具有可热封帽的药剂瓶以及灌装该药剂瓶的设备和方法

专利名称：具有可热封帽的药剂瓶以及灌装该药剂瓶的设备和方法
技术领域：
本发明涉及一种用于储存药剂或其它物质的瓶或其它容器的可热封帽或塞，该可热封帽或塞用于在针或注射器穿过该帽或塞暂时导出无菌药剂或其它物质之后必须使该无菌药剂或其它物质继续保持在该瓶或其它容器中的情况下，以及灌装这种瓶或其它容器的设备和方法。
背景技术：
通常的药剂分装器包括具有存储腔的腔体，与该腔体流体连通的灌装口，以及在填满存储腔后封闭该灌装口以便将药剂气密地密封在该分装器中的塞或帽。为了将无菌液体或其它物质，比如药剂，充入这种现有的分装器，通常必须为分装器的未组装的各部分消毒，比如对各部分进行高压灭菌和/或将各部分暴露在伽马射线下。然后，消过毒的各部分必须在无菌灌装机中的无菌隔离器内进行灌装和组装。在某些情况下，消过毒的各组成部分包含在多重密封袋或其它无菌封装内以便被运送到无菌灌装机。在另一些情况下，杀菌设备位于无菌灌装机的入口处。在这种类型的灌装机中，每个部分消过毒后送入隔离器中，瓶的存储腔充以液体或其它物质，消过毒的塞子装配到瓶子上以堵住灌装口并气密地密封瓶中的液体或其它物质，然后把卷边环组装到瓶子上以固定塞子。
与这种现有的分装器以及灌装这种分装器的工艺和设备有关的一个缺点是，灌装工艺耗费时间，且工艺和设备都很昂贵。此外，灌装工艺和设备相对复杂的特点也导致不合格的灌装分装器比预期更多。例如，通常至少有与组成部分数量相等的失效源。在许多情况下，有复杂的装配机器，以用于装配位于灌装机的必须保持无菌的无菌区内的瓶子或其它分装器。这种类型的机械可能是有害粒子的重要来源。此外，这种隔离器需要在屏蔽封装内保持无菌空气。在封闭的屏蔽系统内，对流是不可避免的，从而无法获得层流，或大致的层流。当停止操作隔离器时，不得不执行介质灌装试验，该试验如果不持续很多天的话也将至少持续数天，且会对使用该设备的制药者或其它产品生产者造成重复的间断和巨大的产量缩减。为了解决这种生产问题，政府介入的调节变得日益复杂并进一步增加了已经很贵的隔离器以及类似的灌装设备的成本。另一方面，政府对于注射剂和疫苗，包括例如预防性药物，的价格控制阻碍了这种主要的经济投资。所以，值得关注的是，极少数公司能承担无菌灌装机方面的这种越来越高的投资水平，从而进一步降低了注射剂和疫苗市场的竞争。
为了解决这些和其它关注的问题，本发明的发明者确定这样制造和灌装瓶是理想的首先把帽装配到瓶上，为装配好的帽和瓶消毒，比如通过辐射来实现，然后通过插入针等注射构件使其穿过帽并把药剂通过针导入无菌瓶中。不过，与该方法有关的一个缺点是，当针等注射构件插过帽然后抽回，它会在帽中留下一个微小的孔。帽的材料是有弹性的以便减小孔的直径，从而孔通常小到能保持药剂不泄漏出来。不过，孔通常不能小到防止空气或其它气体经过孔进入瓶中，因此，这样的孔会使药剂受污染或被破坏。
制药领域的实践中已经把防腐剂添加到例如疫苗的药剂中，以便防止药剂由于暴露于空气或其它可能的污染物中而变质。然而，某些防腐剂已被确认可能导致在病人身上产生不好的副作用。因此，许多药剂，包括疫苗是无防腐剂的。这些无防腐剂的药剂，尤其是无防腐剂的疫苗，如果包含在其中的帽具有如上所述的针孔的瓶中会有污染和/或变质的可能。
因此，本发明的目的是克服现有技术的上述一个或多个缺点和不足。

发明内容
本发明的一个方面涉及一种药剂瓶的可热封帽，包括由硫化橡胶或类似材料形成的基底部分，已知这种材料能为容纳在瓶内的药剂提供稳定的环境；以及覆盖该基底部分的可再密封部分。该可再密封部分由可再密封的聚合物材料制成，比如低密度聚乙烯，并能被针等注射构件刺穿以便将药剂分装入瓶中。一旦移去针以后，可再密封部分的刺穿区能被热密封以使容纳药剂的腔保持在气密密封条件下。
本发明的另一个方面涉及一种以预定药剂灌装可再密封瓶的设备和方法。该方法包括以下步骤提供一个瓶；一个可再密封帽，其包括一个在其上施加有热能时不熔化的基底部分，其中可再密封部分兼容预定药剂以便暴露于药剂并将药剂密封在瓶内；一个可再密封部分，其覆盖该基底部分且在其上施加有热能时可熔化；以及一个锁定构件，其能与帽和瓶相接合以便使帽紧固在瓶上。在用药剂充瓶之前，可再密封帽和锁定构件被紧固到瓶上从而在帽和瓶之间形成基本上气密的密封。然后，为组装起来的帽、瓶和锁定构件消毒，比如通过暴露在贝塔或伽马射线下来进行消毒。然后插入针或类似注射构件使其穿过可再密封帽并将预定药剂通过针导入瓶内。在本发明的一个实施例中，针是“双内腔”针，其具有芯通道以便将预定药剂通过该芯通道引导到瓶内，以及以流体连通的形式与真空源相连的环通道，以便从瓶内抽出所置换的空气或其它气体。一旦用药剂充满瓶以后，就把针从帽抽回，并将足够的热能施加到帽的可再密封部分的刺穿区以熔合该刺穿区并在刺穿区和瓶内部之间形成基本上气密的密封。优选地，在引入针使其穿过帽之前，可再密封部分的刺穿区被烧灼过，比如通过直接热烧灼或激光或其它辐射烧灼来实现，以进一步确保在整个装配和灌装过程中保持无菌条件。
本发明的另一个方面涉及可再密封塞以及包括该可再密封塞的组件，该组件包括容器；用于将预定药剂密封在容器内的可再密封塞，以及将塞紧固到容器上的锁定构件。可再密封塞包括塞体，该塞体在其轴向上具有预定壁厚；针穿刺区，该针穿刺区能被针刺穿以便形成穿透该区域的针孔，并且可以通过从激光源以预定波长和功率施加激光辐射到该区域上而热密封该区域以便密封该针孔。该针穿刺区具有预定颜色和不透明度，该预定颜色和不透明度使得(i)基本上吸收预定波长的激光辐射并基本上防止辐射透过其预定壁厚，并且(ii)产生预定波长和功率的激光辐射以便在预定的时间周期内气密地密封形成于针穿刺区中的针孔。该组件还包括灌装机，该灌装机包括用于穿透可再密封塞并引导物质通过塞而进入容器中的针；物质源，该物质源以流体连通的形式与针相连以便通过针将物质导入容器内；以及激光源，该激光源能以可热传递的形式与可再密封塞相连以便将预定波长和功率的激光辐射施加到可再密封塞上。
本发明的另一个方面涉及具有针穿刺区的热塑性材料塞，该针穿刺区能被针刺穿以形成穿透该区域的针孔，并且能通过将预定波长和功率的激光辐射施加到该区域上而气密地密封该针孔从而热密封该区域。该塞包括在其轴向上具有预定壁厚的热塑性材料塞体，且该热塑性材料塞体包括(i)苯乙烯嵌段共聚物；(ii)石蜡；(iii)预定量的染料，以使塞体基本上吸收预定波长的辐射并基本上防止辐射透过其预定壁厚，并在小于约2秒的预定时间周期内气密地密封形成在针穿刺区内的针孔；和(iv)预定量的润滑剂，该润滑剂能减小针穿透塞体的过程中针与塞体的界面上的摩擦力。
本发明的另一个方面涉及具有针穿刺区的热塑性材料塞，该针穿刺区能被针刺穿以形成穿透该区域的针孔，并且能通过将预定波长和功率的激光辐射施加到该区域上而热密封该区域以便密封该针孔。该塞包括在其轴向上具有预定壁厚的热塑性材料塞体，且包括(i)按重量计算在大约80％至约97％范围内并具有第一延展率的第一聚合物材料；(ii)按重量计算在大约3％至约20％范围内并具有小于第一延展率的第二延展率的第二聚合物材料；(iii)一定量的染料，其使得塞体基本上吸收预定波长的激光辐射并基本上防止辐射透过其预定壁厚，并在小于约2秒的预定时间周期内气密地密封形成于针穿刺区内的针孔；和(iv)一定量的润滑剂，其能减小针穿透塞体的过程中针与塞体的界面上的摩擦力。
本发明的另一个方面涉及一种以预定药剂供应并灌装瓶的方法，其包括以下步骤(i)提供具有针穿刺区的热塑性材料塞，该针穿刺区能被针刺穿以形成穿透该区域的针孔，并且能通过将预定波长和功率的激光辐射施加到该区域上而气密地密封该针孔从而密封该区域；其中塞还包括在其轴向上具有预定壁厚的热塑性材料塞体，并包括苯乙烯嵌段共聚物和石蜡；(ii)提供具有预定量的染料的热塑性材料塞，该染料使塞体基本上吸收预定波长的辐射并基本上防止辐射透过其预定壁厚；(iii)把塞连接到一个瓶的开口端并在塞与瓶之间形成密封腔；(iv)提供针，该针具有无芯的圆锥形尖端，并具有位于尖端附近并能以流体连通的形式与预定药剂源相连的至少一个流通孔；(v)以针的圆锥形尖端穿透塞的针穿刺区以使针的流通孔以可通流体的形式与瓶腔相通；(vi)在针与塞的界面上提供润滑剂以减小二者之间的摩擦力；(vii)通过针使预定药剂导入瓶腔内，并把针抽离塞；以及(viii)将预定波长和功率的激光辐射发射到塞的针穿刺区上，并在小于约2秒的时间周期内气密地密封形成于针穿刺区内的针孔。
本发明的设备和方法的一个优点是，帽和锁定构件在进行灌装之前紧固到瓶上，从而提高了在整个灌装过程中保持无菌条件的能力并且无需在无菌的环境中装配瓶。因此，本发明的设备和方法与现有技术的瓶和灌装系统相比显著减少了加工时间和费用，此外，显著提高了在整个装配和灌装过程中的无菌化安全系数。
通过参考以下详细说明以及附图，本发明的其它优点将变得清晰易懂。


图1是现有技术的药剂瓶的端帽的示意性部分分解剖视图。
图2是本发明实施的可再密封帽的部分分解剖视图。
图3是图2所示的可再密封帽的部分分解剖视图，其中注射针或注射器插透端帽以把药剂导入瓶中，并且排气针或注射器插透端帽以便在灌装药剂的过程中排气。
图4是本发明的可再密封帽和瓶的另一实施例的剖视图。
图5是用于将可再密封帽紧固到瓶上的图4所示的可卷边锁定构件。
图6是图4所示的可再密封帽的基底部分的剖视图，该基底部分由与密封在瓶内的预定药剂相兼容的材料制成，比如硫化橡胶。
图7是图4所示的帽的可再密封部分的剖视图，该可再密封部分由这样的材料制成当热能施加到该部分上时该部分可熔化以便在插入或去除进行灌装的针等器具后密封该帽。
图8是图7所示的可再密封部分的放大部分剖视图，并示出了用于接收从其中穿过的针或类似器具的可穿透区。
图9A至9C是示出了根据本发明的、在引导进行灌装的针或类似器具穿过帽的可再密封部分之前通过直接进行加热烧灼而对帽的可再密封部分进行消毒的设备和方法的系列示意剖视图。
图10是本发明实施的设备的示意性部分剖视图，该设备用来在引导进行灌装的针等器具穿过帽的可再密封部分之前通过进行激光烧灼而对帽的可再密封部分进行消毒。
图11是本发明实施的设备的示意性部分剖视图，该设备用针把药剂灌装到帽、瓶和锁定构件的组件中。
图12A至12D是表示根据本发明的、用于在抽回进行灌装的针之后通过直接加热密封来密封帽的可再密封部分的穿透区的设备和方法的系列示意性剖视图。
图13A至13C是表示根据本发明的、用于在抽回进行灌装的针之后通过激光密封来密封帽的可再密封部分的穿透区的设备和方法的系列示意性剖视图。
图14是本发明另一实施例的包括可再密封塞的瓶组件的剖视图。
图15是本发明另一实施例的包括可再密封塞的瓶组件的剖视图。
图16表示用于静脉注射的药剂或其它无菌物质的无菌灌装的现有设施和方法。
图17表示根据本发明的另一方面、用于药剂或其它无菌物质的无菌灌装的设施和方法。
图18是根据本发明的另一方面的灌装机的透视图。
图19是图18所示的灌装机的透视图，该灌装机包括安装到手套接口的一对手套以便使用者接触到灌装机内部，和安装到无菌输送接口的具有无菌屏蔽封装的袋，其用于把物品输送到灌装机的消毒的或无菌的内部或从其中取出来。
图20是图18和图19所示的灌装机的示意性透视图。
图21是图18-20所示的灌装机的示意性部分剖视图，其中为了清楚起见除去了一些部分。
图22是图18-20所示的灌装机的屏蔽封装的透视图。
图23是图18-20所示的灌装机的侧视图，其中为了清楚起见除去了一些部分。
图24、图25、图26A和图26B是图18-20所示的灌装机的横进给单元和灌装单元的放大透视图，其中没有示出屏蔽封装部分。
图27是图26所示的横进给单元的另一放大部分透视图。
图28是图27所示的横进给单元的一部分的另一放大部分透视图。
图28A至28I是图18-20所示的灌装机的横进给单元的可选实施例的部分透视图，表示将一托盘的瓶子逐渐地进给到横进给单元中，从而进给到无菌灌装机的灌装单元的转盘上。
图29表示可用于将瓶或其它容器装载到横进给单元中的盘式布置的另一实施例。
图30A-30F是图18-20所示的灌装机的灌装单元的放大透视图，该灌装单元包括其中所使用的激光密封和IR感应集流腔。
图31A-31H是图30A-30F所示的灌装单元的针集流腔的放大透视图，表示了针集流腔逐渐在非致动位置和致动位置之间的移动，所述非致动位置距瓶上方一定距离，而所述致动位置，针穿透位于灌装台内的相应瓶的可再密封塞的针穿刺区，以便将药剂或其它物质充入瓶的内腔。
图32是可安装在图31A-31H所示的针集流腔中的针的一个例子的另一放大透视图。
图33A-33B是图32所示的针的一个实施例视图。
图34包括可安装在图31A-31H所示的针集流腔中的笔尖型针的多个剖视图。
图35包括可安装在图31A-31H所示的针集流腔中的另一种针的多个剖视图。
图36是图30A-30F所示的激光密封和IR感应集流腔的放大正视图。
图37A-37D是用于图30A-30F所示的激光密封和IR感应集流腔的一个实施例的透视图。
图38是图18-20所示的灌装机的灌装组件的一部分的正视图，包括第一星形轮，转盘以及第二星形轮。
图39A-39C表示顺序步骤的侧面正视图，用来把一盘量的容器插入图18-20所示的无菌灌装机的横进给单元。
具体实施例方式
如图1所示，现有技术中的药剂瓶的帽总体上以附图标记10表示。帽10包括硫化橡胶基底12，该基底以可滑动的方式容纳在瓶14的开口端内。瓶14由玻璃或类似材料制成，并具有容纳药剂的腔16。铝制锁定环18包住帽12和瓶14的外围，并在适当的位置卷边以便以可锁定的方式把帽连接并密封到瓶上。
在操作中，皮下注射针(未示出)插过硫化橡胶基底以便把药剂沉积在腔16内。一旦药剂沉积下来，就把针从帽10中抽出来。尽管针的插入使孔由于硫化橡胶的弹性而从其最大直径收缩一些，但所得到的孔通常仍然足够大而能让气体或蒸汽通过，从而危及容纳在腔16中的任何无防腐剂的药剂。
转到图2，具体实现本发明的可热再密封帽或塞总体上以附图标记110表示。帽110包括由硫化橡胶或类似材料制成的弹性基底112，这些材料对于本领域普通技术人员而言是已知的，并且可以用来制造以与例如疫苗的药剂相接触的方式放置或以其它方式暴露于药剂药剂的端帽或部分。基底112具有下外围壁115，其形状和大小设计成以可滑动的方式容纳在瓶114的开口端内。瓶114由玻璃或类似材料制成，并具有容纳药剂的腔116。帽110的基底112还具有上外围壁117，其形状和大小也设计成以可滑动的方式容纳在瓶114的开口端内，以及从外围壁117的上端向外突出的外围密封凸缘118。瓶114由玻璃或其它合适的材料制成，并在其开口端具有外围凸缘120。如图2和3中所示的部分分解视图，基底112的外围凸缘118密封地接合到瓶114的外围凸缘120上以便密封帽与瓶的界面。基底112还具有形成在上外围壁117内的上部瓶122。基底112还具有形成在上外围壁117内的上凹部122，以及从外围壁的上端向内突出的环边124。
可再密封构件126固定地容纳在基底112的上凹部122内以形成装配帽110。可再密封构件126具有上外围凸缘128、环状凹部或凹处130，以及基底132，其位于环状凹部与凸缘相对一侧，并从凹部向外突出。如图2和3所示，可再密封构件126的环状凹部130和基底132的大小和形状设计成与基底112的上凹部122和环边124互补(或成镜像对称)。因此，可再密封构件126被挤压、搭扣或者以其它方式容纳在上凹部122内，以使得环边124容纳在环状凹部130内，从而把可再密封构件紧固到基底中。
在本发明的一个实施例中，可再密封构件126由一种弹性聚合物材料以及一种低密度聚乙烯的混合物，所述弹性聚合物材料例如由Kraton Polymers和GLS Corporation出售的注册商标为KRATON的聚合物，而所述低密度聚乙烯则例如由Dow Chemical Co.出售的注册商标为ENGAGETM或EXACTTM，或者由如与以下可再密封塞的可选实施例有关的内容所述的其它弹性聚合物材料制成。可再密封塞126的重要特征是它可再密封，以便在针、注射器或类似注射构件插透可再密封构件以后形成气密封。优选地，可再密封构件可通过以本领域普通技术人员已知的方式加热被针刺穿的区域来密封，以下将进一步说明。上述混合聚合物的一个优点是，与KRATON自身相比，能最低限度地把药剂吸收到聚合物中。
具有上外围凸缘136和下外围凸缘138的铝制锁定或卷边环124安装在端帽110和瓶114的上方。该锁定环134是本领域普通技术人员已知的一种类型，用来把端帽紧固到瓶上，并且可以采用众多不同锁定环中任何一种的形状或形式，现在或以后可知的这些环用来实现这里所述的锁定环功能。锁定环的上下凸缘136和138分别卷边或者以其它方式压靠在帽与瓶的相邻表面上以便把帽的密封凸缘压靠在瓶上，从而保持帽与瓶之间的液密和/或气密密封。
如图3所示，可热再密封帽110带有皮下注射或其它类型的针，其中针插透可再密封构件126以及弹性基底112以便把药剂分装到瓶的腔116内。排气针142同样地插透可再密封构件126和弹性基底112以便在药剂沉积到瓶中时使气体从瓶114中排出。
在操作中，可再密封构件126插入基底112中，且装配端帽110以可滑动的方式插入瓶114的开口端中。然后，锁定环134在适当的位置卷边以使帽110锁定到瓶上并保持帽与瓶在界面处的气密密封。然后，优选地为装配帽110和瓶114消毒，比如通过以本领域普通技术人员已知的方式把该组件暴露在贝塔和/或伽马射线下来实现。然后，使药剂分装针140插透可再密封构件126和弹性基底112直到针的自由端容纳到瓶的腔116中，从而将药剂分装到腔内。排气针142同样地插透可再密封构件126和弹性基底112以便在液体药剂沉积到瓶腔内时从密封瓶中抽出气体。一旦药剂已经沉积到瓶腔中，那么针140和142就可以从帽110抽出，且如下所述，热或其它能源施加到可再密封构件126被针140和142刺穿的部分，从而封闭刺穿区域并将药剂密封在瓶内。
在图4至图8中表示了具体实现本发明的另一可再密封帽，总体上以附图标记210表示。可再密封帽或塞210实质上与上述帽110相同，因此相似的附图标记中前面的数字“2”代替了数字“1”以指代相似的元件。如图4和图6最佳地示出，帽的基底212在其上外围壁217的内侧形成有环形槽230。如图4和7最佳地示出，可再密封构件226在其基底232的外围表面上形成有环形凸起部分或隆起224，其大小设计成以摩擦方式容纳于基底212的对应环形槽230内，从而将可再密封构件紧固到基底上。如图6所示，在基底212的下外围壁215外侧还具有在轴向上相对彼此分开设置的多个环形凸起部分或隆起244，以摩擦地接合瓶214的内壁，从而把帽紧固到瓶内并有助于保持帽与瓶之间的气密密封。如图7和8最佳地示出，可再密封构件226在其顶面上具有环形凸起部分或隆起246，其中具有圆形表面部分248以便容纳灌装针或类似器具，如下所述。如图5所示，锁定或卷边环234在其上侧具有中央孔250以便容纳穿过该孔的可再密封构件226的环形凸起部分246。
优选的是，在把药剂或其它液体导入瓶内之前组装可再密封帽210和瓶214并使锁定环234在上述位置处卷边，如图4所示。然后，本发明的一个或多个空的帽/瓶组件可以在本发明人所共同拥有的标题为“输送物品的方法，输送袋和封装物”的美国专利5186772，和/或2002年9月10日提交的标题为“输送无菌物品的输送接口及方法”的美国专利申请10/421249的教导下进行封闭，消毒并运送，其中的每一个都通过参考直接结合为本说明书的一部分。空的帽/瓶组件置于内包或“袋”内，内包或袋是封闭的，且在希望的情况下配有消毒指示。然后，把内袋置于包括密封框的输送袋内，该密封框在其外围表面上具有环形槽。在框表面上方拉伸有输送袋并由覆盖输送袋并容纳在外围槽中的弹性带来封闭该输送袋。同样地，输送袋中也可以包括消毒指示。优选地，组装好的输送袋和内袋密封在“外”袋中，组装后的袋受到消毒处理，比如通过暴露于伽马射线来进行消毒，以便为袋和袋内的空帽/瓶组件消毒。然后输送袋可用于存储消毒组件和/或把消毒组件输送到灌装系统而不会污染消毒组件。
如上面提到的专利及专利申请进一步所述，灌装系统位于无菌封装内，而通过除去和抛弃外袋并把输送袋的密封框连接到该封装的窗口或输送接口而将空瓶导入到该封装中。如上面提到的专利及专利申请进一步所述，优选地把粘合剂材料放在密封框上以便把输送袋紧固到灌装系统封装的输送接口。在把帽/瓶组件释放到灌装系统封装内以前，优选地检查消毒指示以便确保在整个存储和输送过程中保持瓶/帽组件的无菌条件。如上面提到的专利及专利申请进一步所述，然后切除覆盖该框的输送袋的一部分并同时沿着剪切面进行消毒以消灭其上的所有微生物或细菌，并使内袋通过输送接口容纳到封装内。
一旦内袋进入到封装中，就打开内袋将空的帽/瓶组件取走并载入位于无菌封装内的灌装机中。一旦载入灌装机中，每个空帽/瓶组件的可再密封构件226就可以再次消毒以进一步确保在灌装过程中没有污染物进入瓶中。根据本发明的一些实施例，在这个阶段要么通过直接热烧灼要么通过激光或其它辐射烧灼来为可再密封构件226消毒。
如图9A至9C所示，通过加热可再密封帽而烧灼可再密封帽的设备一般以附图标记252表示。设备252包括安装在瓶支架256上方的外壳254。瓶支架256可适于支撑单个瓶，或优选地适于支撑多个瓶。适于支撑多个瓶的支架实施例具有沟道258，所述沟道用于把瓶容纳在其中；以及形成在沟道上边缘的一对相对的肩260，所述肩用于将瓶的凸缘220支撑在上面。如果希望的话，振动源(未示出)主动地连接到支架256上以振动支架，从而以预定速度在沟道中移送瓶。不过，本领域技术人员在这里的教导下可意识到，目前或以后可知的众多不同驱动系统中的任何一种都可以等效地用来移送瓶使其通过灌装机。
外壳254具有形成在外壳自由端的外围密封面262，用于密封地接合每个锁定构件234的上凸缘面236。如图9B所示，外围密封面包住孔250，该孔穿过锁定构件而形成并露出帽的可再密封构件226的可穿透区248。优选地，外围密封面262形成了外壳与帽之间的基本液密的密封。加热面264从外壳中央支架266的自由端向外突出，用于接触可再密封构件的可穿透面248并烧灼该表面。环形导管268在加热面264的外围附近延伸并以流体连通的方式连接到真空源270，用于使空气穿过导管并从烧灼表面离开，如图中箭头所示。外壳254驱动地连接到驱动源272，以便移动外壳并从而使加热面264接合和脱离所露出的可穿透面部分248，以便烧灼该表面，如图中的箭头所示。本领域技术人员基于这里的教导可以意识到，驱动源272可以采用众多不同类型驱动源中的任何一种的形式，这些驱动源是目前或以后可知的，用于执行这里所述的驱动源的功能，比如气动驱动器、螺线管致动驱动器或其它类型的电气驱动器。类似地，加热面264可以采用众多不同形状和结构中的任何一种，并能以众多不同方式中的任何一种来加热，这些方式是目前或以后可知的，比如通过电阻加热器(或“热线”)来实现。不过，优选地，加热面264的表面形状和轮廓对应于帽的可穿透面区域248所希望的形状和轮廓。
在设备252的操作过程中，典型地如图9A所示，每个瓶首先被导入烧灼台，在该位置处可再密封构件226的可穿透面区域248与加热面264对准。然后，致动驱动源272以便驱动外壳254向下运动直到外围密封面262与各锁定构件234的上凸缘面236相接合，同时加热面264接合可再密封构件226露出的可穿透面部分248。加热面264维持预定温度，并与露出的表面部分248保持接触一段足够烧灼所露出的表面部分的预定时间周期。如图7和8所示的可再密封构件226结构的一个优点是，烧灼过程使环形隆起246的轮廓变形为与加热面一致，从而使操作者(或光学或其它自动传感系统)能在视觉上判定在进行灌装之前是否每个帽都已经适当地烧灼。如图9C所示，烧灼所露出的部分以后，致动驱动源272以驱动外壳254向上运动并脱离与帽的接合，另一个瓶移送到外壳下方，重复上述过程直到所有想要的瓶都完成烧灼。如下所述，一旦离开图9A至9C所示的烧灼台以后，瓶优选地移入灌装台以便迅速灌装消毒瓶。烧灼和灌装台优选地安装在无菌封装内，且层流气体流经该封装以助于保持无菌条件，如1997年6月24日授权给Daniel Py的美国专利号5641004所述，该专利通过参考直接地结合在此以作为本说明书的一部分，或在下面的实施例中进行相关说明。
在本发明的一个实施例中，加热面的温度在大约250℃至300℃的范围内，周期(即，时间周期，在该时间周期内加热面与可再密封构件的露出的表面248保持接触)在大约1.0至3.0秒的范围内。本发明人确定这些温度和周期可使生物负荷测试获得至少约6倍的对数缩减量，从而有效地消毒该表面。
在图10中，可选的烧灼可再密封盖的设备总体上以附图标记274表示。该设备274与图9A至9C所示的设备252不同之处在于消毒可再密封构件的灌装面积所需的热能由激光来供应(这里称为“激光烧灼”)。激光烧灼设备274包括激光或其它合适的辐射源276，该辐射源与安装在瓶/帽组件上方的扫描镜278光学耦合。尽管图10未示出，但瓶优选地安装在与图9A至9C所示支架同类型的支架上以便在以药剂灌装每一个瓶之前迅速烧灼可热封帽，如下所述。
在本发明的一个实施例中，激光器276是可购得的CO2或YAG激光器。CO2激光器工作于在大约10.6μm的波长处。在此波长处，激光能的吸收由材料的电导率控制。因此，绝缘材料，比如可再密封构件226的弹性材料，吸收大部分入射能量并转换成热能以烧灼接收面248。YAG激光器工作于大约1.06μm的波长处。在该频率下，吸收由点阵原子控制。从而，具有小电离作用的透光或透明聚合物可透过激光束。因此，当使用YAG激光器时，理想的是以本领域技术人员已知的方式把着色剂加入到可再密封构件的弹性材料中以便提高它对于激光能的吸收能力。YAG激光器一个显著的优点是可再密封构件的可穿透区的表层以及上面的任何细菌或其它污染物在伽马射线下会转化为等离子体从而对该作用面完全消毒。如果必要，可将UV过滤涂层应用到本发明的设备的封装表面以防止操作者接受任何不必要的UV辐射。
本发明人已证明在大约15至30W范围内的光束能量足以有效烧灼弹性可再密封构件的表面248。此外，生物负荷测试已证明大约20W或更大的激光能可获得大约6.0倍的对数缩减量。在这些能级下，本发明的设备可在大约0.5秒的周期内有效地消毒表面248。因此，本发明的激光烧灼设备和方法的显著优点是它们的周期比各种直接加热方法短得多。本发明的激光烧灼的另一个优点是，它包含非接触方法和设备，从而不需要考虑触头或类似加热面的清洁。
转到图11，在直接加热或激光烧灼每个瓶的可再密封构件226以后，瓶在支架256(比如振动驱动器)内移入灌装台280。灌装台280包括针或类似的注射构件282，如图11的箭头所指的那样往复地安装在支架256上并与针所穿透的每个瓶/帽组件的可再密封构件226的可穿透区248轴向对准。驱动源284主动地连接到针280上以往复地驱动针282接合或脱离每个帽210。药剂或其它制剂储存器286以流体连通的形式与针282相连以便通过针282将预定药剂或其它制剂导入瓶中。在本发明的一个实施例中，针282中具有多个流体导管，包括将预定药剂或其它制剂注入瓶中的第一流体导管288，如图11的箭头所指，以及以流体连通的形式与真空源292相连的第二流体导管290，以便在以药剂或其它制剂灌装空腔之前和/或同时从内部空腔216抽出空气。在本发明所述的实施例中，针282是“双腔”针，具有中央流体导管288，用于将预定药剂或其它制剂注入瓶中，以及外部的环形流体导管290，用于将所置换的空气或其它气体从瓶的内腔抽出。
如图12A至12D所示，在以药剂或其它制剂充瓶并将针282从帽210抽出以后，帽的穿透区具有沿着所抽回的针的路径的针孔294(图12B)。一旦抽出针以后，帽的硫化橡胶和/或热塑性材料就充分反弹以封闭其自身的穿透区从而使瓶保持密封条件。不过，如上所述，长时间后蒸汽，气体和/或其它液体可能会流过针孔，从而需要使每个瓶/帽组件通过密封台，典型地如图12C所示，以便在将针从其中抽出后迅速加热密封可在密封部分226。典型地如图12C所示，加热构件或表面264往复地安装在瓶/帽组件的可穿透区248上方并与该可穿透区轴向对准。驱动源272主动地连接到加热构件264上以便往复地驱动加热构件使其接合或脱离每个帽的可再密封构件。典型地如图12C所示，加热构件264保持在足够的温度，并与可再密封构件226的穿透区保持接触以熔化弹性材料并气密地密封针孔294。因此，典型地如图12D所示，针孔被从可再密封构件的外部区域上消除，从而保持了帽与瓶之间的气密密封。
本领域普通技术人员基于这里的教导可以意识到，图12A至12D所示的驱动源和加热构件/表面可以采用上述众多不同驱动源和加热构件的任何一种的形式。不过，典型地如图12C所示，加热构件264可具有比上述用于在进行灌装之前烧灼帽的可穿透区的加热构件/表面更小的宽度。此外，用于密封的加热构件264的温度可比上述加热构件高以便迅速熔化和密封穿透区。本发明的可再密封帽的一个优点是基底使加热区与瓶中的药剂隔热，因此在整个烧灼和加热密封过程中使瓶中的药剂保持在合适的温度范围内，从而避免了对药剂造成任何热破坏。
可选地，如图13A至13C所示，激光源276和扫描镜278可用来加热可再密封构件的穿透区294/248。因此，与上述激光源276和扫描镜278同类型的激光源和扫描镜可用于加热密封台以实现该功能，或可选地，如下所述，也可以使用不同类型的激光系统。在本发明的一个实施例中，一种大约50W的CO2激光器被用于密封可再密封帽中的直径大约为0.10英寸的区域。
图14表示根据本发明另一实施例的瓶组件。该瓶组件总体上以附图标记1000表示，具有可再密封帽组件1010。瓶组件1000具有圆筒形瓶体，该瓶体具有存储预定药剂的腔1016，搭扣基底1013，以及颈部1014。帽1010包括帽或塞构件1012，帽或锁定环或构件1050以及速开的(snap off)、具有防伪开启显示(tamper-proof)的盖1040。帽的塞构件1012具有外围凸缘1018，其结构适于与存储瓶的颈部1014相接合。塞构件1012提供第一主要密封，用于将预定药剂包含在瓶体的内腔中。如图所示，瓶颈部1014具有尖的环形隆起1017，其沿轴向突出到覆盖塞材料内从而进一步实现了塞与瓶之间的密封。
帽或锁定构件1050具有外围凸缘1052，在其内表面上具有肩1054。肩1054适于并构造为与颈部1014的下表面1020互锁。帽1050由相对较具柔性的非金属材料制成，比如塑料。帽或锁定构件1050具有中央孔，使得塞构件1012能被针或类似器件从其中插入。盖1040构成为放置在锁定构件1050的中央孔上并与锁定构件1050相接合，从而保护露出的塞材料。在这里所示的实施例中，盖1040与锁定构件1050以压配合的方式相接合。在盖1040的下侧还具有尖的环形隆起1057，其受压与附近的塞材料相接合从而实现了盖1040与塞1012之间的气密密封。优选地，若不破坏盖，则盖1040不能从瓶上移走，从而提供了进一步的抗损坏特征。可选的是，抗损坏特征可以这样实现通过使用超声焊接，粘接或任何其它连接技术以便使盖1040与锁定构件1050相接合，从而一旦盖1040被移走就不能重新与锁定构件1050相接合。
图15表示总体上以附图标记1100表示的瓶组件另一实施例。瓶1100在很多方面与图14涉及的上述瓶类似，因此相似的附图标记中前面的数字“11”代替数字“10”以指代相似的元件。与上述瓶相比，瓶1100的主要区别在于锁定构件1110是以例如超声焊接的方式焊接到瓶体的颈部1114上的。此外，弹回式顶部或盖1140是比如通过超声焊接而定位焊接到锁定构件1150的。塞1112具有环形凸缘1118，瓶体的颈部1114具有尖的环形隆起1117，其突出到塞凸缘1118的一侧内，且锁定构件1150具有另一环形隆起1119，其突出到塞凸缘1118的另一相对侧内。从而，环形隆起1117和1119形成连续的环形密封面，这有助于实现塞与瓶体之间的气密密封。颈部1114在其轴向表面上具有尖的环形隆起1121，其容纳在对应的锁定构件1150下面的环形凹部1123内。环形隆起1121通过例如超声焊接熔合到环形凹部1123的锁定构件1150内，从而将锁定构件紧固到瓶体上。此外，环形焊接优选地使锁定构件和瓶体之间形成密闭式或气密式密封以进一步实现瓶的内部与周围的大气之间的气密封或密闭式密封。
在锁定构件1150的远端还具有多个离散的径向延伸的隆起1166，其容纳在形成于锁定构件1140下侧内的凹部1168内。通过例如超声焊接将隆起1166熔合到凹部1168内的盖1140上，从而使盖1140与锁定构件1150之间形成多个易碎连接。可选的是，隆起1166’可形成在盖的凸缘1142的基部并可熔合到形成在锁定构件的环形凹部1170内的对应凹部1168’。瓶体的基底可具有尖的环形隆起1115，其容纳在对应的形成于基底1113内的环形凹部中，以便使基底紧固到瓶体上，比如，通过超声焊接来实现。
图14和15所述的这种类型的瓶组件在2003年9月3日提交的发明名称为“密封容器及其制造和灌装方法”的美国专利申请号10/655455中有更详细的说明，该申请被以参考的方式直接地完全结合在此作为本说明书的一部分。
图14和15所示的可再密封塞和瓶组件的一个优点是，盖1040、1140可气密地密封到下垫的锁定构件1050、1150上，从而使塞1012，1112相对于周围的大气密封在锁定构件1050、1150与盖1040、1140以内。根据本发明优选实施例的一个方面，下垫的锁定构件和盖可由与可再密封塞本身相比相对刚性和/或具有相对高的防潮能力和防蒸汽透过能力的材料制成，以助于避免在存储、运输和/或产品上架期内包含在瓶或其它容器中的任何药剂或其它物质渗透瓶或其它容器、或者湿气或蒸汽进入瓶或其它容器中造成损失。
因此，在本发明的当前优选实施例中，每个可密封帽或塞110、210、1012、1112由具有针穿刺区的热塑性材料制成，该针穿刺区对于针是可穿透的以形成透过针穿刺区的针孔，并可通过将预定波长和功率的激光辐射到该针穿刺区上来热封该针孔而再密封。每一个帽或塞110、210、1012、1112包括热塑性材料体126、226、1012、1112、其具有(i)在其轴向上的预定壁厚；(ii)一种预定的颜色和不透明度，其能基本吸收预定波长的激光辐射并基本防止辐射透过其预定壁厚，以及(iii)一种预定的颜色和不透明度，其使得预定波长和功率的激光辐射能在预定的时间周期内密封形成于针穿刺区内的针孔，并基本上不烧毁针穿刺区和/或帽的盖部分(即，材料的分子结构或化学性质不产生不可逆变化)。在一些实施例中，预定的时间周期为大约2秒，优选的是小于或等于约1.5秒，最优的是小于或等于约1秒。在这些实施例的某一些中，激光辐射的预定波长是约980nm，每一激光器的预定功率优选的是小于约30瓦，优选的是小于或等于约10瓦，或在约8瓦至约10瓦的范围内。同样在这些实施例的某一些中，材料的预定颜色是灰色，且预定的不透明度通过把深灰色的着色剂(或染料)添加到塞材料中来实现，按重量计算在约0.3％至约0.6％的范围以内。
除了以上所述的热塑性材料以外，热塑性材料可以是第一材料与第二材料的混合物，其中第一材料优选的是苯乙烯嵌段共聚物，比如以商标KRATON或DYNAFLEX出售的材料，比如DYNAFLEX G2706-10000-00，或GLS 230-174(肖氏A硬度＝30)，第二材料优选的是石蜡，比如以商标ENGAGE或EXACT出售的材料，比如EXACT 8203，或GLS 230-176(肖氏A硬度＝42)。在本发明的一些实施例中，第一和第二材料的重量配比(即，第一材料∶第二材料)在约50∶50至最优的约90∶5的范围内混合。与第一材料自身相比，混合物的优点在于能增强隔绝水或蒸汽的能力，从而提高产品上架的寿命；改善热密性；减小摩擦系数；提高可塑性或铸造流速；以及减少磁滞损失。
可选地，本发明的可再密封塞的热塑性材料可以采用GLSCorporation ofMcHenry，IIlinois出售的名称为LC 254/071的苯乙烯嵌段共聚物。这种类型的苯乙烯嵌段共聚化合物近似呈现以下物理特性(i)肖氏A硬度约28-29；(ii)比重约0.89g/cm3；(iii)颜色近似灰色至深灰色；(iv)300％模量，流向约181-211psi；(v)断裂时的抗拉强度，流向约429-498psi；(vi)断裂时的延展率，流向约675％-708％；以及(vii)抗扯强度，流向约78-81lbf/in。
在本发明的每一个实施例中，热塑料的预定颜色和不透明度由以大约3％的色彩浓缩物(即，色彩浓缩物与天然树脂或TPE的比例大约为33∶1)中所设置的灰色着色剂来确定。色彩浓缩物包含大约88.83％的载体或基体树脂，剩下的是染料，且染料为灰色炭黑。因此，染料占最后的热塑料重量的0.34％。
此外，如果希望的话，本领域技术人员已知的一种类型的润滑剂可添加到或包含到每一个上述热塑性材料化合物中，以防止或以其它方式减少在针或其它灌装构件穿透热塑性材料部分的针穿刺区后颗粒的形成。在本发明的一个实施例中，润滑剂是矿物油，其以一定的量添加到苯乙烯嵌段共聚物或其它热塑性材料化合物中，以便足够防止或基本上防止在针或其它灌装构件穿透热塑性材料部分的针穿刺区后形成颗粒。在本发明的另一实施例中，润滑剂是硅树脂，比如由DowCorning Corporation出售的名称为“360 Medical Fluid，350 CST”的液态硅树脂，或硅油，将其以一定的量添加到苯乙烯嵌段共聚物或其它热塑性材料化合物中，以便足以防止或基本上防止在针或其它灌装构件穿透热塑性材料部分的针穿刺区后形成颗粒。在一个这样的实施例中，所包括的一定量的硅油按重量计算在约0.4％至约1％的范围内，优选的是按重量计算在约0.4％至约0.6％的范围内，最优的是按重量计算在约0.51％或约0.5％的范围内。
如下所述，也可以控制穿透塞的针的结构，针/塞交界处产生的摩擦力，和/或针穿过塞的行程也能被控制以进一步减少或基本上防止以针穿透塞时颗粒的形成。
根据本发明的另一个方面，可被针穿透且可由激光热封的塞包括(i)苯乙烯嵌段共聚物，比如上述任何这类苯乙烯嵌段共聚物，按重量计算在大约80％至约97％范围内(例如，按重量计算为95％)；(ii)石蜡，比如上述乙烯基α-石蜡、聚烯烃或石蜡中的任何一种，按重量计算在大约3％至约20％范围内(例如，如上所述的约5％)；(iii)按一定量添加的染料或着色剂，足以在小于约2秒，更优选的是在小于约1.5秒，最优选的是在小于约1秒的时间周期内吸收激光能，将辐射能转化为热能，并将塞材料熔融一个深度，该深度优选地等于至少约1/3至约1/2的针孔深度；以及(iv)按一定量添加的润滑剂，比如上述的矿物油，液态硅树脂或硅油，其足以减小针穿透塞的过程中针/塞界面上的摩擦力，从而，基本上防止颗粒的形成。
根据本发明的另一个方面，除了控制一个或多个上述参数以减少和/或避免颗粒的形成(即，在热塑性材料化合物中包括硅油或其它润滑剂，并控制针的结构、针/塞界面的摩擦度和/或针穿过塞的行程)以外，选择可再密封塞的热塑性材料部分的不均匀延长以减少和/或避免颗粒的形成。
因此，根据本发明的另一个方面，可以针穿透并以激光热封的塞包括(i)按重量计算在大约80％至约97％范围内并具有第一延展率的第一聚合物材料；(ii)按重量计算在大约3％至约20％范围内并具有小于第一延展率的第二延展率的第二聚合物材料；(iii)按一定量添加的染料或着色剂，其足以在小于约2秒，更优选的是在小于约1.5秒，最优选的是小于约1秒的时间周期内吸收激光能，将辐射能转化为热能，并使塞材料熔融一个深度，该深度优选地等于至少约1/3至约1/2的针孔深度；以及(iv)按一定量添加的润滑剂，比如上述的矿物油、液态硅树脂或硅油，其足以减小针穿透塞的过程中针/塞界面上的摩擦力，从而，基本上防止颗粒的形成。
根据本发明的另一个方面，第一材料的熔点(或维卡软化温度(Vicat softening temperature))比第二材料低。在这里所述的本发明的一些实施例中，第一材料是苯乙烯嵌段共聚物，比如上述苯乙烯嵌段共聚物中的任何一种，而第二材料是石蜡，比如比如上述乙烯基α-石蜡、聚烯烃或石蜡中的任何一种。同样根据本发明的当前优选实施例，第一材料具有在10lbs力作用下的至少约75％的延展率(即，受到10lb力的作用时长度增加70％)，优选的是至少约85％，最优选的是至少约90％；第二材料具有在10lbs力作用下的至少约5％的延展率，优选的是至少约10％，最优的是至少约15％，或在约15％至约25％的范围内。关于上述材料，每一种在10lbs力作用下的延展率大约如下(1)GLS 230-176(肖氏A硬度＝42)-14.35％；(2)Exact 8203(肖氏A硬度＝40)-17.87％至19.43％；(3)GLS 230-174(肖氏A硬度-30)-81.67％至83％(大约9至9.5lbs力)；(4)Dynaflex G2706(肖氏A硬度＝30)-76.85％至104.95％。此外，Engage 8400的维卡软化点或温度是约41℃，Exact 8203的是约51℃。
如下所述，根据本发明的用于穿透塞的针的当前优选实施例优选地具有圆锥形尖的，无芯尖端(即，“笔尖”式尖端)，其中尖端的横截面夹角在约15°至约25°的范围内，优选的是约18°至约22°的范围内，最优选的是约20°。光滑的，锐尖形的，角度渐增的针尖能在针穿透塞时形成相对光滑的，逐渐扩展的针孔。此外，优选的热塑性材料混合物的记忆使得从材料上抽出针以后针孔紧接着基本上封闭自身，从而减小了用于热封的激光束需要冲击的面积，并减少了周期时间。此外，这进一步减小了针式灌装与激光热封之间污染瓶的内部的可能性。如果想要的话，塞表面可涂覆特富龙(聚四氟乙烯，Teflon)或涂覆低摩擦材料以进一步减小摩擦，从而减少针/塞界面上的颗粒的形成。针尖还具有相对于彼此位于针的相反侧的轴向上呈椭圆形的流通孔。在当前优选实施例中，针约为15标准度量(gage)(即，直径0.072英寸)。
优选地，对针/塞界面进行处理以减小二者之间的摩擦度从而进一步减少针的行程中颗粒的形成。在本发明的一个实施例中，针涂有碳化钨碳(tungsten carbide carbon)。在另一个实施例中，针是电抛光不锈钢。在另一个实施例中，针涂有特富龙(尽管本实施例使得针/塞界面的摩擦力比涂有碳化钨碳的实施例更大)。在另一个实施例中，针涂有钛以减小针/塞界面的摩擦力。此外，在本发明的一个实施例中，针的行程深度设置成进一步减少颗粒的形成。在一个这样的实施例中，在针行程的底部，针的流通孔设置在塞的底壁以下并邻近或邻接于该底壁(即，每个孔的上游端邻近塞底壁的内表面)。在一个这样的实施例中，针尖穿过塞底壁的内表面，深度达到约1至约5cm的范围内，优选的是约1至约3cm的范围内，最优的是约1.5厘米。
本发明的每一个瓶可由目前或以后可知的用于制造使用了本发明的可再密封塞的瓶或其它分装器的众多材料中的任意一种制成。例如，在本发明的一些实施例中，瓶由玻璃制成。在本发明另一些当前优选实施例中，瓶由热塑性材料制成，比如Ticona Corp.of Summit，NewJersey出售的商标为TOPAS的热塑性材料。在本发明的一些优选实施例中，TOPAS材料是以下列产品编码的任何一个出售5013、5513、6013、6015以及8007，并且是环烯共聚物和/或环聚烯烃。
本领域技术人员在这里的教导下可以意识到，用来形成本发明的塞和瓶或其它容器的聚合物复合物的特定配方可以根据获得想要的物理特性的要求而改变，包括吸附性(包括吸收和吸附)，水蒸气透过性(“MVT”)。例如，瓶和/或塞的壁厚可增大或以其它方式调整以提供改良或调整的MVT屏障。可选地，或与这些措施相结合，形成热塑性材料复合物的各组成成分的混合物可根据满足所要求的吸附程度的需要而改变，其中特定的产品包含在瓶内，和/或根据获得想要的MVT特性的需要而改变。此外，在本发明使用了多层可熔和不可熔材料的可再密封塞的那些实施例中，可调整不同材料的相对厚度，从而调整塞的MVT特性。同样基于这里的教导本领域技术人员可以意识到，上述数字和材料仅仅是例举，可以根据特定系统中的希望或要求来改变。
本发明优选实施例的一个优点是，可以在把药剂沉积到腔内之后热封帽或塞的可热封部分126、226、1012、1112，从而使得本发明的端帽特别适合用于无防腐剂的药剂，比如无防腐剂的疫苗。因此，本发明优选实施例的另一个优点是药剂不需要包含防腐剂，从而可避免防腐剂的上述不足和缺点。
本发明优选实施例的另一个优点是热封腔内的药剂不会被污染或受到瓶所存储或运输的地方的大气中的杂质或其它介质的影响。
本发明的另一个优点是瓶的所有组成部分可以由热塑性材料或其它塑性材料铸制，从而与现有技术相比有助于制造更安全的，无菌，无热原质的瓶。例如，塞和瓶可在机器中并排(或相互靠近)地制造，其中每一个铸造机器位于层流罩的下方(或两台机器位于同一层流罩的下方)。然后，铸成之后(且与此同时瓶还很热或在杀菌温度下)在层流罩下通过例如合适的装配夹具，或通过取放机器人把塞迅速地装配并密封到各个瓶上(或反之亦然)，其中多个塞与多个瓶体相接合(或反之亦然)。从而，紧接着铸成之后密封瓶的内部是无菌的，基本上没有污染的风险。同时锁定构件也可以在层流罩下装配到瓶体和塞上，或者在以后的某个时间进行装配，如果希望的话。
图16表示无菌灌装用于静脉注射的药剂或其它无菌物质的传统设备和方法1800。该传统设备和方法采用容纳药剂的第一区域(例如，100000级仓库)和被灌装的容器(例如，瓶和帽)。该设备和方法还采用一系列逐级越来越“清洁”的区域1802-1806，包括区域1806(例如，1级区域)，容器在该区域内消毒，灌装并密封。
图17表示根据本发明另一个方面的无菌灌装药剂的设备和方法1900。该设备和方法包括容纳药剂的第一区域(例如，100000级仓库)和包含将要灌装药剂的若干盘密封无菌容器(例如瓶和帽)的袋1907。不同的容器盘布置如图29A-29C所示。该设备和方法还采用一系列逐级越来越“清洁”的区域1902-1904，包括区域1904(例如，100级区域)，在这里设置了用于无菌灌装(无菌密封容器的)灌装机1910，后文中有时称作“无菌灌装机”。包含成盘的容器的袋1907可包装在盒1908中以助于保持密封袋1907清洁而不被损坏。
在一些实施例中，每个容器盘达到双层到三层装袋而不是单层装袋。装袋的容器盘可以，例如在区域1901中从盒中取走。此后装袋的成盘容器被运送通过逐级越来越“清洁”的区域1902-1904直到到达无菌灌装机1910。如果成盘容器是双层或三层装袋，那么在到达无菌灌装机1910之前可以先去掉一个或两个袋。此后密封无菌容器的盘可从剩下的袋中输送到无菌灌装机1910以便灌装药剂并热封。
在另一个实施例中，容器在消毒之前到达设备1900，此后在设备1900中消毒，密封并装袋，然后运送到无菌灌装机1910以便进行灌装和热封。两个上述实施例中的任一个可采用一个或多个上述方法来运送密封无菌容器。此外，无菌灌装机可采用电子束激光消毒和/或其它类型的预消毒单元以便穿针，灌装和激光再密封之前至少消毒可再密封塞的可穿透面，如这里其它方面所述的那样。
与图16所示的设备和方法1800相比，图17所示的设备和方法1900的一个优点是图17所示的设备和方法1900允许不需要10级区域1805和1级区域1806而进行无菌灌装。
图18-20是根据本发明另一个方面的无菌灌装机2010的透视图。灌装机2010可以，例如用于引导药剂通过帽/瓶组件的可热封帽，此后再密封帽。灌装机2010的其它实施例可用来灌装和密封其它类型的容器(包括但不限于其它类型的瓶或注射器)，这些容器可以具有与上述帽或塞相同或不同的帽或塞，具有药剂或其它物质，例如但不限于化妆品或食品。
在本实施例中，灌装机2010具有横进给单元2012和灌装单元2014。如后文所述，横进给单元2012容纳待灌装的容器(例如，瓶，注射器或其它容器)，此后将容器提供给灌装单元2014，从而灌装这些容器。2015(图20)表示了多个将被灌装机2010灌装和密封的容器的一个例子。
横进给单元2012包括横进给组件2016以及横进给支撑结构2018。横进给组件2016的其它细节参考图24、25、26A-26B、27和28A-28I在后文进行说明。如图20所示，横进给支撑结构2018包括框2020，结合到该支撑结构上的两块板2022、2024，以及可连接到框上以封闭该支撑结构的内部的侧面板2025(图18和图19)。更特别地，如图20所示，上板2022结合到框2020的上部。下板2024结合到框2020的下部。上板2022具有朝外的端面2026以支撑横进给组件2016。在下板2024上安装有支脚2028。支脚2028可以是包括但不限于自位轮(如图所示)，滚轮在内的任何形式，或它们的任何组合结构。
灌装单元2014包括灌装组件2030和灌装支撑结构2032。灌装组件2030的其它细节将参考图21-25、图26A-26B、图30A-30F以及图31A-31H在后文进行说明。如图20所示，与横进给单元的支撑结构一样，灌装组件的支撑结构包括框2034，结合到框上的两块板2036、2038和与其相连的侧面板2039(图18和图19)。如图20所示，上板2036结合到框2034的上部。下板2038结合到框2034的下部。上板2036具有支撑装填组件2030的向外的端面2040。在下板2038上安装有支脚2042。支脚2042可以是包括但不限于自位轮(如图所示)，滚轮在内的任何形式，或它们的任何组合结构。
灌装机2010还包括限制出入灌装机的屏障2044。在本实施例中，屏障2044包括框2046和在附近支撑的壁(或面板)2048。一个或多个壁2048可以是透明的，或至少稍微透明，以便可观察灌装机内部。在这种情况下，透明壁可适于限制特定波长的透射率，从而减小来自任何激光器的辐射进入灌装机内部导致伤害位于灌装机附近的人的可能性。这可以通过，例如染色来实现。如图18和图28A所示，横进给单元屏障2048可包括相对彼此间隔地遍布在屏障的各面板上的多个孔2049，以便被引导为侧向或水平地层流而穿出横进给单元的无菌封装。
可看到屏障2044具有基底部分2049和上部2051。基底2049通过支撑构件(未示出)连接到支撑结构2018、2032。上部2051支撑送风组件2050、2052。这些送风组件2050，2052中的每一个包括过滤器和风扇以产生过滤气流进入灌装机。该过滤气流使得屏障内部的气压2044稍大于屏障2044外部的气压。该压差有助于使其流进入灌装机2010的可能性降到最低，从而有助于防止(或至少限制)污染物进入灌装机2010的可能性。在一些实施例中，过滤器是高效过滤器，比如HEPA过滤器。
设计屏障2044的基底2049和支撑结构2018、2032的形状和大小以便限定之间的间隙。例如，在所述的实施例中，间隙的形式是基底外围与支撑结构2018、2032的周长之间的间隙大约为三英寸。这些间隙或排气口限定了气流通道，由送风组件2050，2052提供的过滤气流经过该通道流出灌装机2010。屏障2044，送风组件2050，2052，排气口以及位于屏障2044内部的结构优选的设计成有助于保证过滤气流具有层流特性，或至少基本呈层流特性(与紊流特性相反)，直到离开灌装机2010。层流特性有助于防止污染物通过排气口进入灌装机并有助于清除偶然进入灌装机2010的任何灰尘或污染物，从而有助于保持灌装机2010内部的“清洁”环境。
屏障2044具有一个或多个门，例如，门2060，其可以打开以通向屏障2044内部的区域。在本实施例中，门2060包括锁和手柄2062，并通过铰链2064附在屏障的框上。尽管如此，应该意识到打开门2060会产生污染物从屏障2044外面进入灌装机2010的机会。因此，一般不想在灌装机2010的最初装配之后打开门2060。为此，屏障2044具有输送接口2066和手套接口2067-2069。输送接口2044是本领域技术人员已知的类型，允许材料引入灌装台而无需打开屏障2044的门2060。例如，输送接口可用于在灌装操作之间除去泵与针之间的旧管道并安装新的无菌管道。手套接口2067-2069允许操作者在灌装机2010内部执行操作而无需打开门2060。例如，手套接口可用于开闭输送接口2066的内门，在灌装操作之间除去泵与针之间的旧管道并安装新的无菌管道。手套接口2067-2069可具有传感器，当操作者的手在手套接口内时传感器可产生信号。可选的是，光或其它辐射束或幕可提供到灌装机的手套接口之间以感应手套的运动并产生对应于该运动的信号，该信号可警告操作者或终止机器的操作。为了防止伤害到操作者，信号可用于触发灌装机2010的停机直到传感器确定操作者的手已经离开了手套接口2067-2069。在一些情况下，屏障2044包括限制横进给单元2012与灌装单元2014之间的气流的壁2071(图28A)。
灌装机2010还包括多个泵2070、2072、2074、2076(图20和30F)，激光源组2080、2082、2084、2086(图20)，以及IR传感器模块组2242、2244、2246、2248(图36和图37A-37D)，这些将在后文中讨论。如图18和图19所示，在屏障2044的一侧上安装有柜2097，该柜封住泵、激光源以及安装在其中的其它电子元件或装置。
在一些实施例中，希望提供以化学制剂雾化灌装机2010内部的装置，以便在灌装机最初装配、其后的某些时间点和/或某些需要这种雾化的情况下时消灭污染物。
参考图24，横进给单元2012包括居于屏障2044外部的第一部分2100和居于屏障2044内部的第二部分2102。参考图27和图28，第一部分2100包括搁板2104、夹具2106、横进给接口2108和手柄2110。搁板2104适于在将盘进给到横进给单元之前支撑这些容器的装袋的盘。如图所示，在搁板2014的表面上有容器盘的一个例子2015。如图所示，在容器盘2105的表面上有盖；不过，这并不是必需的。图29表示可用于将瓶或其它容器载入横进给单元2012的盘的布置的另一个例子。如图所示，盘2107可堆叠，每一个盘包括基壁2109以便把成行的瓶支撑在上面，以及在基壁的相反端垂直延伸的端壁2111。端壁2111是中空的，从而使得一个盘的端壁的上端可容纳在另一个盘的端壁的中空底部以内，以便把成盘的瓶堆叠起来。
为了清楚起见，图24中没有示出包围容器盘的袋。夹具2106(图27-图28)适于帮助将容器盘2015从横进给单元的第一部分2100输送到横进给单元的第二部分2102而不会把容器暴露于来自屏障外部的未过滤的空气。横进给接口2108的形状和大小可设计成容纳容器盘。手柄2110连接到杆2112，该杆接着连接到设置在横进给单元的第二部分2102上的第一清扫臂2114。手柄可以移入和移出(如图28中的箭头2116所示)并能转弯(如图28中的箭头2118所示)。在一些实施例中，夹具2106通过使第二部分2122的一侧向上转动而不是上下滑动而打开。
如图28所示，夹具2106包括两个夹部2120，2122。可滑动的连接件2124、2126把第一部分2120连接到第二部分2122。每一部分2120，2122分别具有夹紧面2128、2130。每一夹紧面2128、2130具有一个或多个真空接口，例如，真空接口2132。真空接口选择性地连接到一个或多个真空源(未示出)。
如图27所示，横进给单元2012的第二部分2102包括第一阶梯区2136、第二阶梯区2138、第一清扫臂2114和第二清扫臂2115。如上所述，第一清扫臂2114连接到杆2112上，该杆连接到手柄2110。因此，逆时针转动手柄2110可使清扫臂2114转动到竖直位置。顺时针转动手柄2110可使清扫壁2114从竖直位置转到水平位置。在箭头2116(图28)的方向上移入和移出手柄2110可使清扫臂2114在第一阶梯区2136和第二阶梯区2138之间来回移动。更具体而言，向内(向横进给单元2012方向)推手柄2110可使清扫臂2114从第一阶梯区2136移动到第二阶梯区2138。向外(离开横进给单元2012的方向)拉手柄2110可使清扫臂2114从第二阶梯区2138移动到第一阶梯区2136。在本实施例中，容器是“空竹”形的瓶/帽组件，例如图14和15所示。这种形状的一个优点是一旦瓶竖立起来，它就相当稳定，并倾向于保持竖立状况而不会翻转。
横进给单元2012的第二部分2102还包括送风组件2139(图22)。该送风组件2139提供穿出横进给接口2108的过滤气流。横进给单元2102优选地设计成帮助确保过滤气流具有层流特性，或至少基本呈层流特性(与紊流特性相反)，直到离开横进给接口2108。如上所述，以及如图28A所示，横进给单元入口侧的屏障面板2048具有彼此间隔地遍布各个面板的多个孔2049以使层流通过这些孔离开横进给单元。层流特性有助于避免污染物通过横进给接口2108进入灌装机2010，并有助于清除偶然进入灌装机2010的任何灰尘或其它污染物，从而有助于保持灌装机内部的“清洁”环境。
在最佳地如图28A-28I所示的横进给单元2012’的可选实施例中，夹具2106’的上部2030’通过一对铰链2124’以可沿枢轴旋转的方式安装到框2046上。每一个夹紧面2128’，2130’包括纵向延伸的真空缝2132’(仅示出一个)，其以流体连通的形式与真空源相结合以便可释放地紧固到包含袋的盘的各壁上。因此，夹具2106’的第二部分2122’可绕枢轴转向和转离第一部分2120’以关闭和开启夹具。
如图28B-28I所示，横进给单元2012’包括安装在成对的相反驱动轴2143’上的盘提升机2141’，这些驱动轴位于第一阶梯区2136’彼此相对的两侧上。驱动轴2143’主动地连接到驱动源(未示出)上，比如伺服驱动器，以使提升机在上升和下降位置之间运动。提升机2141’包括多个吸盘2145’，其以流体连通的形式结合到真空源并面朝下以可释放地接合位于第一阶梯区2136’内部的盘的盖。如图28B和28C所示，盘提升机2141’可在上升位置(图28B)和下降位置(图28C)之间移动，其中上升位置间隔地设置于第一阶梯区2136’内部的盘的上方，而在下降位置处吸盘2145’接合盘盖的上表面并以可释放的方式紧固盘盖。如图28D所示，向上驱动提升机2141’到达上升位置，以便提起盘盖使其离开盘和瓶，从而露出瓶以便把它们从盘移到第二阶梯区2138’。
第一扫除臂2114’以可绕枢轴转动的方式安装并可在典型地如图28B所示的下位置和典型地如图28D所示的上位置之间移动。第一清扫臂由合适的驱动源(未示出)比如伺服致动器驱动，在下和上位置之间移动。此外，第一清扫臂2114’由比如伺服致动器的合适的驱动源(未示出)驱动，在典型地如图28D所示的后位置和邻近横进给接口2108的前位置(未示出)之间水平移动，把瓶扫离盘并使其进入第二阶梯区2138’的瓶。如图28D所示，提升机2141’把盘盖提起使其离开瓶以后，第一清扫臂2114’向上述绕枢轴转动并从后位置(图28D)开始被驱动到邻近横进给接口2108的前位置。然后，在前位置，第一清扫臂2114’可绕枢轴转入下位置，然后从前位置被驱动到后位置，接着把瓶扫离盘并使其进入第二阶梯区，如图28E-28G所示。然后，当所有的瓶都处于第二阶梯区内时，第二清扫臂2115’从典型地如图28G所示的后位置开始被侧向驱动，以使瓶在屏障2017下面从第二阶梯区移动到达横进给单元的转盘2150，该屏障在横进给单元和灌装单元之间延伸。
再参考图24，灌装单元2014包括输送系统，该输送系统包括转盘2150和四个星形轮2152、2154、2156和2158。如下面将要说明的那样，转盘2150适于逆时针方向旋转。第一和第三星形轮2152、2156适于顺时针方向旋转。第二和第四星形轮2154，2158适于逆时针方向旋转。在由灌装机2010的本实施例灌装的容器的例子以2015A、2015B、2015C、2015D、2015E和2015F表示。
如图30A所示，第一导轨2160设置在转盘2150的外围。该导轨2160防止容器掉出转盘2150。第二导轨2162与第一导轨的一部分分开一段距离以在它们之间形成沟道2164。第三导轨组件(参见图30A)包括支撑件2168，其置于转盘2150的上方并支撑导轨2170、2172(参见图30A)，其共同操纵容器向由第一和第二导轨2160，2162确定的沟道2164运动。
第四导轨2174设置在第一星形轮2152的外围。第五导轨2176设置在第二星形轮2154的外围。第六导轨2178由第三星形轮2156的外围进给(即，与其相联)并输送已经完成灌装和密封的容器。第七导轨2180由第四星形轮2158的外围进给并输送没有成功灌装或还没有完成密封的容器。
每一个星形轮2152、2154、2156、2158具有沿其外围表面的多个凹部，适于容纳容器。第一星形轮2152优选地具有锯齿形周边2190，从沟道2164接纳容器时其能减少容器受到干扰的可能性。图38是第一星形轮2152的一个实施例的正视图。在该实施例中，第一星形轮2152的周边有多个齿，例如，2191、2192。每一个齿具有尖端，例如，2193、2194。每两个连续的齿在相对的两侧包围相应的一个适于容纳容器的凹部。例如，在该实施例中，齿2191、2192包围凹部2195。在本实施例中，齿和/或凹部的形状和大小设计成使齿的基本上位于上游并邻近尖端的部分具有座2196，其中将设置有相应的容器。在本实施例中，座2196具有推压容器的表面。当然也可以采用其它设计。
再参考图26A，第三和第四星形轮2156、2158的凹部具有真空接口，其选择性地连接到真空源从而允许第三和第四星形轮适当地运送容器。
如图30A和31A-31H最佳地示出的是，针式灌装集流腔2200沿第二星形轮2154的周边设置在第一位置。针式灌装集流腔2200支持多个针，例如，四个针2202、2204、2206、2208，其用于把药剂注入容器。针集流腔2200主动地安装，以使得每一个针可接合和脱离可再密封塞，从而刺穿塞并把药剂或其它物质灌装到容纳药剂或其它物质的瓶或其它容器中，然后在灌装完瓶后把针抽回。提供多个针使得能够同时灌装多个容器。如图31A-31H所示，每一个针以流体连通的形式与相应的柔性管2212、2214、2216、2218相连，这些管通过各个泵2070-2076(图30F)把相应的针2202、2204、2206、2208连接到相应的药剂源(未示出)。注意到药剂源可位于灌装机2010的内部或灌装机的外部。注意到伸缩管2220(图26A)可设置在驱动针或针集流腔的轴上，以密封轴的可动部分。在一些实施例中，针的行程长度可以是约1英寸。
激光密封和红外(IR)传感集流腔2230(参见图30A、图36、图37A-图37D)沿第二星形轮2154的周边设置在第二位置，位于针式灌装集流腔2200的下游。激光密封和IR传感集流腔2230在某些另外的附图中未示出以保持清楚。典型地如图36所示，该集流腔2230支持多个激光光学组件(例如，四个激光光学组件2232、2234、2236、2238)以及多个IR传感器(例如，四个IR传感器2242、2244、2246、2248)。这些激光光学组件适于提供激光束以便在针灌装完成后热封容器上的帽或塞。多个激光光学组件的每一个安装在靠近第二星形轮2154的周边的各个位置上，将各个激光束输送到相应的可再密封塞上以便加热密封可再密封塞内的针孔。激光光学组件2232、2234、2236、2238的每一个连接到相应的光纤光缆2233上，该光纤光缆将各个光学组件2232、2234、2236、2238连接到相应的激光源2080、2082、2084、2086(图20)。提供多个光纤光学组件使得能够同时热封多个容器。
在本实施例中，多个IR传感器组件2242-2248中的每一个安装在靠近第二星形轮2154的各个位置上。如图所示，激光源2080-2086安装在封装2044的外部以便能够维修和/或更换激光源而不必打开封装和/或导致污染无菌封装的风险。IR传感器2242-2248检测激光热封过程中所获得的可再密封塞的针穿刺区的温度，从而能用于判断塞是否已被充分地重新加热以获得热封。IR传感器2242，2244，2246，2248的每一个连接到相应的IR传感器模块2090，2092，2094，2096(图20)。提供多个IR传感器使得无菌灌装机2010能够同时感测多个容器的温度，例如当它们被热封时的温度。如上所述，每一个激光源发射约980nm的预定波长的激光辐射，且优选地，每一个激光器的预定功率小于约30瓦，优选地小于或等于约10瓦，或者在约8至约10瓦的范围内。在所述的实施例中，每一个激光源是半导体二极管激光器，其输出为约15瓦，每一个激光器通过光纤光缆耦合到相应的准直透镜，该准直透镜安装在灌装单元的瓶的上方。将激光源安装在封装的外部的一个优点是它们易于维修或更换而不必接触封装的内部。
也可以沿着第二星形轮2154的周边在针式灌装集流腔2200的下游设置电容传感器(未示出)。这种传感器可用于感测容器是否容纳了任何药剂。
图39A-图39C表示使用在一个实施例中的将容器盘插入横进给单元2012的顺序步骤的侧视图。现在参考图39A-图39C，在使用中，装袋的容器盘2105放在搁板2104上。通过打开夹具2106、2106′，袋2107的一端插入通过并伸出夹具的开口从而限定了伸出夹具并悬挂在夹具上的一部分2109。然后，袋的该端2109就设置成平放在第一夹具部分2120、2120′的表面2128，2128′上，且夹具2106，2106′关闭。通过关闭夹具2106、2106′，袋2107的悬挂部分2109就被切除并舍弃，且将真空源施加到两个夹具部分2120、2122、2120′、2122′的真空接口。然后打开夹具2106、2106′，且由于真空装置施加到真空接口，因此袋2107的切除端在接口之间打开。这是因为施加在真空接口2132，2132′的真空装置使得袋的切除端的底面可释放地紧固到第一夹具部分2120、2120′的表面2128、2128′上，并使得袋的切除端的顶面可释放地紧固到第二夹具部分2122、2122′的表面2130、2130′上。
夹具2106，2106′和袋的切除端2109打开后，通过袋的另一端向盘2105施力，以便把盘推过开启的夹具，穿过横进给接口2108，到达第一阶梯区2136、2136′上。送风机2139(图22)把无菌空气灌入开口的袋从而有助于打开袋并从袋中释放无菌盘和瓶并使其进入横进给单元。从真空接口2132移走真空装置，从而释放袋2107，然后可舍弃该袋。如图39C所示，限定了横进给部分2108的顶部的夹具第二部分2122和壁悬得足够低以便阻止叠放的盘或盖进入。可选地，叠放的盘或盖移入横进给单元，并致动提升机以提起盘盖而露出其上的瓶。
盘2105处于第一阶梯区2136、2136’内以后，参考图28B-28G，致动第一清扫臂2114、2114’使得容器滑离盘并进入第二阶梯区2138、2138’。第一清扫臂2114、2114’可使用手柄2110手动致动，或者如上所述地自动致动。参考图28H和28I，然后把空盘2105从横进给单元2012、2012’移走。容器处于第二阶梯区2138，2138’以后，致动第二清扫臂2115、2115’使得容器滑入灌装单元2014内，并来到转盘2150上。
如上所述，在本实施例中，每一个容器基本上是“空竹”形，由底、帽和在底与帽之间延伸的主体形成，其中底和帽的直径或宽度大于主体。瓶的“空竹”形状有助于固定和输送瓶通过灌装机2010。此外，瓶的“空竹”形使得输送瓶的机构或星形轮或其它输送机构不需要底面来支撑瓶底。此外，瓶的“空竹”形状有助于把瓶支撑在针式灌装台内并在以针刺穿瓶时，使瓶保持在适当位置上，例如，如图31D所示。
容器处于转盘2150上以后，它们被导轨2170、2172(图30A)导向转盘外围并以单列的形式进入沟道2164内。第一星形轮2152的凹部容纳来自沟道2164的容器并通常以预定速度沿着导轨2174顺时针方向提升容器。
当容器到达导轨2176的第一或输入端时，它们被转移到第二星形轮2154的凹部中。第二星形轮2154沿导轨2176输送容器。第二星形轮2154被分度出四个位置，然后停顿片刻。在该停顿过程中，向下驱动针集流腔2200以便驱动四个针2202-2208穿过针集流腔2200下面的四个容器上的可再密封塞。此后药剂被注入到容器中，然后向上驱动针集流腔2200从而从四个塞收回四个针2202-2208。在一个实施例中，最初以相对较慢的速度抽取针以使瓶从底部到顶部都充满药剂；然后瓶充满以后，针以相对更快的速度抽回以便迅速把针移走并减少总周期。在另一个实施例中，针的行程深度设置成减少或避免颗粒的形成。在一个这种实施例中，在针行程的底部，针流通孔位于塞的底壁下方一定间隔并与其相邻(即，各孔的上游端邻近于塞的底壁的内表面)。在一个这样的实施例中，针尖穿透塞的底壁内表面到达约1至约5cm深度范围内，优选的在约1至约3cm的范围内，最优选的是约1.5厘米。在针行程的底部，药剂或其它物质通过针进入瓶内。然后，当注入预定量的药剂或其它物质时，将针抽回。优选地，对针和/或塞进行处理以减小至少针/塞界面的摩擦，从而进一步避免颗粒的形成。在后一个实施例中，灌装过程中不抽回针。而是使针如上所述地穿透一点点塞，以便能够把针保持在适当位置的同时例如，在行程的底部进行灌装，在完成灌装之后再把针抽回。该实施例的一个优点在于它减少了针与塞表面的相对运动，从而有助于防止在针刺穿和抽回的过程中形成颗粒。
同样地在停顿过程中，四个激光光学组件2232-2238把激光能传送给位于激光和IR集流腔下面的四个容器上的可再密封塞以再密封所述塞。当可再密封塞能被激光能加热时，四个IR传感器2242-2248检测每一个塞的温度，以便能判断每一个塞是否被加热到足够发生再密封的程度。停顿之后，重复该过程，即，四个星形轮2152、2154、2456、2158指引另外四个位置，然后再次停顿，以便灌装下面四个容器并再密封四个以上的容器。
再密封以后，容器被输送到第三星形轮2156，在其凹部使用了真空接口以保持住每一个被输送的容器。如果容器完成了灌装和热封，那么第三星形轮2156就传送该容器直到到达导轨2178，在这一点上，对着相关联的真空接口的真空被选择性地移走且容器被转移到导轨2178。导轨2178把容器输送到用于存储完成灌装和密封的容器的存储箱(未示出)。
如果容器没有完成灌装和密封，那么第三星形轮2156就输送该容器直到容器到达第四星形轮2158，在这一点上，对着相关联的真空接口的真空被移走且向第四星形轮2158上的对应真空接口抽真空，从而将容器转移到第四星形轮2158。第四星形轮2158输送该容器直到到达导轨2180，在该点处对着相关联的真空接口的真空被移走且容器被转移到导轨2180，其把容器输送到用于存储完成灌装和密封的容器的存储箱(未示出)。
转盘2150和四个轮2152、2154、2456、2158的每一个都由相应的驱动轴驱动。每一个驱动轴包在轴壳以内，例如，第二星形轮的驱动轴包在轴壳2270内。每一个轴壳包括紧固到灌装单元2014的板2040上的座，例如，座2272，紧固到座上的细长构件，例如，构件2274，以及位于细长构件与相应的星形轮之间的轮安装构件，例如2276。注意到轴壳优选地具有O形环状密封以便减少灰尘、油脂或其它污染物从轴壳内部进入灌装台2014的可能性。在该实施例中，O环密封包括弹性材料，例如，橡胶化合物，比如Viton。
转盘2150的驱动轴壳可操作地结合到第一驱动组件2300(图30B)并由其驱动。星形轮的驱动轴可操作地结合到第二驱动组件2302(图30B)并由其驱动。特别地，驱动组件2302结合到齿轮2304，该齿轮结合到第二星形轮2154的驱动轴。第一和第三星形轮2152和2156的驱动轴分别以旋转方式由第二星形轮的齿轮2304驱动。第四星形轮2156的驱动轴由用于第三星形轮的齿轮驱动。这种布置的一个优点是累积公差比通过线性驱动布置要小。
在该实施例中，灌装组件(例如，星形轮)与板2040之间的竖直延伸间隙有助于过滤的层流包围这些组成部分。
在一些实施例中，针可以在外侧具有沟槽，以便在用针灌装是将气体排出瓶外。在一些实施例中，替代的是，针可以是双腔型针，以便通气。
针可以具有任何已知的或今后发现的形状。在另外一些实施例中，针的尖端是箭头形或套管针剖面形。在一些实施例中，针和/或针尖的形状可适于最小化或避免刺穿塞后颗粒(或碎片)的形成，使针上的磨损降至最低和/或确保塞保持可再密封。针的宽度可影响灌装速度。在一些实施例中，针的形状反映了两或多个以上因素的折衷。在一些实施例中，用于使针插过塞的力的大小为约两磅每针。
如图34和图35所示，典型的针2202具有圆锥形尖的无芯尖端(即，“笔尖”式尖端)，其中尖端的横截面夹角“A”在约15°至约25°的范围内，优选的是约18°至约22°的范围内，最优选的是约20°。光滑的，锐尖形的，角度渐增的针尖能在针穿透塞时形成相对光滑的，逐渐扩展的针孔。针尖还在其彼此相对的两侧形成在轴向上呈椭圆形的流通孔。在当前优选实施例中，针约为15标准度量(gage)(即，直径0.072英寸)。不过，就像本领域技术人员基于这里的教导可意识到的那样，该尺寸仅是示例性的，可以根据希望或其它应用的需要而改变。
参考图31A和图34及图35，套管2207安装在每个针杆上以便将其安装到针集流腔2200上。如图31A所示，针集流腔包括具有多个针座2211的底部2209，该针座横向延伸并彼此相对隔开。针夹2213通过对准销和对应的对准孔在底部2209上对准，能够通过螺丝等紧固件可释放地连接到底部2209以便把针紧固地固定到座上。多个流通孔2215在针座之间延伸以使层流在以针进行灌装的过程中流过针并向下流过瓶。典型地如图31B所示，针集流腔2200能够通过翼形螺钉可释放地连接到驱动板2203，从而该板固定地安装到驱动轴2220。该结构的一个优点是针集流腔(以及相关联的灌装线)易于在灌装之间进行更换而不需要工具，仅仅根据需要通过转动翼形螺钉来实现。
在许多实施例中，通过把针插入可热封帽或塞或把针从帽或塞中收回来会产生热量。在一些实施例中，供应到针的药剂(或其它液体)把热从针传导出去从而有助于使针保持在理想的工作温度范围。在这些实施例的一部分中，药剂(或其它液体)在供应到针之前被冷却。在这些实施例的一部分中，灌装台使药剂大约保持在预定的温度，大约低于预定的温度，或大约在预定的温度范围内。
在一些实施例中，自动地驱动第二臂2115的操作。在一些这样的实施例中，例如，基于来自传感器的信号能控制对第二臂的驱动，其中该信号可用于检测何时所有的容器已经离开盘。在这些实施例的另外一部分中，第二臂可通过例如由操作者致动的开关来控制。
尽管给出了四个针，四个激光光学组件以及四个IR传感器，应该理解的是灌装台不限于此且可以改为包括一些其它数量的针、激光光学组件和IR传感器。应该理解的是没有绝对要求针、激光光学组件和IR传感器数量相同。
因此，灌装机可包括任何想要的数量的针，或能以众多不同方式中的任何一种进行安装或驱动，这些方式是目前或以后可知的，用于实现这里所述的针式灌装台的功能。此外，灌装机2010可包括安装在其中的多个针式灌装台，以便提高或调整灌装机的总产量。
尽管所示的针安装在单个集流腔上，但应该理解的是这不是必需的。例如，在一些实施例中，可单独地致动每一个针，使其与瓶或其它容器的可再密封塞接合或脱离接合。
驱动源的形式可以是目前或以后可知的用于实现这里所述的驱动源的功能的众多不同类型的驱动源中的任何一种，比如风力驱动器，或螺线管致动器或其它类型的电驱动器。
此外，应该意识到横进给单元的形式可以是目前或以后可知的用于实现横进给单元的功能的众多不同类型的装置中的任何一种，比如众多不同类型的振动进给驱动装置或“取放”式机器人系统中的任何一种。
此外，输送系统不限于转盘和星形轮。实际上输送系统的形式可以是目前或以后可知的用于实现这里所述的转盘和/或星形轮功能的众多不同类型的输送或运送系统中的任何一种。例如，输送系统可以是振动进给驱动装置，或可以是连续传送带的形式，包括，例如，多个容器，比如夹板，用于容纳或支持处于传送带上预定位置处的瓶。输送系统可主动地连接到马达或其它合适的驱动源上，其可通过计算机或其它控制单元控制启动、停止、控制速度，或者进行输送系统相对灌装机的其它组成部分的坐标运算。
此外，退回和卸货单元不需要是星形轮的形式，而可以是取放机器人的形式，或者目前或以后可知的用于实现这里所述的这些单元的功能的众多其它装置中任何一种的形式。
应该理解的是本发明的灌装台不限于上述这种类型的屏障系统。例如，一些灌装台使用提供包围灌装台的气密式密封的屏障而不是将气体排到外部。尽管如此，但一些实施例的一部分可在灌装台内提供具有或不具有层流特性的过滤气流。在一些情况下，灌装台可以根本不需要屏障，而可以依靠灌装机所在区域的洁净性。
在一些实施例中，灌装机2010也包括可视地观察灌装台的装置。这可以是贝塔屏障窗，和/或CCD，安装在壳内的用于将灌装台的图像传输到外部监视器上的摄像机或照相机。本领域技术人员基于这里的教导可以意识到，这些特定的装置仅仅是示例性的，目前或以后可知的用于实现透视功能的众多其它装置中的任何一种都可以等效地使用。在一些实施例中，可视系统用来监测每一激光密封过程。灌装台可以配备有水平面检测系统，用于检测每一个瓶或其它容器内的液体或其它物质的水平面以确保灌装到了正确的水平面和标记位置。
在一些实施例中，一旦装载到灌装机2010上，瓶或其它容器(或至少它们的穿针表面)就被激光束重新消毒，如上所述，或通过电子束辐射消毒，以便进一步确保在灌装和密封之前使所需的表面绝对无菌。例如，在一些实施例中，灌装机还可以包括包含电子束源的电子束组件，如2003年6月19日提交的发明名称为“在电子束腔内具有针式灌装台的无菌灌装机”的同时待审美国专利申请PCT/US03/19656所披露的那样，该申请以参考的方式直接结合在此作为本说明书的一部分。
如这些同时待审的专利申请所述，电子束源的形式可以是目前或以后可知的用于实现这里所述的电子束源的功能的众多不同类型的电子束源的任何一种。电子束辐射是电离能的形式，其基本特征在于低穿透性和高剂量速度。电子一旦接触暴露的物品即可改变各种化学和分子键，包括微生物的复制细胞，因而电子束辐射特别适于消毒用于药剂或其它无菌物质的瓶、注射器和其它容器。电子束源产生电子束，其通过电流加速和转化而产生的浓缩高带电电子流形成。优选地，电子束聚焦到每个容器的可穿透表面上，该表面用于使针刺穿从而把药剂或其它物质灌装到容器内。例如，在瓶的情况下，比如上述包括可再密封塞的瓶，电子束聚焦到塞的上表面以便在灌装的针插入塞之前为塞的可穿透面消毒。此外，可在输送带的相反侧安装反射面，以将电子束和/或反射及散射的电子反射到瓶的侧面上以便为瓶的这些表面消毒。可选地，或与这些反射面联合使用，可使用多于一个电子束源，其中每一个电子束源聚焦到瓶或其它容器的各表面或表面部分上，以确保每一个重要表面无菌。
在一些实施例中，选择电子束的扫描宽度、位置和能量、输送系统的速度和/或所有反射表面的方向和位置，以在瓶的可再密封塞的上表面上，的生物负荷测试中实现至少3倍的对数减少量，优选的是6倍的对数减少量，其中，该表面即限定了可穿透区的塞的表面，灌装针可刺穿该表面以便灌装瓶。此外，作为附加的为慎重起见的测量，优选的是还选择一个或多个前述变量以获得瓶的侧面即灌装过程中没有用针刺穿的瓶的表面上的至少大约3倍的对数减少量。这些特定的无菌等级仅仅是示例性的，不过，无菌等级也可以设置成希望或需要的级别以便使特定的产品符合例如美国FDA验证或可适用的欧洲标准，比如可适用的Sterility Assurance Levels(″SAL″)。在上述的同时待审专利申请中说明了一种包括电子束单元的、适于在电子束腔内进行针式灌装的示例性无菌灌装机。此外，本领域技术人员在这里的教导下可以意识到，这种电子束单元可等效地与无菌灌装机2010相关联地使用，以便把电子束辐射至少施加到塞的针穿刺区，施加到用于灌装的针，和/或施加到激光密封台内的瓶或瓶的针穿刺区。
除了特别说明的地方，例如“包含”，“具有”，“包括”极其所有类似形式的术语，都是开放式的，因此不排除其它要素和/或特征。
本领域技术人员在这里的教导下可以意识到，在不脱离本发明权利要求所限定的范围的前提下可以对本发明的上述和其它实施例进行众多变更和修改。例如，可再密封构件可以与基底一体铸造成型，比如通过夹物模压(insert molding)来实现，可再密封构件可以熔合或熔接到塞的基底上，或者可再密封构件可继而铸造到基底上。此外，可再密封构件可以由目前或以后可知的用于实现这里所述的可再密封构件的功能的众多不同材料中的任意一种制成，比如众多不同的热塑性材料和/或弹性材料中的任何一种，包括，例如低密度聚乙烯。类似的，塞的基底能由如上所述的硫化橡胶制成，或目前或以后可知的与包含在瓶或其它容器中的药剂或其它物质兼容，或者为包含在瓶或其它容器中的药剂或其它物质形成稳定的封装的众多不同材料中的任意一种制成。此外，可再密封塞可包括多于一层硫化橡胶和/或多于一层可热封材料。此外，烧灼和密封台可使用目前或以后可知地用于实现这里所述的热源的众多不同类型的热源中的任何一种，比如众多不同类型的激光或其它光源或导热源中的任何一种。因此，优选实施例的细节内容可以视作示意性的而不是限定性的。
权利要求
1.一种具有针穿刺区的热塑性材料塞，该针穿刺区可以被针刺穿以形成穿透该区域的针孔，并且可以通过将预定波长和功率的激光辐射施加到该区域上而热密封该区域，从而密封该针孔，其特征在于，该塞包括在其轴向上具有预定壁厚的热塑性材料塞体，且该热塑性材料塞体包括(i)苯乙烯嵌段共聚物；(ii)石蜡；(iii)预定量的染料，以使塞体基本上吸收预定波长的辐射并基本上防止辐射透过其预定壁厚，并在小于约2秒的预定时间周期内气密地密封形成于该针穿刺区内的针孔；和(iv)预定量的润滑剂，该润滑剂减小在针穿透塞体的过程中针与塞体的界面上的摩擦力。
2.如权利要求1所述的塞，其特征在于，苯乙烯嵌段共聚物按重量计算在约80％至约97％的范围内。
3.如权利要求1所述的塞，其特征在于，石蜡按重量计算在约3％至约20％的范围内。
4.如权利要求1所述的塞，其特征在于，塞体包括按重量计算约90％的苯乙烯嵌段共聚物和按重量计算约5％的石蜡。
5.如权利要求1所述的塞，其特征在于，苯乙烯嵌段共聚物与石蜡的重量比在约50∶50至约90∶5的范围内。
6.如权利要求1所述的塞，其特征在于，该预定波长大约为980nm。
7.如权利要求1所述的塞，其特征在于，该预定功率小于大约30瓦。
8.如权利要求7所述的塞，其特征在于，该预定功率小于或等于大约10瓦。
9.如权利要求1所述的塞，其特征在于，该染料是灰色的。
10.如权利要求1所述的塞，其特征在于，染料的含量按重量计算在约0.3％至约0.6％的范围内。
11.如权利要求1所述的塞，其特征在于，该预定时间周期小于约1.5秒。
12.如权利要求1所述的塞，其特征在于，所述塞是瓶塞。
13.如权利要求1所述的塞，其特征在于，该塞是注射器柱塞的形式。
14.如权利要求1所述的塞，其特征在于，润滑剂从包括硅树脂、矿物油以及硅油的组中选择。
15.如权利要求1所述的塞，其特征在于，润滑剂是硅油且润滑剂的量按重量计算在约0.4％至约0.6％的范围内。
16.如权利要求1所述的塞，以及用于穿透塞的针，其特征在于，针包括无芯的圆锥形尖端，该尖端具有在约15度至约25度的范围内的夹角。
17.如权利要求16所述的塞和针，其特征在于，针包括低摩擦涂层以减小穿透塞的过程中针与塞之间的摩擦力。
18.如权利要求17所述的塞和针，其特征在于，低摩擦涂层从包括碳化钨和钛的组中选择。
19.一种具有针穿刺区的热塑性材料塞，该针穿刺区能被针刺穿以形成穿透该区域的针孔，并且能通过将预定波长和功率的激光辐射施加到该区域上而热密封该区域，从而密封该针孔，其特征在于，该塞包括在其轴向上具有预定壁厚的热塑性材料塞体，且该塞体包括(i)按重量计算在大约80％至约97％范围内并具有第一延展率的第一聚合物材料；(ii)按重量计算在大约3％至约20％范围内并具有小于第一延展率的第二延展率的第二聚合物材料；(iii)一定量的染料，其使得塞体基本上将预定波长的激光辐射吸收并基本上防止辐射透过其预定壁厚，并在小于约2秒的预定时间周期内气密地密封形成于针穿刺区内的针孔；和(iv)一定量的润滑剂，其能减小在针穿透塞体的过程中针与塞体的界面上的摩擦力。
20.如权利要求19所述的塞，其特征在于，第一材料的熔点比第二材料高。
21.如权利要求20所述的塞，其特征在于，第一材料是苯乙烯嵌段共聚物而第二材料是石蜡。
22.如权利要求19所述的塞，其特征在于，第一材料具有的第一延展率为，在约10lbs力的作用下至少约75％。
23.如权利要求22所述的塞，其特征在于，第一材料具有的第一延展率为，在约10lbs力的作用下至少约85％至至少约90％。
24.如权利要求19所述的塞，其特征在于，第二材料具有的第二延展率为，在约10lbs力的作用下至少约5％。
25.如权利要求24所述的塞，其特征在于，第二材料具有的第二延展率为，在约10lbs力的作用下约15％至约25％。
26.如权利要求19所述的塞，其特征在于，第一材料是苯乙烯嵌段共聚物。
27.如权利要求19所述的塞，其特征在于，第二材料是石蜡。
28.如权利要求1所述的塞，其特征在，第一材料是苯乙烯嵌段共聚物，第二材料是石蜡，且塞体包括按重量计算约90％的苯乙烯嵌段共聚物和按重量计算约5％的石蜡。
29.如权利要求19所述的塞，其特征在于，第一材料是苯乙烯嵌段共聚物，第二材料是石蜡，且苯乙烯嵌段共聚物和石蜡的重量比为约90∶5。
30.如权利要求19所述的塞，其特征在于，该预定波长大约为980nm。
31.如权利要求19所述的塞，其特征在于，该预定功率小于大约30瓦。
32.如权利要求31所述的塞，其特征在于，该预定功率小于或等于大约10瓦。
33.如权利要求19所述的塞，其特征在于，染料是灰色的。
34.如权利要求33所述的塞，其特征在于，染料的含量按重量计算在约0.3％至约0.6％的范围内。
35.如权利要求19所述的塞，其特征在于，预定时间周期小于约1秒。
36.如权利要求19所述的塞，其特征在于，润滑剂从包括硅树脂、矿物油以及硅油的组中选择。
37.如权利要求19所述的塞，其特征在于，润滑剂是硅油且润滑剂的量按重量计算在约0.4％至约0.6％的范围内。
38.如权利要求19所述的塞，以及穿透该塞的针，其特征在于，针包括无芯的圆锥形尖端，该尖端具有在约15度至约25度的范围内的夹角。
39.如权利要求38所述的塞和针，其特征在于，针包括低摩擦外表面以减小其穿透塞的过程中针与塞之间的摩擦力。
40.如权利要求17所述的塞和针，其特征在于，所述低摩擦表面从包括碳化钨表面、电抛光不锈钢表面和钛表面的组中选择。
41.一种为一个瓶供应并灌装预定药剂的方法，其特征在于，包括以下步骤提供具有针穿刺区的热塑性材料塞，该针穿刺区能被针刺穿以形成穿透该区域的针孔，并且能通过将预定波长和功率的激光辐射施加到该区域上而热密封该区域，从而密封该针孔；其中塞还包括在其轴向上具有预定壁厚的热塑性材料塞体，并包括苯乙烯嵌段共聚物和石蜡；为该热塑性材料塞提供具有预定量的染料，以使得塞体基本上将预定波长的辐射吸收并基本上防止辐射透过其预定壁厚；把塞连接到瓶的开口端并在塞与瓶之间形成密封腔；提供针，该针具有无芯的圆锥形尖端，并具有位于尖端附近并能以流体连通的形式与一预定药剂源相连的至少一个流通孔；用针的圆锥形尖端穿透该塞的针穿刺区以使针的流通孔以流体连通的形式与瓶腔相通；在针与塞的界面上提供润滑剂以减小二者之间的摩擦力；通过针将预定药剂导入瓶腔内，并把针抽离塞；以及将预定波长和功率的激光辐射发射到塞的针穿刺区上，并在小于约2秒的时间周期内气密地密封形成于针穿刺区内的针孔。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，提供润滑剂的步骤包括在塞体内提供预定量的、能减小针与塞的界面的摩擦力的润滑剂。
43.如权利要求41所述的方法，其特征在于，还包括由塑料在基本上的层流条件下铸造塞和瓶体；并且在使塞和瓶体冷却到环境温度之前，装配塞和瓶体并在两者之间形成密封、无菌且无热原的腔。
44.如权利要求41所述的方法，其特征在于，还包括在以针穿透塞之前发射电子束辐射到针表面上的步骤。
45.如权利要求41所述的方法，其特征在于，还包括在塞的激光密封过程中将电子束辐射发射到塞上的步骤。
全文摘要
一种药剂瓶(114、214)的可热封帽(110、210)，具有由硫化橡胶或类似材料制成的基底部分(112、212)，已知这种材料能为包含在瓶中的药剂提供稳定的环境；以及覆盖该基底部分的可再密封部分(126、226)。该可再密封部分(126、226)由低密度聚乙烯或类似材料制成，并能被针或类似注射构件(140、282)刺穿，以便把药剂分装到瓶(114、214)中。在进行灌装之前，帽(110、210)装配到瓶(114、214)上并对帽/瓶组件进行消毒。然后，针(140、282)插透帽(110、210)而药剂则通过针导入瓶中。在抽出针(140、282)时，通过激光器(276)或直接加热密封(264)来熔化帽(248)的穿透区，从而气密地密封帽中的针孔(294)。
文档编号B65DGK1745019SQ200480003041
公开日2006年3月8日 申请日期2004年1月28日 优先权日2003年1月28日
发明者丹尼尔·皮 申请人:因斯蒂尔医学技术有限公司