入上述的截短侧耳素化晚溶液。冰浴揽拌该混合液3小 时后，依次加入冰水与=氯甲烧各50ml，再转移至分液漏斗中振摇，静置待其分层。取有机 相，依次用4mol/L的硫酸100ml，饱和碳酸氨钢溶液100ml，去离子水100mL洗涂。洗涂后有机 相减压蒸发有机溶液，往剩余固体中加入异丙醇20ml，加热溶解后再放冷，析出大量白色粉 末，抽滤，并用异丙醇洗涂滤渣。产物粉末中液体自然蒸发后称重得11.?中间体I，产率 81 %。中间体I的结构为
[0047] 实施例1:14-0-[ 4-( 2-氧甲基苯基)赃嗦-1-基化酷基妙林(化合物1)合成
[004引 0.481g(0.905mmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.203g( 1.36mmol)和 碳酸钟0.125g(0.905mmol)，加热回流1小时。将1-(2-氧甲基苯基)赃嗦0.192g(l .OOmmol) 溶解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液 漏斗，依次加入3水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减 压蒸发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用 硅胶粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯 (200~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(2-氧甲 基苯基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率64%。皿-MS化SI) :Calcd for C33H48化05(M-H + ):553.3636；Found :553.3632O
[0049]实施例2:14-0-[4-(3-氧甲基苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物2)合成 [(K)加]0.481g(0.905mmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.203g( 1.36mmol)和 碳酸钟0.125邑(0.905111111〇1)，加热回流1小时。将1-(3-氧甲基苯基)赃嗦0.192邑（1.00111111〇1) 溶解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液 漏斗，依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压 蒸发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用娃 胶粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯 (200~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(3-氧甲 基苯基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率78% . dHR-MS(ESI) :Calcd for C33H48化05(M-H + ):553.3636；Found :553.3630O
[0051]实施例3:14-0-[4-(4-氧甲基苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物3)合成 [0化2] 0.481g(0.905mmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.203g( 1.36mmol)和 碳酸钟0.125邑(0.905111111〇1)，加热回流1小时。将1-(4-氧甲基苯基)赃嗦0.192邑（1.00111111〇1) 溶解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液 漏斗，依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压 蒸发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用娃 胶粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯 (200~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(4-氧甲 基苯基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率64%。皿-MS化SI) :Calcd for C33H48化05(M-H + ):553.3636；Found :553.3633O
[0053]实施例4:14-0-[4-(2-甲基苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物4)合成 [0化4] 0.496g (0.932mmo 1)中间体I溶解在1 Oml乙腊中，加入舰化钢0.21 Og(1.40mmo 1)和 碳酸钟0.129邑(0.932111111〇1)，加热回流1小时。将1-(2-甲基苯基）赃嗦0.182邑（1.03111111〇1)溶 解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏 斗，依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸 发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶 粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200 ~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(2-甲基苯 基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率64% dHR-MS化SI) :Calcd for C33H48N204(M-H+): 537.3687;Found:537.3684。
[0055]实施例5:14-0-[ 4-( 3-甲基苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物5)合成 [0化6] 0.496g (0.932mmo 1)中间体I溶解在1 Oml乙腊中，加入舰化钢0.21 Og(1.40mmo 1)和 碳酸钟0.129邑(0.932111111〇1)，加热回流1小时。将1-(3-甲基苯基）赃嗦0.182邑（1.03111111〇1)溶 解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏 斗，依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸 发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶 粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200 ~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(3-甲基苯 基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率72% dHR-MS化SI) :Calcd for C33H48N204(M-H+): 537.3687；Found :537.3682O
[0057]实施例6:14-0-[4-(4-甲基苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物6)合成 [0化引 0.496g (0.932mmo 1)中间体I溶解在1 Oml乙腊中，加入舰化钢0.21 Og(1.40mmo 1)和 碳酸钟0.129邑(0.93211111101)，加热回流1小时。将1-(4-甲基苯基）赃嗦0.182邑（1.0311111101)溶 解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏 斗，依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸 发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶 粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200 ~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(4-甲基苯 基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率58% dHR-MS化SI) :Calcd for C33H48N204(M-H+): 537.3687;Found :537.3680。
[0059] 实施例7:14-0-[ 4-( 2-径基苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物7)合成
[0060] 0.494g(0.928mmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.208g( 1.39mmol)和 碳酸钟0.128肖(0.928111111〇1)，加热回流1小时。将1-(2-径基苯基）赃嗦0.182肖（1.02111111〇1)溶 解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏 斗，依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸 发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶 粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200 ~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(2-径基苯 基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率92% dHR-MS化SI) :Calcd for C32H46N205(M-H+): 539.:3479; Found :539.3477。
[0061 ]实施例8:14-0-[ 4-( 3-径基苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物8)合成。
[0062] 0.494g (0.928mmo 1)中间体I溶解在1 Oml乙腊中，加入舰化钢0.208g (1.39mmo 1)和 碳酸钟0.128肖(0.928111111〇1)，加热回流1小时。将1-(3-径基苯基）赃嗦0.182肖（1.02111111〇1)溶 解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏 斗，依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸 发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶 粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200 ~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(3-径基苯 基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率76% dHR-MS化SI) :Calcd for C32H46N205(M-H+): 539.:3479; Found :539.3477。
[0063] 实施例9:14-0-[ 4-( 4-径基苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物9)合成
[0064] 0.494g (0.928mmo 1)中间体I溶解在1 Oml乙腊中，加入舰化钢0.208g(1.39mmo 1)和 碳酸钟0.128旨(0.928111111〇1)，加热回流1小时。将1-(4-径基苯基）赃嗦0.182旨（1.02111111〇1)溶 解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏 斗，依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸 发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶 粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200 ~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(4-径基苯 基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率64% dHR-MS化SI) :Calcd for C32H46N205(M-H+): 539. :3479; Found :539.3483。
[0065] 实施例10:14-0-[4-( 2-硝基苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物10)合成
[0066] 0.469g(0. SSlmmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.198g( 1.32mmol)和 碳酸钟0.122邑(0.881111111〇1)，加热回流1小时。将1-(2-硝基苯基)赃嗦0.201邑(0.969111111〇1)溶 解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏 斗，依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸 发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶 粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200 ~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(2-硝基苯 基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率52% dHR-MS化SI) :Calcd for C32H45N306(M-H+): 568.3381;Found :568.3380。
[0067] 实施例11:14-0-[ 4-( 3-硝基苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物11)合成
[006引 0.469g(0. SSlmmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.198g( 1.32mmol)和 碳酸钟0.122邑(0.88111111101)，加热回流1小时。将1-(3-硝基苯基)赃嗦0.201邑(0.96911111101)溶 解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏 斗，依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸 发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶 粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200 ~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(3-硝基苯 基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率62% dHR-MS化SI) :Calcd for C32H45N306(M-H+): 568.3381;Found :568.3378。
[0069] 实施例12:14-0-[4-(4-硝基苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物12)合成
[0070] 0.469g(0. SSlmmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.198g( 1.32mmol)和 碳酸钟0.122邑(0.881111111〇1)，加热回流1小时。将1-(4-硝基苯基)赃嗦0.201邑(0.969111111〇1)溶 解在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏 斗，依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸 发去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶 粉Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200 ~300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(4-硝基苯 基）赃嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率72% dHR-MS化SI) :Calcd for C32H45N306(M-H+): 568.3381；Found :568.3382O
[0071] 实施例13:14-0-[ 4-( 2-氯苯基)赃嗦-I-基]乙酷基妙林(化合物13)合成
[0072] 0.478g(0.897mmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.202g( 1.35mmol)和 碳酸钟0.124肖(0.897111111〇1)，加热回流1小时。将1-(2-氯苯基)赃嗦0.194肖(0.987111111〇1)溶解 在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏斗， 依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸发 去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶粉 Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200~ 300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(2-氯苯基)赃 嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率36%。册-]?5化51):〔曰1〇(1的'〔32出5(：1化〇4(]\1-化）： 557.3141;Found:557.3145。
[0073] 实施例14:14-0-[4-(3-氯苯基)赃嗦-1-基]乙酷基妙林(化合物14)合成
[0074] 0.478g(0.897mmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.202g( 1.35mmol)和 碳酸钟0.124肖(0.897111111〇1)，加热回流1小时。将1-(3-氯苯基)赃嗦0.194肖(0.987111111〇1)溶解 在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏斗， 依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸发 去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶粉 Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200~ 300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(3-氯苯基)赃 嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率60%。册-]?5化51):〔曰1〇(1的'〔32出5(：1化〇4(]\1-化）： 557.3141;Found:557.3140。
[007引实施例15:14-0-[ 4-( 4-氯苯基)赃嗦-1-基化酷基妙林(化合物15)合成
[0076] 0.478g(0.897mmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.202g( 1.35mmol)和 碳酸钟0.124肖(0.897111111〇1)，加热回流1小时。将1-(4-氯苯基)赃嗦0.194肖(0.987111111〇1)溶解 在IOml乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏斗， 依次加入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸发 去有机溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶粉 Ig充分混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯（200~ 300目硅胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-[4-(4-氯苯基)赃 嗦-1-基]乙酷基妙林的纯品。产率56%。册-]?5化51):〔曰1〇(1的'〔32出5(：1化〇4(]\1-化）： 557.3141；Found:557.3142〇
[0077] 实施例16:14-0-( 4-苯基赃嗦-1 -基）乙酷基妙林(化合物16)合成
[007引 0.510g(0.957mmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.216g(1.44mmol)和 碳酸钟0.132肖(0.95711111101)，加热回流1小时。将1-苯基赃嗦0.175肖（1.0811111101)溶解在101111 乙腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏斗，依次加 入水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸发去有机 溶剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶粉Ig充分 混合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200~300目娃 胶粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-(4-苯基赃嗦-1-基）乙酷基 妙林的纯品。产率50% eHR-MS化SI) :Calcd for C32H46N204(M-H+) :523.3530;Found: 523.3524。
[0079] 实施例17:14-0-(4-甲基赃嗦-I-基）乙酷基妙林(化合物17)合成
[0080] 0.581g( 1. 〇9mmol)中间体I溶解在IOml乙腊中，加入舰化钢0.246g( 1.64mmol)和 碳酸钟0.151邑(1.09111111〇1)，加热回流1小时。将1-甲基赃嗦0.120邑（1.20111111〇1)溶解在101111乙 腊中，缓慢加入上述的混合液中继续加热回流化，反应液反应后转移至分液漏斗，依次加入 水50ml，=氯甲烧50ml，振摇，静置分层，取有机相用无水硫酸钢脱水后减压蒸发去有机溶 剂，即得粗产物固体。用5ml乙酸乙醋溶解该固体，并与200~300目层析用硅胶粉Ig充分混 合。乙酸乙醋自然蒸发后将上述粗产物-硅胶粉混合物用柱层析过柱提纯(200~300目硅胶 粉为固定相，石油酸：乙酸乙醋= 3:1为流动相），得产物14-0-(4-甲基赃嗦-1-基）乙酷基妙 林的纯品。产率64% dHR-MS化SI) :Calcd for C27H44N204(M-H+) :461.3374;Found: 461.3373。
[0081 ]实验实施例:体外抑菌实验
[0082] 实验方法
[0083] 采用琼脂二倍稀释法测定本发明所得的系列化合物的最小抑菌浓度(MIC)，实验 对照药物选用泰妙菌素，泰妙菌素为截短侧耳素类抗生素，是该类抗生素中最早进入市场 应用的药物。使用多点接种器将菌液接种在含不同浓度药物的培养皿中，接种菌量为 IO6CFlVml d37°C解育24小时后观察结果，W不长菌的培养皿中的化合物浓度作为该化合物 的最小抑菌浓度(MIC)。
[0084] 实验中采用菌株为金黄色葡萄球菌ATCC 29213,临床分离葡萄球菌一株(于2013 在广州地区分离，经鉴定后使用）。
[0085] 受试化合物全部WDMF Iml溶解，再用250mL容量瓶稀释至起始浓度5120iig/ml，作 为储备液。将储备液W倍比稀释法稀释在培养皿中，每个培养皿含药液2ml，W融化的MH培 养基稀释至20ml，使系列培养皿中受试化合物的终浓度分别为64，32，16,8,4,2,1,0.5， 0.25,0.125,0.0625]ig/ml D
[0086] 下表2为MIC结果。
[0087] 表2体外抑菌数据 [008引
[0089]
[0090] 由上表2可知化合物10对选用菌株具有最好的抑菌活性，化合物2，8，11有较高抑 菌活性，均高于泰妙菌素。
[0091] 附：瑞它莫林、沃尼妙林及含赃嗦侧链截短侧耳素衍生物的合成方法及材料成本 对比
[0092] 瑞它莫林是由GlaxoSmithKline公司开发的截短侧耳素类抗生素，2007年获美国 抑A批准上市，商品名为Al化bax，临床用于治疗成人及9个月W上儿童因金黄色葡萄球菌和 化脈性链球菌引起的脈瘤病。瑞它莫林目前的主要合成方法如下反应方程式所示。
[0094]根据W上合成路线，我们按原料能完全转化的理想状况，粗略估计了瑞它莫林的 生产成本。
[00巧]表3:化g瑞它莫林所需的简要物料成本 [00961
[0097] 从上表可W看出，瑞它莫林的合成成本比较高，因其所要的中间体在国内没有供 应的上游厂家。同时，其合成步骤较繁琐
[0098] 沃尼妙林是动物专用抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏 阳性菌感染。其主要浓集于肺部，是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物。沃尼妙林 的1例合成路线如下反应方程式所示。。 r0099I
[0100] 根据上述合成路线，我们按原料可完全转化的理想状况，粗略估算沃尼妙林的生 产成本如下。
[0101] 表4:生产化g沃尼妙林简要物料成本
[0102]
[0103] 沃尼妙林所需中间体在国内均有上游厂家提供，物料成本适中，但是合成的步骤 仍然较为繁琐，设及多种中间体。
[0104] 对比上述两化合物，本发明所得含赃嗦侧链的截短侧耳素衍生物合成过程简单， 反应步骤与所设及的原料种类少。合成所需的中间体在国内均可方便获得，而且所使用中 间体相较沃尼妙林及瑞它莫林所需中间体更为廉价。下表是W实施例10所得化合物10为 例，按所有原料完全转化的理想状况，估算本发明化合物10的生产成本。
[01化]表5:生产化g化合物10简要的物料成本 [0106]
[0107]上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种具有哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于:该衍生物具有如式2或式3所 示的结构：其中，心为氢原子、甲氧基、甲基、羟基、硝基或氯原子，R2为氢原子、甲氧基、甲基、羟基、 硝基或氯原子，R3为氢原子、甲氧基、甲基、羟基、硝基或氯原子，R4为苯基或甲基。2. 根据权利要求1所述的一种具有哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物，其特征在于:所述R1 为甲氧基，R2为氢原子，R3为氢原子； 或者所述Ri为氢原子，R2为甲氧基，R3为氢原子； 或者所述Ri为氢原子，R2为氢原子，Rs为甲氧基； 或者所述Ri为甲基，R2为氢原子，Rs为氢原子； 或者所述Ri为氢原子，R2为甲基，Rs为氢原子； 或者所述Ri为氢原子，R2为氢原子，Rs为甲基； 或者所述办为羟基，R2为氢原子，R3为氢原子； 或者所述办为氢原子，R2为羟基，R3为氢原子； 或者所述办为氢原子，R2为氢原子，R3为羟基； 或者所述Ri为硝基，R2为氢原子，Rs为氢原子； 或者所述Rl为氢原子，R2为硝基，R3为氢原子； 或者所述Ri为氢原子，R2为氢原子，R3为硝基； 或者所述Ri为氯原子，R2为氢原子，R3为氢原子； 或者所述Ri为氢原子，R2为氯原子，Rs为氢原子； 或者所述Ri为氢原子，R2为氢原子，Rs为氯原子； 或者所述R4为苯基； 或者所述办为甲基。3. 根据权利要求1所述的一种具有哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征 在于包括以下操作步骤： (1) 将截短侧耳素与对田貧' G G日中间体I; (2) 将中间体I作为原料，通过碘化钠进一步活化，再与苯基哌嗪衍生物、1-苯基哌嗪或 1-甲基哌嗪反应，得到具有哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:步骤（1)所述反应是采用吡啶作为溶 剂，在〇°C条件下反应3小时;所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素摩尔比为1. 1:1。5. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)所述活化是以乙腈作为溶剂 先溶解中间体I，乙腈用量为中间体I质量数的30倍，再加入碘化钠和碳酸钾，碘化钠为中间 体I摩尔数的5%，碳酸钾与中间体I的摩尔比为2.2:1，加热回流1小时;所述反应之前先将 苯基哌嗪衍生物、1-苯基哌嗪或1-甲基哌嗪溶于乙腈，乙腈用量为溶质质量数的30倍，再与 活化所得产物一起加热回流2小时。6. 根据权利要求1所述的一种具有哌嗪侧链的截短侧耳素衍生物在制备用于治疗由革 兰氏阳性菌引起的感染性疾病的抗菌药物中的用途。
【文档编号】C07D295/15GK105837530SQ201610240920
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月18日
【发明人】刘雅红, 骆健, 汤有志, 廖晓萍, 孙坚
【申请人】华南农业大学