一种大马酮的工业制造方法
【专利摘要】本发明提供了一种大马酮的工业制造方法，其特征在于：以紫罗兰酮为起始原料，经还原、重排反应、水解、氧化、水解反应获得目标产物大马酮；本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应少，后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。
【专利说明】
一种大马酮的工业制造方法
技术领域
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种大马酮的工业制造方法。
【背景技术】
[0002] 大马酮类香料是含13个碳原子的芳香化合物。为无色至淡黄色透明液体，相对密 度为0.92-0.96,折光率为1.4-1.6,常压下沸点很高，在真空状况下(0.01-13.3pa)，沸点为 4〇-60°C，具体数值随各异构体的结构不同而异。大马酮类香料可溶于乙醇和有机溶剂中， 不溶于水，都具有强烈的类似玫瑰的芳香。
[0003] -般来说，香料必须和其他数种或数十种天然香料和单体香料调配成香精以后， 才能作为化妆品、食品、香水、烟草和饮料等的赋香剂，这些名贵香料用量虽然很少，但它能 使香气更加清新宜人。但是其价格昂贵，而且多依进口来实现高端产品的上的应用或仅作 学术研究之用。
[0004] 60年代中，由著名化学家Ohloff从保加利亚玫瑰花精油中发现;70年代初，Demole 等人又首次从保加利亚玫瑰花精油中分离出其β异构体等单体。并报道了全合成，由于它们 是名贵香精的必要组分，十多年来，许多人致力于它们的全合成，该全合成的策略往往是开 链或脂环单萜和三碳砌块的联结。如= OhlofT从大马醇的ene型光氧化，环氧酸性开环和脱 水，但与变链的烯丙醇双键相比，脂环烯丙醇双键发生ene型光氧化应该很慢。
[0005] 如下反应方程式所示：
[0006]
[0007] 上述合成过程相当的复杂和繁琐，显然不适用于大批量工业化生产。故而，至今还 没有一条成熟路线可大规模地合成大马酮类香料。
【发明内容】
[0008] 本发明旨在克服上述缺陷，提供一种合成步骤少，操作相对简单的，适用于工业化 生产的大马酮的制造方法。
[0009] 本发明提供的一种大马酮的工业制造方法，其特征在于：以紫罗兰酮A为起始原 料，经还原获得化合物B，化合物B经重排反应获得化合物C，化合物C经水解获得化合物D，化 合物D经氧化获得化合物E，化合物E经水解获得目标产物；
[0010] 其中，紫罗兰酮A为如下结构所示的化合物：
[0011]
[0012] 化合物B为如下结构所示的化合物：
[0013]
[0014] 化合物C为如下结构所示的化合物：
[0015]
R为三取代基甲基，上述取代基为卤素、碳原子数为3-10的烷基 及其衍生物、苯基及其衍生物；
[0016] 化合物D为如下结构所示的化合物：
[0017]
[0018] 化合物E为如下结构所示的化合物：
[0019]
[0020] 目标产物为如下结构所示的化合物：
[0021]
[0022] 具体反应方程式如下所示：
[0023]
[0024] 此外，本发明还提供了上述大马酮的工业制造方法的具体工艺步骤，具体如下所 示：
[0025] 步骤一、将紫罗兰酮、还原剂投入反应釜中，于0_150°C的温度下反应1-24小时，得 到化合物B;
[0026] 步骤二、将化合物B、碱、酰胺化试剂投入反应釜中，于-50-50°C的温度下反应1-24 小时，得到化合物C;
[0027]步骤三、将化合物C、碱或酸、和/或催化剂投入反应釜中，于25_150°C的温度下，水 解反应0.5-24小时，得到化合物D;
[0028] 步骤四、将化合物D、氧化剂投入反应釜中，与于-10-150°C的温度下反应1-24小 时，得到化合物E;
[0029]步骤五、将化合物E、碱或酸、和/或催化剂投入反应釜中，于25_150°C的温度下，水 解反应0.5-24小时，经后处理得到目标产物大马酮。
[0030] 进一步地，在本发明提供的大马酮的工业制造方法，具有这样的特点：即、上述还 原剂选自氢化锂铝还原剂、三叔丁基氢化锂铝还原剂、硼氢化钠还原剂、乙硼烷还原剂、醇 铝还原剂等，任一可以将羰基还原成羟基的还原试剂或还原体系。
[0031] 进一步地，在本发明提供的大马酮的工业制造方法，具有这样的特点：即、上述酰 胺化试剂选自烷基、卤素、芳基取代的乙腈；
[0032]优选地，上述酰胺化试剂选自二氣乙臆、二氯乙臆、二苯基乙臆、二异丙基乙臆。
[0033] 进一步地，在本发明提供的大马酮的工业制造方法，具有这样的特点：即、上述催 化剂选自金属类催化剂，如:碘化铜、碘化亚铜等任意可以用于酸式或碱式水解反应的催化 剂。
[0034] 进一步地，在本发明提供的大马酮的工业制造方法，具有这样的特点：即、上述氧 化剂选自磷-钼-钒氧化体系、、二氧化金属化合物、空气氧化体系等任意可以将伯胺氧化为 亚胺的氧化试剂或氧化体系。
[0035] 进一步地，在本发明提供的大马酮的工业制造方法，具有这样的特点：即、上述紫 罗兰酮、还原剂的摩尔比为1:0.6-5;优选地，紫罗兰酮、还原剂的摩尔比为1:0.8-1.2; [0036]上述化合物B、碱、酰胺化试剂的摩尔比为1:0.6-2.5:0.6-2.5;优选地，化合物B、 碱、酰胺化试剂的摩尔比为1: 〇. 8-1.5:0.8-1.5;
[0037]上述化合物C、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1:0.6-5:0.01-1.5;优选地，化合 物C、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1:0.8-1.5:0.8-1.5;
[0038]上述化合物D、氧化剂的摩尔比为1:0.6-5;优选地，化合物D、氧化剂的摩尔比为1: 0.8-1.5；
[0039] 上述化合物E、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1:0.6-5:0.01-1.5;优选地，化合 物E、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1:0.8-1.5:0.01-1。
[0040] 或当上述中间产物B-E未经处理直接进入后续反应的情况下：
[0041] 上述紫罗兰酮、还原剂的摩尔比为1:0.6-5;优选地，紫罗兰酮、还原剂的摩尔比为 1:0.8-1.2;
[0042] 上述紫罗兰酮、碱、酰胺化试剂的摩尔比为1:0.6-2.5:0.6-2.5;优选地，紫罗兰 酮、碱、酰胺化试剂的摩尔比为1: 〇. 8-1.5:0.8-1.5;
[0043]上述紫罗兰酮、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1:0.6-5:0.01-1.5;优选地，紫罗 兰酮、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1: 〇. 8-1.5:0.8-1.5;
[0044] 上述紫罗兰酮、氧化剂的摩尔比为1:0.6-5;优选地，紫罗兰酮、氧化剂的摩尔比为 1:0.8-1.5;
[0045] 上述紫罗兰酮、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1:0.6-5:0.01-1.5;优选地，紫罗 兰酮、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1: 〇. 8-1.5:0.01 -1。
[0046] 碱和酸均为强碱、强酸，如:氢氧化钠、氢氧化钾、硫酸、盐酸等。
[0047] 进一步地，在本发明提供的大马酮的工业制造方法，具有这样的特点：即、上述步 骤一至四的过程中获得的化合物B、化合物C、化合物D、化合物E为经后处理获得的纯度超过 80%的产品；
[0048] 其中，上述后处理包含至少一次的过滤、和/或至少一次的萃取、和/或至少一次的 脱水、和/或至少一次的碱洗或酸洗、和/或至少一次的浓缩、和/或至少一次的重结晶、和/ 或至少一次的柱分离；
[0049] 或经简单处理，如:过滤、浓缩后获得的粗产物；
[0050] 或减压精馏得到纯产物。
[0051] 进一步地，在本发明提供的大马酮的工业制造方法，具有这样的特点：即、上述后 处理为将反应物倒入冷的稀酸溶液中，用有机溶剂萃取，将有机溶剂层用弱碱液洗涤，经水 洗，干燥后，浓缩过柱或重结晶或蒸馏或减压精馏获得纯产品。
[0052] 进一步地，在本发明提供的大马酮的工业制造方法，具有这样的特点：即、化合物C 生成目标产物的过程还可以为先氧化后水解直接获得目标产物的过程：
[0053] 其中，化合物C氧化后的产物为如下结构所示的化合物：
[0054]
其氧化和水解的条件类同于化合物D到F的过程。
[0055] R为三取代基甲基，所述取代基为卤素、碳原子数为3-10的烷基及其衍生物、苯基 及其衍生物。
[0056] 且伙R? 卞辟才fm下日If
[0057]
[0058] 本发明的作用和效果:
[0059] 本发明提供的生产方法简单，区别于现有技术中复杂的生产方式，苛刻的生产条 件，本发明一锅法即可实现目标产物的合成。且产率相对于现有技术的多步合成来说，能提 高至少50%。
[0060] 由于传统方案中的多步合成，且几乎每步完成后都需要进行纯化的过程，且工艺 条件苛刻，因此，其产率相对较低，成本提高的同时，也增加了生产上的操作困难，对制造工 人的操作要求相对较高，而本发明不但合成工艺简单，工艺条件温和，且其在合成大马酮时 的产率可高达75%及以上。
[0061]因此，本发明对生产工艺和合成路线进行了优化，在本发明的生产过程中，副反应 少，后处理方便，生产条件温和，适合于工业化的生产模式。
【具体实施方式】
[0062] 实施例一
[0063] 将IOM(摩尔）的紫罗兰酮、2L的无水四氢呋喃(或甲醇回流)投入反应釜中，分批次 缓慢加入IOM(根据反应的需要还可以为謂、51、151、201、251〇的硼氢化钠，混合均匀后，待 反应体系稳定，加热至50°C，反应2小时，用IL的水淬灭，搅拌1小时，过滤除去不溶物，分液 萃取(或用二氯甲烷、氯仿、乙醚等有机溶剂萃取），减压蒸去溶剂，冷却至室温；
[0064] 上述反应过程完成后，还可进一步通过重结晶的方式获得1759克纯度大于90%的 产物，或通过多次重结晶或减压精馏的方式获得纯度更高的中间产物。
[0065] 于上述反应釜中，滴加12M(或为61、151、2冊、251〇的081]，搅拌均匀后，冷却至-35 °C，缓慢滴加12M三氯乙腈(其与DBU的摩尔比为1:1为佳），滴加 IOmin后完成，控制反应体系 的温度在_35°C以下，反应1小时，用2L的饱和氯化铵淬灭反应，分液萃取(或用二氯甲烷、氯 仿、乙醚等有机溶剂萃取），浓缩除去溶剂，冷却至室温；
[0066]上述反应过程完成后，还可进一步采用氯化铵多次洗涤分液后，取有机相，用无水 硫酸钠进行干燥，过滤后，旋蒸去溶剂，加入少量乙醚进行溶解后，过含有硫酸钠的硅胶柱 进行纯产物的分离，获得2990g产品；
[0067] 将上述反应的产物、IOM氢氧化钠、2L水分别投入反应釜中，加热反应釜到60°C，反 应1小时后，过滤去除不溶物，减压蒸除溶剂，冷却至室温；
[0068] 上述反应过程完成后，还可进一步采用乙醚或氯仿进行多次萃取，萃取后经蒸馏、 或柱层析或重结晶或减压精馏的方式获得1570g产品；该产品(m/z :193.18;元素分析:C， 80.71；H,11.94；N,7.29)
[0069] 将上述产物、IMlO%的PVMo(还可以替换为二氧化镍等）、2L甲苯投入反应釜中，混 合均匀后，加热至l〇〇°C，通入空气，IPa，反应0.5小时后，过滤去除不溶物，减压蒸除溶剂， 冷却至室温；
[0070] 上述反应过程完成后，还可进一步采用乙醚或氯仿进行多次萃取，萃取后经蒸馏、 或柱层析或重结晶或减压精馏的方式获得1299g产品；
[0071] 将上述产物、IOM氢氧化钠、2L水、IOM碘化铜(或者路易斯酸等进行水解过程)分别 投入反应釜中，加热反应釜到60°C，反应1小时后，将反应物倒入冷的IL的15 %的稀硫酸酸 溶液中，用乙醚萃取2次，分离出有机层，分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用冰水洗涤2 次，用无水硫酸镁干燥后，浓缩过柱或重结晶或减压精馏获得大马酮纯产品988g。
[0072] 实施例二
[0073] 将IOM(摩尔）的紫罗兰酮、2L的无水四氢呋喃投入反应釜中，分批次缓慢加入IOM 的四氢铝锂，混合均匀后，待反应体系稳定，室温反应5小时（或1小时至10小时不等），用IL 的水淬灭，加热至50°C，搅拌反应0.5小时，过滤除去不溶物，分液萃取(或用二氯甲烷、氯 仿、乙醚等有机溶剂萃取），减压蒸去溶剂，冷却至室温；
[0074] 于上述反应釜中，加入IOM氢化钠、2L无水乙醚、搅拌均匀后，反应15min后有气体 出现，冷却至-10°c，缓慢滴加 IOM三氟乙腈(或三苯基乙腈），0°C滴加15min后完成，控制反 应体系的温度在25°C以下，反应1小时，浓缩除去溶剂，用正戊烷萃取多次后合并有机相，浓 缩获得粗产品3001g;
[0075] 将上述反应的产物、10M50 %硫酸、IM碘化亚铜分别投入反应釜中，加热反应釜到 30°C，反应2小时后，过滤去除不溶物，减压蒸除溶剂，冷却至室温；
[0076] 上述反应过程完成后，还可进一步采用乙醚或氯仿进行多次萃取，萃取后经蒸馏、 或柱层析或重结晶的方式获得1696g产品；
[0077] 将上述产物、1M10%的PVMo、2L甲苯投入反应釜中，混合均匀后，加热至30°C，通入 空气，2Pa，反应10小时后，过滤去除不溶物，减压蒸除溶剂，冷却至室温；
[0078]上述反应过程完成后，还可进一步采用乙醚或氯仿进行多次萃取，萃取后经蒸馏、 或柱层析或重结晶的方式获得1344g产品；
[0079] 将上述产物、10M50%的硫酸、2L水分别投入反应釜中，加热反应釜到30°C，反应12 小时后，将反应物倒入冷的IL的15%的稀硫酸酸溶液中，用乙醚萃取2次，分离出有机层，分 别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用冰水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥后，浓缩过柱或重结晶 或减压精馏获得大马酮纯产品l〇16g。
【主权项】
1. 一种大马酮的工业制造方法，其特征在于：以紫罗兰酮A为起始原料，经还原获得化 合物B，化合物B经重排反应获得化合物C，化合物C经水解获得化合物D，化合物D经氧化获得 化合物E，化合物E经水解获得目标产物； 其中，紫罗兰酮A为如下结构所示的化合物：*··.·· ·'、 ，+ 化合物B为如下结构所示的化合物：化合物C为如下结构所示的化合物： ?为三取代基甲基，所述取代基为卤素、碳原子数为3-10的烷基及其9 衍生物、苯基及其衍生物； 化合物D为如下结构所示的化合物：化合物Ε为如下结构所示的化合物：目标产物为如下结构所示的化合物：2. 如权利要求1所述的一种大马酮的工业制造方法，其特征在于，具体工艺步骤如下所 示： 步骤一、将紫罗兰酮、还原剂投入反应釜中，于0_150°C的温度下反应1-24小时，得到化 合物B; 步骤二、将化合物B、碱、酰胺化试剂投入反应釜中，于-50-50°C的温度下反应1-24小 时，得到化合物c; 步骤三、将化合物C、碱或酸、和/或催化剂投入反应釜中，于25-150Γ的温度下，水解反 应0.5-24小时，得到化合物D; 步骤四、将化合物D、氧化剂投入反应釜中，与于-10-150°C的温度下反应1-24小时，得 到化合物E; 步骤五、将化合物E、碱或酸、和/或催化剂投入反应釜中，于25-150Γ的温度下，水解反 应0.5-24小时，经后处理得到目标产物大马酮。3. 如权利要求2所述的一种大马酮的工业制造方法，其特征在于： 所述还原剂选自氢化锂铝还原剂、三叔丁基氢化锂铝还原剂、硼氢化钠还原剂、乙硼烷 还原剂、醇铝还原剂。4. 如权利要求2所述的一种大马酮的工业制造方法，其特征在于： 所述酰胺化试剂选自烷基、卤素、芳基取代的乙腈。5. 如权利要求2所述的一种大马酮的工业制造方法，其特征在于： 所述酰胺化试剂选自二氣乙臆、二氯乙臆、二苯基乙臆、二异丙基乙臆。6. 如权利要求2所述的一种大马酮的工业制造方法，其特征在于： 所述催化剂选自金属类催化剂； 所述氧化剂选自磷-钼-钒氧化体系、二氧化金属化合物。7. 如权利要求2所述的一种大马酮的工业制造方法，其特征在于： 所述紫罗兰酮、还原剂的摩尔比为1:0.6-5; 所述化合物B、碱、酰胺化试剂的摩尔比为1:0.6-2.5:0.6-2.5; 所述化合物C、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1:0.6-5:0.01 -1.5; 所述化合物D、氧化剂的摩尔比为1:0.6-5; 所述化合物E、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1:0.6-5:0.01-1.5; 或 所述紫罗兰酮、还原剂的摩尔比为1:0.6-5; 所述紫罗兰酮、碱、酰胺化试剂的摩尔比为1: 〇. 6-2.5:0.6-2.5; 所述紫罗兰酮、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1:0.6-5:0.01-1.5; 所述紫罗兰酮、氧化剂的摩尔比为1:0.6-5; 所述紫罗兰酮、碱或酸、和/或催化剂的摩尔比为1:0.6-5:0.01-1.5。8. 如权利要求2所述的一种大马酮的工业制造方法，其特征在于： 所述步骤一至四的过程中获得的化合物B、化合物C、化合物D、化合物E为经后处理获得 的纯度超过80 %的广品； 其中，所述后处理包含至少一次的过滤、和/或至少一次的萃取、和/或至少一次的脱 水、和/或至少一次的碱洗或酸洗、和/或至少一次的浓缩、和/或至少一次的重结晶、和/或 至少一次的柱分离； 或经过滤、浓缩后获得的粗产物； 或减压精馏。9. 如权利要求2所述的一种大马酮的工业制造方法，其特征在于： 所述后处理为将反应物倒入冷的稀酸溶液中，用有机溶剂萃取，将有机溶剂层用弱碱 液洗涤，经水洗，干燥后，浓缩过柱或重结晶或蒸馏或减压精馏获得纯产品。10.如权利要求1-9任一所述的一种大马酮的工业制造方法，其特征在于:化合物C生成 目标产物的过程还可以为先氧化后水解直接获得目标产物的过程:其中，化合物C氧化后的 产物为如下结构所示的化合物：R为三取代基甲基，所述取代基为卤素、碳原子数为3-10的烷基及其衍生物、苯基及其 衍生物。
【文档编号】C07C49/557GK105859532SQ201610278095
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月28日
【发明人】王志训
【申请人】王志训