本申请一般涉及药物容器及其生产方法。
背景技术：
us9,108,777描述吹灌封(blow-fillseal)技术(bfs)是指用于生产从小至0.1ml到大于500ml的各种尺寸液体填充小瓶的制造过程。最初在20世纪30年代在欧洲发展起来，其在20世纪60年代引入美国。自20世纪90年代以来，bfs在制药工业中变得越来越普遍，现在被包括美国食品和药品管理局(fda)在内的多个医药管理机构广泛认为是在制药和保健产品包装方面无菌加工的优越形式。
仍然需要提供改进的药物容器和用于生产它的改进的方法。
技术实现要素：
本申请的目的是提供改进的药物容器及其改进的生产方法。
所述目的通过根据权利要求1所述的方法和根据权利要求6所述的药物容器来实现。
例示性实施方式在从属权利要求中提供。
根据本申请，用于生产、填充和密封药物容器的方法包括吹灌封过程，所述过程包括：
-模制步骤，其中型坯在模具内膨胀以形成药物容器，
-填充步骤，其中将药物填充到所述药物容器中，和
-密封步骤，其中将药物容器的颈部的远端进行密封，
其中模具的尺寸设置为使得颈部形成有足够小的内部半径以允许药物的毛细管作用，使得在填充步骤和密封步骤之后在颈部中保留的气泡通过毛细管作用力固定在颈部内。
当药物容器移动时，例如在运输过程中，毛细作用力防止气泡移动通过药物。否则药物内气泡的运动会使药物受到可引起药物变质的剪切力。如果药物从底部到顶部填充到药物容器中，则在填充步骤之后气泡位于药物容器的顶部，例如药物容器的颈部内。
在一种示例性实施方式中，模具的尺寸设置为使得颈部形成有足够小的内半径以允许药物的毛细管作用的毛细管压力是至少100mbar。
在一种示例性实施方式中，模具的尺寸设置为使得颈部形成的内半径是至多1.4mm。
在一种示例性实施方式中，模具的尺寸设置为使得颈部形成为7mm至30mm的长度。
在一种示例性实施方式中，在密封步骤中，颈部穿过保持气泡的部分。
根据本申请，用于液体药剂的药物容器通过上述方法生产，所述药物容器具有颈部，所述颈部具有足够小的内半径以允许药物的毛细管作用，使得在颈部中保留的气泡通过毛细管作用力固定在颈部内。
在一种示例性实施方式中，颈部的内半径足够小以允许药物的毛细管作用的毛细管压力是至少100mbar。
在一种示例性实施方式中，颈部的内半径是至多1.4mm。
在一种示例性实施方式中，颈部具有7mm至30mm的长度。
根据下文给出的详细描述，本申请进一步的适用范围将变得显而易见。然而，应该理解的是，详细描述和具体实例在表明本申请示例性实施方式的同时仅以说明的方式给出，因为对于本领域技术人员来说，根据所述详细描述在本申请的精神和范围内的各种变化和修改将变得显而易见。
附图说明
本申请将从下面给出的详细描述和附图中得到更充分的理解，附图仅以说明的方式给出，并不限制本申请，其中：
图1是在用于生产、填充和密封药物容器的吹灌封过程的挤出步骤期间模具和型坯的示意图，
图2是吹灌封过程的模制步骤期间模具和药物容器的示意图，
图3是吹灌封过程的填充步骤期间模具和药物容器的示意图，
图4是吹灌封过程的密封步骤期间模具和药物容器的示意图，
图5是移出药物容器期间模具和药物容器的示意图，
图6是根据毛细管压力填充有液体的毛细管的示意图，和
图7是显示毛细管压力作为毛细管半径的函数的图。
在所有附图中相应的部分用相同的参考符号标记。
具体实施方式
图1是用于生产、填充和密封的药物容器的吹灌封过程的挤出步骤期间模具1和型坯2的示意图。模具1包括两个半部1.1、1.2，两个半部可被封闭以在内部形成空腔并且可被打开以允许插入型坯2和取出药物容器。型坯2可为中空管，例如通过将均匀的聚合物熔体挤出穿过圆形孔来生产。型坯2插入开口的模具1中并可在近端2.1处，例如在模具1下面被切割。
随后在模制步骤期间，将模具1关闭并且因此密封由模具1包围的腔体的底部1.3。将心轴单元4插入模具1的颈部区域1.4并且使型坯2膨胀，例如使用压缩空气使得型坯2邻接空腔的壁并形成药物容器2'。图2是在吹灌封过程的模制步骤结束时模具1和药物容器2'的示意图。
图3是吹灌封过程的填充步骤期间模具1和药物容器2'的示意图。将药物m通过心轴单元4填充到药物容器2'中，心轴单元可具有延伸远至药物容器2'中的薄的填充管5以允许从底部到顶部进行填充。
图4是吹灌封过程的密封步骤期间模具1和药物容器2'的示意图。心轴单元4被抽出并且模具1的可移动头部1.5闭合，从而形成远离药物容器的颈部2.2'的密封，例如通过真空形成。
图5是移出药物容器2'期间模具1和药物容器2'的示意图。模具1被打开，即，半部1.1、1.2移动开，并将药物容器2'从模具1移出。吹灌封过程的循环然后可以另一个挤出步骤重新开始。
根据本发明，模具1的尺寸设置为使得药物容器2'的颈部2.2'形成有足够小的内半径以允许颈部2.2'内的毛细管作用，从而在填充和密封之后在颈部2.2'中保留的气泡通过毛细作用力固定在颈部2.2'内。在一种例示性实施方式中，颈部2.2'的内半径使得生成至少100mbar的毛细管压力。
这防止当药物容器2'移动时(例如运输期间)气泡移动穿过药物m。否则药物m内气泡的运动会使药物m受到可引起药物m变质的剪切力。当药物m从底部到顶部填入药物容器2'时，在填充步骤之后气泡已经位于药物容器2'的顶部，例如药物容器2'的颈部2.2'内。在密封步骤中，将模具1的可移动头部1.5关闭，使得颈部2.2'穿过保持气泡(而不是药物m)的部分。这避免药物m的分子的畸变，从而避免分子代谢物的形成和药物m的分解。
在一种示例性实施方式中，颈部2.2’的内半径是至多1.4mm。这允许使用具有2.5mm直径的填充管。
在一种示例性实施方式中，颈部2.2’具有7mm至30mm的长度。
颈部2.2'的毛细管作用也取决于使用的药物m的类型，特别是取决于其作为液体的特性。
图6是填充有液体的毛细管6.1、6.2的示意图，其中液柱的高度取决于毛细管压力p(h)。药物容器2'的颈部2.2'可布置为这样的毛细管6.1、6.2。
毛细管压力p(h)由方程
液柱的高度h由方程
在一种示例性实施方式中，液体是水，其在20℃温度的液-气表面张力σ为0.0728j/m2，密度ρ为1000kg/m3和接触角θ为0.34906585rad(弧度)。
在该示例性实施方式中，重力引起的当地加速度g为9.81m/s2和毛细管6.1、6.2的半径r为1.2mm。液柱的所得高度h因此为11.6mm。所得毛细管压力p(h)因此为114hpa或114毫巴(mbar)。
在一种示例性实施方式中，液柱的高度h与毛细管6.1、6.2的半径r的乘积应小于0.0002。
图7是显示毛细管压力p(h)作为毛细管6.1、6.2的半径r的函数的图。
术语“药物”或“药剂”在本文中用于描述一种或多种药物活性化合物。如下所述，药物或药剂可包括至少一种小分子或大分子或其组合以各种类型制剂用于治疗一种或多种疾病。示例性药物活性化合物可包括小分子；多肽，肽和蛋白质(例如激素，生长因子，抗体，抗体片段和酶)；碳水化合物和多糖；和核酸，双链或单链dna(包括裸的和cdna)，rna，反义核酸如反义dna和rna，小干扰rna(sirna)，核酶，基因和寡核苷酸。可将核酸并入分子输送系统(如载体、质粒或脂质体)中。也涵盖一种或多种这些药物的混合物。
术语“药物输送装置”应涵盖经配置将药物分配到人体或动物体内的任何类型的装置或系统。不受限制地，药物输送装置可为注射装置(例如，注射器，笔式注射器，自动注射器，大容量装置，泵，灌注系统，或配置用于眼内、皮下、肌内或血管内输送的其它装置)，皮肤贴片(例如渗透，化学，微针)，吸入器(例如鼻或肺)，可植入物(例如涂层支架，胶囊)或用于胃肠道的进给系统。本申请描述的药物可特别用于包括针(例如小规格针)的注射装置。
药物或药剂可容纳在适用于药物输送装置的初级包装或“药物容器”中。药物容器可为例如药筒，注射器，储存器，或经配置以提供用于储存(例如短期或长期储存)一种或多种药物活性化合物的合适腔室的其它容器。例如，在一些情况下，腔室可设计为储存药物至少一天(例如，1天至至少30天)。在一些情况下，腔室可设计成储存药物约1个月至约2年。储存可在室温(例如约20℃)或冷藏温度(例如约-4℃至约4℃)进行。在一些情况下，药物容器可为双腔室药筒或可包括双腔室药筒，其经配置以分别储存药物制剂的两种或更多种组分(例如，药物和稀释剂，或两种不同类型的药物)，每个腔室中各一种。在这种情况下，双腔室药筒的两个腔室可配置成允许在分配到人体或动物体内之前和/或在分配到人体或动物体内期间在药物或药物的两种或更多种组分之间进行混合。例如，两个腔室可配置成使得它们彼此流体连通(例如，通过两个腔室之间的导管)并且在分配之前允许使用者在需要时混合两种组分。可选或另外地，两个腔室可配置成在组分分配到人体或动物体内时允许混合。
本申请所述的药物输送装置和药物可用于治疗和/或预防许多不同类型的病症。示例性病症包括，例如糖尿病或与糖尿病相关的并发症如糖尿病性视网膜病，血栓栓塞性病症如深静脉或肺血栓栓塞症。进一步的示例性病症是急性冠状动脉综合征(acs)，心绞痛，心肌梗塞，癌症，黄斑变性，炎症，枯草热，动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎。
用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病有关的并发症的示例性药物包括胰岛素，例如人胰岛素、或人胰岛素类似物或衍生物，胰高血糖素样肽(glp-1)，glp-1类似物或glp-1受体激动剂或其类似物或衍生物，二肽基肽酶-4(dpp4)抑制剂，或其药用盐或溶剂化物，或其任何混合物。本申请所用的术语“衍生物”是指与原始物质在结构上充分相似从而具有基本相似的功能或活性(例如治疗有效性)的任何物质。
示例性胰岛素类似物是gly(a21)，arg(b31)，arg(b32)人胰岛素(甘精胰岛素)；lys(b3)，glu(b29)人胰岛素；lys(b28)，pro(b29)人胰岛素；asp(b28)人胰岛素；人胰岛素，其中b28位的脯氨酸被asp，lys，leu，val或ala取代，其中在位置b29，lys可被pro取代；ala(b26)人胰岛素；des(b28-b30)人胰岛素；des(b27)人胰岛素和des(b30)人胰岛素。
示例性胰岛素衍生物是例如b29-n-肉豆蔻酰基-des(b30)人胰岛素；b29-n-棕榈酰-des(b30)人胰岛素；b29-n-肉豆蔻酰人胰岛素；b29-n-棕榈酰人胰岛素；b28-n-肉豆蔻酰基lysb28prob29人胰岛素；b28-n-棕榈酰-lysb28prob29人胰岛素；b30-n-肉豆蔻酰基-thrb29lysb30人胰岛素；b30-n-棕榈酰-thrb29lysb30人胰岛素；b29-n-(n-棕榈酰-γ-谷氨酰基)-des(b30)人胰岛素；b29-n-(n-岩藻胆酰-γ-谷氨酰基)-des(b30)人胰岛素；b29-n-(ω-羧基十七烷酰)-des(b30)人胰岛素和b29-n-(ω-羧基十七烷酰)人胰岛素。例示性glp-1，glp-1类似物和glp-1受体激动剂例如是：利西那肽(lixisenatide)/ave0010/zp10/lyxumia，艾塞那肽(exenatide)/exendin-4/byetta/bydureon/itca650/ac-2993(由吉拉毒蜥的唾液腺产生39个氨基酸的肽)，利拉鲁肽(liraglutide)/victoza，索马鲁肽(semaglutide)，他司鲁肽(taspoglutide)，syncria/阿必鲁肽(albiglutide)，度拉糖肽(dulaglutide)，rexendin-4，cjc-1134-pc，pb-1023，ttp-054，langlenatide/hm-11260c，cm-3，glp-1eligen，ormd-0901，nn-9924，nn-9926，nn-9927，nodexen，viador-glp-1，cvx-096，zyog-1，zyd-1，gsk-2374697，da-3091，mar-701，mar709，zp-2929，zp-3022，tt-401，bhm-034，mod-6030，cam-2036，da-15864，ari-2651，ari-2255，exenatide-xten和glucagon-xten。
示例性寡核苷酸是，例如：米泊美生(mipomersen)/kynamro，降低胆固醇的反义治疗剂，以用于治疗家族性高胆固醇血症。
示例性dpp4抑制剂是维格列汀(vildagliptin)，西他列汀(sitagliptin)，地格列汀(denagliptin)，沙格列汀(saxagliptin)，黄连素(berberine)。
示例性激素包括垂体激素或下丘脑激素或调节活性肽及其拮抗剂，如促性腺激素(促滤泡素，促黄体素，choriongonadadin，促生育素)，生长激素(somatropine)(促生长激素)，去氨加压素，特利加压素，促性激素释放素，曲普瑞林，亮丙瑞林，布舍瑞林，那法瑞林和戈舍瑞林。
示例性多糖包括糖胺聚糖，透明质酸，肝素，低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物或硫酸化多糖，例如上述多糖的多硫酸化形式，和/或其药用盐。多硫酸化低分子量肝素的药用盐的实例是依诺肝素钠。透明质酸衍生物的实例是hylang-f20/synvisc，透明质酸钠。
本申请所用的术语“抗体”是指免疫球蛋白分子或其抗原结合部分。免疫球蛋白分子的抗原结合部分的实例包括f(ab)和f(ab')2片段，其保留结合抗原的能力。抗体可为多克隆的，单克隆的，重组的，嵌合的，去免疫的或人源化的，全人的，非人的(例如鼠类)或单链抗体。在一些实施方式中，抗体具有效应物功能并且可固定补体。在一些实施方式中，抗体具有降低的结合fc受体的能力或不具有结合fc受体的能力。例如，抗体可为不支持与fc受体结合的同种型或亚型，抗体片段或突变体，例如其具有诱变的或缺失的fc受体结合区。
术语“片段”或“抗体片段”是指衍生自抗体多肽分子(例如，抗体重链和/或轻链多肽)的多肽，其不包含全长抗体多肽，但仍然包含能够结合抗原的全长抗体多肽的至少一部分。抗体片段可包含全长抗体多肽的切割部分，但是该术语不限于这种切割的片段。本申请中有用的抗体片段包括例如fab片段，f(ab')2片段，scfv(单链fv)片段，线性抗体，单特异性或多特异性抗体片段，如双特异性、三特异性和多特异性抗体(例如双抗体，三抗体，四抗体)，微型抗体，螯合重组抗体，三体或双体，内(抗)体，纳米抗体，小型模块化免疫药物(smip)，结合域免疫球蛋白融合蛋白，驼源化抗体和含vhh抗体。抗原结合抗体片段的其它实例是本领域已知的。
术语“互补决定区”或“cdr”是指主要负责介导特异性抗原识别的重链和轻链多肽的可变区内的短肽序列。术语“框架区”是指重链和轻链多肽的可变区内的氨基酸序列，其不是cdr序列，主要负责维持cdr序列的正确定位以允许抗原结合。如本领域已知的，尽管框架区本身通常不直接参与抗原结合，但是某些抗体的框架区内的某些残基可直接参与抗原结合或可影响cdr中的一个或多个氨基酸与抗原相互作用的能力。
示例性抗体是抗pcsk-9mab(例如阿利库单抗)，抗il-6mab(例如sarilumab)和抗il-4mab(例如dupilumab)。
本申请所述的化合物可用于包含(a)化合物或其药用盐，和(b)药用载体的药物制剂中。所述化合物也可用于包含一种或多种其它活性药物成分的药物制剂或其中本发明化合物或其药用盐是唯一活性成分的药物制剂中。因此，本申请的药物制剂涵盖通过混合本申请所述的化合物和药用载体制成的任何制剂。
本申请所述任何药物的药用盐也预想用于药物递送装置中。药用盐例如是酸加成盐和碱式盐。酸加成盐例如是hcl或hbr盐。碱性盐例如具有选自碱金属或碱土金属的阳离子的盐，所述阳离子例如na+或k+或ca2+或铵离子n+(r1)(r2)(r3)(r4)，其中r1-r4彼此独立地意指：氢，任选取代的c1-c6烷基，任选取代的c2-c6烯基，任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c6-c10杂芳基。药用盐的其他实例对于本领域的技术人员是已知的。
药用溶剂合物例如为水合物或链烷醇盐如甲醇盐或乙醇盐。
本领域技术人员会理解的是，可对本申请描述的物质，制剂，装置，方法，系统和实施方式的各个组分(或组件)进行修改(添加和/或除去)，而不脱离本申请的全部范围和精神，其涵盖这样的修改以及其任何和所有等同物。
附图标记列表
1模具
1.1半部
1.2半部
1.3底部
1.4颈部区域
1.5可移动头部
2型坯
2.1近端
2’药物容器
2.2’颈部
4心轴单元
5填充管
6.1毛细管
6.2毛细管
h液柱高度
m药物
p(h)毛细管压力
r半径