一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种美沙拉嗪药物中间体5?氨基水杨酸的合成方法，该方法通过在亚硫酸钠和2?羟基?5?甲基?3?硝基吡啶混合溶液中，将偶氮苯水杨酸和氯化钼进行升温回流反应，然后加入二甲苯溶液，降温、析出固体、重结晶，用草酸溶液溶解后，分子筛脱色、过滤、降温过滤，脱水，得5?氨基水杨酸。该方法相比【背景技术】中的合成方法，反应时间明显缩短，反应收率大大提高，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【专利说明】
一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种美沙 拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 美沙拉嗪药物可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从 而对肠黏膜的炎症起显著抑制作用。美沙拉嗪可以剂量依赖方式抑制前列腺素的合成，减 少PGE2在人结肠黏膜的释放。美沙拉秦还可以抑制中性粒细胞的脂肪氧化酶活性。加入美 沙拉秦培养人结肠黏膜细胞可对两种重要的炎症介质-趋化性LTB4和白三烯产生剂量效应 抑制。高剂量时美沙拉秦能够抑制人中性粒细胞的某些功能，如迀移，脱粒，吞噬及氧自由 基的合成。此外，美沙拉秦还可以抑制在炎症发生中起重要作用的血小板活动因子(PAF)的 合成。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病 对肠壁的炎症有显著的抑制作用;美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介 质白三烯的形成，从而对肠黏膜的炎症起显著抑制作用。5-氨基水杨酸作为美沙拉嗪药物 中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
[0003] 何鑫(何鑫，刘秀杰，司红强，马博君.5-氨基水杨酸的合成研究[J].天津理工大学 学报，2009，03:64-66.)以水杨酸为原料，分别采用浓硝酸和稀硝酸作为硝化试剂，对硝化 后的反应液用水重结晶合成5-氨基水杨酸，但是这种合成方法过于复杂，反应中间环节多， 反应时间超过16小时，反应收率不足25%，因此，有必要提出一种新的合成方法。
【发明内容】
[0004] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水 杨酸的合成方法。
[0005] -种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，包括如下步骤：
[0006] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入偶氮苯水杨酸（分子式2) 0.78mol，亚硫酸钠溶液200-230ml，2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液130-170ml，控制搅拌 速度在110-160rpm，缓慢加入氯化钼粉末0.83mol，加入时间控制在2-3h，升高溶液温度至 75-80 °C，反应 6-8h;
[0007] B、加入二甲苯溶液160-210ml，降低溶液温度至10-16°C，析出固体，在600ml环己 酮溶液中重结晶，得针状晶体，用500_560ml的草酸溶液溶解，分子筛脱色，过滤，滤液加入 200ml N-甲基甲酰胺溶液，降低溶液温度至5-9°C，过滤，脱水剂脱水，得5-氨基水杨酸(分 子式1) 〇
[0008] 优选的，所述的亚硫酸钠溶液质量分数为20-29%。
[0009] 优选的，所述的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液质量分数为31-43%。
[0010] 优选的，所述的二甲苯溶液质量分数为16-22%。
[0011] 优选的，所述的环己酮溶液质量分数为45-53%。
[0012] 优选的，所述的草酸溶液质量分数为21-28%。
[0013] 优选的，所述的N-甲基甲酰胺溶液质量分数为65-73%。
[0014] 优选的，所述的脱水剂为硫酸钙、活性氧化铝中的任意一种；
[0015] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0016]
[0017]相比于【背景技术】公开的合成方法，本发明提供的美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨 酸的合成方法，反应时间明显缩短，反应收率大大提高，同时本发明提供了一种新的合成路 线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【附图说明】
[0018]图1是亚硫酸钠溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为 亚硫酸钠溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0019] 图2是2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布 图。其中，横坐标为2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0020] 图3是二甲苯溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为二 甲苯溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0021] 图4是N-甲基甲酰胺溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐 标为N-甲基甲酰胺溶液的质量分数;纵坐标为反应收率。
【具体实施方式】 [0022] 实施例1:
[0023] -种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，包括如下步骤：
[0024] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入偶氮苯水杨0.78mol，质量分 数为25 %的亚硫酸钠溶液230ml，质量分数为37 %的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液 170ml，控制搅拌速度在160rpm，缓慢加入氯化钼粉末0.83mol，加入时间控制在3h，升高溶 液温度至80°C，反应7.5h;
[0025] B、加入质量分数为19 %的二甲苯溶液21Oml，降低溶液温度至16°C，析出固体，在 600ml质量分数为48 %的环己酮溶液中重结晶，得针状晶体，用560ml质量分数为24 %的草 酸溶液溶解，分子筛脱色，过滤，滤液加入200ml质量分数为69 %的N-甲基甲酰胺溶液，降低 溶液温度至9 °C，过滤，硫酸钙脱水剂脱水，得5-氨基水杨酸108.60g，收率91 %。
[0026] 实施例2:
[0027] -种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，包括如下步骤：
[0028] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入偶氮苯水杨酸0.78mol，质量 分数为25 %亚硫酸钠溶液220ml，质量分数为36 %的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液 150ml，控制搅拌速度在130rpm，缓慢加入氯化钼粉末0.83mo 1，加入时间控制在2h，升高溶 液温度至79°C，反应7h;
[0029] B、加入质量分数为19 %二甲苯溶液190ml，降低溶液温度至13 °C，析出固体，在 6〇〇ml质量分数为48%的环己酮溶液中重结晶，得针状晶体，用530ml的草酸溶液溶解，分子 筛脱色，过滤，滤液加入200ml质量分数为68%N-甲基甲酰胺溶液，降低溶液温度至7°C，过 滤，活性氧化铝脱水剂脱水，得5-氨基水杨酸102.63g，收率86 %。
[0030] 实施例3:
[0031 ] -种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，包括如下步骤：
[0032] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入偶氮苯水杨酸0.78mol，质量 分数为20%的亚硫酸钠溶液200ml，质量分数为31 %的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液 130ml，控制搅拌速度在I IOrpm，缓慢加入氯化钼粉末0.83mo 1，加入时间控制在2h，升高溶 液温度至75°C，反应6h;
[0033] B、加入质量分数为162%的二甲苯溶液160ml，降低溶液温度至10°C，析出固体，在 600ml质量分数为45%的环己酮溶液中重结晶，得针状晶体，用500ml质量分数为21 %的草 酸溶液溶解，分子筛脱色，过滤，滤液加入200ml质量分数为65 %的N-甲基甲酰胺溶液，降低 溶液温度至5°C，过滤，硫酸钙脱水剂脱水，得5-氨基水杨酸100.25g，收率84%。
[0036]所述的【背景技术】中的方法为何鑫(何鑫，刘秀杰，司红强，马博君.5-氨基水杨酸的 合成研究[J].天津理工大学学报，2009，03:64-66.)记载的合成5-氨基水杨酸的合成方法。 [0037]由实施例1-3可知，本发明提供的5-氨基水杨酸的合成方法，反应时间可以控制在 12h以内，同时在优选的条件下，反应收率可以控制在80%以上，相比于【背景技术】提供的合 成方法，该方法收率大大提高，反应时间明显缩短。
[0038] 下面将实施例4-9与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率的 影响。
[0039] 实施例4:
[0040] 将实施例1中的亚硫酸钠溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与 实施例1相同，得到反应收率如下：
[0041 ]表一:亚硫酸钠溶液的质量分数对反应收率的影响
[0043]由实施例4可知，亚硫酸钠溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反 应收率成正态分布(图I)，峰值出现在质量分数为20-29%。
[0044] 实施例5:
[0045] 将实施例1中的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的质量分数进行调节，其余制备 条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0046] 表二:2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的质量分数对反应收率的影响
[0048] 由实施例5可知，2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液的质量分数过高或过低均会影 响反应收率，其与反应收率成正态分布(图2)，峰值出现在质量分数为31-43%。
[0049] 实施例6:
[0050] 将实施例1中的二甲苯溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0051 ] 表三:二甲苯溶液的质量分数对反应收率的影响
[0053] 由实施例6可知，二甲苯溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应 收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为16-22%。
[0054] 实施例7:
[0055] 将实施例1中的环己酮溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0056] 表四：环己酮溶液的质量分数对反应收率的影响
[0058] 由实施例7可知，环己酮溶液的质量分数过高或过低均对反应收率的影响不大，但 其对重结晶的时间影响较大，考虑成本，将质量分数环己酮溶液的质量分数优选为45-53%〇
[0059] 实施例8:
[0060] 将实施例1中的草酸溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施 例1相同，得到反应收率如下： 「00611 寿石，直酸滚液的席量分教 对f? 蜜的影口向
[0063]由实施例8可知，反应收率与草酸溶液的质量分数成正比，亚硫酸钾溶液的质量分 数过低对反应收率的影响很大，考虑成本，将亚硫酸钾溶液的质量分数优选为21-28%。
[0064] 实施例9:
[0065] 将实施例1中的N-甲基甲酰胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配 比与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0066] 表六:N-甲基甲酰胺溶液的质量分数对反应收率的影响
[0068] 由实施例9可知，N-甲基甲酰胺溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其 与反应收率成正态分布(图4)，峰值出现在质量分数为65-73%。
[0069] 以上实施例所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术 方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，包括如下步骤： A、 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入偶氮苯水杨酸0.78mol，亚硫酸钠 溶液200-230ml，2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液130-170ml，控制搅拌速度在110-160rpm， 缓慢加入氯化钼粉末〇.83mol，加入时间控制在2-3h，升高溶液温度至75-80°C，反应6-8h; B、 加入二甲苯溶液160-21 Oml，降低溶液温度至10-16°C，析出固体，在600ml环己酮溶 液中重结晶，得针状晶体，用500-560ml的草酸溶液溶解，分子筛脱色，过滤，滤液加入200ml N-甲基甲酰胺溶液，降低溶液温度至5-9°C，过滤，脱水剂脱水，得5-氨基水杨酸。2. 如权利要求1所述的美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，其特征在于，所 述的亚硫酸钠溶液质量分数为20-29%。3. 如权利要求1所述的美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，其特征在于，所 述的2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶溶液质量分数为31-43 %。4. 如权利要求1所述的美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，其特征在于，所 述的二甲苯溶液质量分数为16-22%。5. 如权利要求1所述的美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，其特征在于，所 述的环己酮溶液质量分数为45-53%。6. 如权利要求1所述的美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，其特征在于，所 述的草酸溶液质量分数为21-28%。7. 如权利要求1所述的美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，其特征在于，所 述的N-甲基甲酰胺溶液质量分数为65-73%。8. 如权利要求1所述的美沙拉嗪药物中间体5-氨基水杨酸的合成方法，其特征在于，所 述的脱水剂为硫酸钙、活性氧化铝中的任意一种。
【文档编号】C07C229/64GK106008249SQ201610380200
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司