计量喷雾阀的制作方法

专利名称：计量喷雾阀的制作方法
技术领域：
本发明涉及分散气雾状材料的方法和装置。特别(尽管不仅仅)涉及计量药物喷雾器，例如计量药物吸入器(MDIs)。
气雾型分散器在世界各地用于分散各种产品，例如发胶、家具抛光剂、清洁剂、油漆、杀虫剂和药物等。
液化的压缩气体优于诸如氮或二氧化碳之类非液化的压缩气体，总是用作气雾分散器的推进剂，用于吸入药物治疗，因为它们具有下列重要优点a)喷雾液经过闪蒸可产生粒度极小的气雾b)通过逐渐蒸发推进剂使吸入器的蒸汽压保持几乎恒定的水平，因而在容器排放过程中喷雾粒度保持不变c)由阀门计量室中推进剂的不完全蒸发产生的压力造成有效排出计量阀内流体，并导致准确剂量的输送(d)适当设计的制剂具有极好的化学药物稳定性及抗微生物生长的特性。
附

图1A和1B分别表示闭合及打开状态下的典型MDI气协分散器的阀门及其下部。这种分散器一般包含小型铝制梭阀1，该梭阀压合安装在含有药物和含氯氟烃(CFC)推进剂的容器2上。通过手压梭栓3推动阀1，使它向容器2内短距离移动。为进行上述操作，必须克服由弹簧4施加于梭栓3上的力和容器内的压力。这种分散器中的压力通常为约8巴，该压力足以使CFC推进剂在室温下保持液态。
迄今为止，CFCs是应用于喷雾器中的最普通的推进剂气体，因为这种气体是惰性的，可与大量制品混溶，它们在低压下易液化，产生流速基本恒定的产物，并可产一平均直径为3-100微米的雾滴。但是，在七十年代曾提出CFCS可能是造成地球臭氧保护层减少的原因，1987年，大多数国家签署了停止使用CFCS的蒙特利尔条约草案，此后一致同意在1995年年底之前停止使用CFCS进行非必要应用。对这种停用最后期限的值得注意的豁免与药物MIDS有关，药物MDIS被认为必须使用CFCS，不过，甚至CFCS的这种应用也将会由于开发出满意的替代物而停止。
目前，许多公司致力于开发不合CFC的其他推进剂，用于包括MIDS在内的喷雾装置，以克服常规含CFC的推进剂破坏臭氧的性质。与常规CFCS相比，被认为减少臭氧的作用极小的一类推进剂包括碳氟化合物和含氢碳氟化合物(通常称作HFA推进剂)，一些采用这种推进剂体系的药用气雾剂公开于例如欧洲专利申请公开No.0372777和PCT专利申请Nos.WO91/04011、WO91/11173、WO91/111495和WO91/14422。这种申请均涉及制备用于投送药物的加压气雾剂，并试图克服与采用新型推进剂有关的问题，特别是关于制备的药物制剂的稳定性问题。上述申请都提出添加一种或一种以上的辅助剂，例如醇类、烷类、二甲醚、表面活性剂、甚至对臭氧的潜在危害极小的少量常规含氯氟烃推进剂。添加表面活性剂可使悬浮制剂稳定。然而，虽然表面活性剂可按常规用于使用CFC推进剂的MDIS中，但表面活性剂一般不溶于HFA推进剂，因此需要采用另外的助溶剂。
人们也曾试图利用诸如在大气中占较大比例的氮和二氧化碳之类的压缩气体来开发可产生令人满意的喷雾性能的装置。这种采用压缩气体推进剂的气雾分散器所伴随的主要问题是，虽然在分散器满载且推进剂处于高压时，其喷雾性能可令人满意，但在排放过程中，随有效顶部空间的增大，分散器内压力明显下降，结果导致雾化和喷雾性能下降至分散作用在许多场合下不能满足要求。这种分散器可以用在上述雾化和喷雾性能的下降无关紧要的场合，例如食物的分散，但尚未发现用于雾化和喷雾性能非常重要的领域，例如药物的分散。就药物分散的应用而言，经常需要为肺部的局部治疗送药，或为使很难以消化道吸收的药物在血液中吸收提供通道。为使药物到达肺泡，必须使气雾微粒的空气动力粒度小于10微米，优选为0.5-5微米。为了确实从分散器中再生大部分微粒的粒度为0.5-5微米的气雾，必须保持推进剂的压力非常稳定。
使二氧化碳之类气体在室温下保持液态所需的压力通常为图1A和图1B所示常规分散器中压力的10倍，这种压力远远超过任何现有分散器中的压力。因此，为保持同样的驱动力，梭栓直径必须减小，从而导致更严格的工艺要求。
美国专利No.5301664描述了可产生含有气体的溶解在超临界流体溶剂中的生理活性溶质悬浮液的装置。上述超临界流体溶液流入亚临界区域，蒸发溶剂，从而形成溶质微粒的气雾去。与这种装置有关的一些问题是(i)储存器的温度和压力必须保持在溶剂的临界温度和压力以上，以保持超临界条件，和(ii)为保证在每次驱动阀门时稳定输送溶质剂量，必须减小储存器体积(每次按配方体积输送溶质剂量)，以保持溶质密度，或适当增加剂量。
欧洲专利申请675054(在本申请优先权日之后公开)描述二氧化碳恒量喷射阀和容器，但是该申请既未讨论所用的物质在二氧化碳中的溶液或悬浮液，也未提及所用的吸入药物治疗装置中的阀门。此外，由于打开阀门需要克服容器内的压力，当二氧化碳处于很高压力时，该装置是不利的。
欧洲专利申请677332(在本申请优先权日之后公开)描述了产生微小物质微粒的方法和装置，包括将物质溶于第一种流体，将所得溶液与第二种流体(例如超临界二氧化碳)混合，然后迅速降低压力。但是这种方法不适用于所有物质，而且该装置因需要控制混合步骤而比较复杂。此外，如果第一种流体的溶剂本身可溶于第二种流体，在压力降低之前，已溶解的物质会以自由的方式开始重结晶。
本发明的目的是提供产生气雾的方法和装置，该方法和装置可克服前述缺点，更为通用，或可更容易或简单地实现要求的目的。
根据本发明，提供产生雾化微粒的手持装置，该装置包括含有被雾化物质在亚临界状态高压液化气体中的溶液或悬浮液的高压容器、手动阀和喷嘴。
我们特别重视上述阀门将是计量阀。因此，该阀门包括主体部分，其具有与高压容器连通的入口，与喷嘴连通的出口、以及包括设在主体部分内的计量室的计量部分，计量室适合于在它与入口连通的第一位置和它与出口连通的第二位置之间移动。
在本发明的优选实施方案中，上述计量部分由一个轴杆限定，计量室是该轴杆的切除部分。这样，计量阀的主体部分具有中心孔，计量部分由轴杆限定，计量室是该轴杆的切除部分，而轴杆置于中心孔中。
上述中心孔的两端优选与大气相通。
在本发明特别优选的实施方案中，计量阀包括具有入口和出口的主体部分，和具有设在主体部分内的切除部分的轴杆，该切除部分可在它与入口连通的第一位置和它与出口连通的第二位置之间移动，其中调整轴杆与入口，使得由轴杆在第一和第二位置之间移动来驱动计量阀所需的力与入口的压力基本上无关。
上述实施方案的优点在于，甚至在高压容器内的压力非常高的情况下，装置的使用者也可毫不费力地驱动计量阀。更为特殊的是，可以靠装置的容器和操作参数的作用(例如要求使气体保持亚临界状态)，而不是靠使用者的力量来限制高压容器内可允许的压力。此外，预计装置配件的制造不会产生任何特殊工艺困难。
在具有对称性和易于制造的优点的适宜装置中，调整轴杆与入口，以便通过轴杆沿着中心轴在第一和第二位置之间移动来驱动计量阀，该中心轴与作用在入口处的压力所沿的轴线垂直。
在上述装置中，在主体部分与轴杆之间配置密封件，以防液化气体逸出。理论上，不考虑轴杆的位置，将密封件安装成使入口始终与出口隔离。例如可配置两对密封件，以便当计量室处于第一位置时，第一密封件使计量室与入口连通，与出口隔离，而当计量室处于第二位置时，第二对密封件使计量室与出口连通，与入口隔离。
虽然可设想一些其他材料，但是我们发现采用具有组合弹簧的聚四氟乙烯(PTFE)带唇边密封件是适用的。PTFE是一种特别适用的密封材料，因为它不吸收二氧化碳，不需要润滑，也不含致癌物，因此是一种上等材料。PTFE是非弹性的，因此需要组合弹簧来保持密封。也可使用其他密封装置或材料，例如超高分子量聚乙烯。
在下面的实施方案中阐述本发明的另一个实施方案，该实施方案不具备由轴杆在第一和第二位置之间移动来驱动计量阀所需的力与入口的压力基本上无关的优点，但是它确实具备可明显减小由驱动计量阀给使用者造成的负担的优点。
在该实施方案中，我们提供一种装置，其中在计量阀入口处装配针形阀，它包括偏压在底座上的阀栓，而轴杆具有斜面，从而在第一位置使针形阀的阀栓移开其底座，使高压容器与计量室之间连通，而在第二位置使针形阀的阀栓固定，以防高压容器与计量室之间连通，其中当轴杆在第一和第二位置之间移动时，通过斜面对阀栓的推动使阀栓移开其偏压底座。
如果计量阀的主体部分具有第二出口，且轴杆具有与第一斜面连接的第二斜面，从而在中心孔内朝两个方向中任一方向横向移动轴杆时，轴杆可以在计量室与入口连通的第一位置和计量室与两个出口中的一个连通的第二位置之间移动，那么该装置会特别便利。
上述装置也将要求配备密封件，不考虑轴杆的位置，将密封件安装成使入口始终与一个出口或两个出口隔离。
作为另一项改进，高压容器可装备包括偏压在底座上的部件的组合阀门装置，使得在高压容器与计量阀的入口连接时，容器的阀门部件紧靠计量阀中针形阀的阀栓，因此在驱动计量阀时，计量阀中针形阀的阀栓被推离其底座，并紧靠在容器的阀门部件上，该阀门部件本身也被推离其底座，由此使入口与容器内部连通。这种装置的优点在于，装置的计量阀可容易地与高压容器连接或脱离，从而有利于补充或更换容器内的物质。
根据本发明另一方面，也提供一种产生雾化微粒的方法，包括制备被雾化物质在亚临界状态高压液化气体中的溶液或悬浮液，以及在本发明装置的喷嘴上迅速扩散该溶液或悬浮液。
作为采用高压液化气体的结果，推进剂将比常规推进剂更迅速地从微滴中闪蒸出来，从而可减少载药微滴刺激患者咽喉的可能，结果增强向肺部送药的效果。
高压液化气体通常在室温下在大于25巴的压力下液化。这类气体更常在超过55巴，可能最高达150巴的压力下液化。
液体密度随其温度的升高而减小，而气体密度随其压力的增加而增加。在临界点，两相密度相同，因此两相不可区分。所谓“处于亚临界状态”，我们指的是，高压液化气体在装置的所有适宜操作条件下将不会变为“超临界”，即处于其临界温度和压力(如气体相图所确定)之上。例如，在低于大约30℃的温度下，液化气体的压力将不会高至使气体变为超临界状态。
此处提供了特定气体的临界温度和压力，例如气体 临界压力(巴) 临界温度(℃)二氧化碳 74 31一氧化二氮72 36六氟化硫 37 45乙烷 48 32三氟甲烷 47 26
但是上述数据将由于在含有液化气体的制剂中存在其他组份而趋于改变。
被认为特别适合于实施本发明方法的气体包括二氧化碳、一氧化二氮和六氟化硫。二氧化碳和一氧化二氮为优选气体，尤其优选二氧化碳。也可采用上述气体的混合物。上述气体不会减少大气中的臭氧，可用作良好的溶剂或悬浮液介质，为产生微滴或微粒气雾提供优秀的推进剂特性，并可减少对赋形剂(特别是助溶剂)的需要。
液态二氧化碳表现出特别优秀的溶剂特性，因为用来稳定悬浮液的表面活性剂可以在其中溶解，而无需另外的助溶剂。此外，二氧化碳一经扩散入大气，即进行基本上瞬时的闪蒸，产生粒度极小的活性组份的气雾。
适合以上述方式输送的物质包括药物，特别是吸入疗法指定的药物，例如沙丁胺醇、倍氯米松二丙酸盐、沙美特罗、氟替卡松丙酸盐、以及适合于药用的上述化合物的盐类。吸入疗法指定的其他药物包括色甘酸盐、奈多罗米、异丙托铵(ipratropium)、特布他林、福莫特罗、布地奈德、瑞普特罗、以及适合于药用的上述化合物的盐类。
依活性组份的性质及其溶解，或它在液化气体推进剂中的溶解性而定，赋形剂可用来改进制剂的性质。
为改进悬浮液制剂的性质，可要求在液化气体中溶解或悬浮表面活性剂。液化气体中也可包括助溶剂，以改进溶液或悬浮液制剂的性质。至于被分散物质的悬浮液还是溶液，可以进行优选，它们的浓度以及诸如助溶剂、表面活性剂或稀释剂之类赋形剂的使用和浓度将随分散在推进剂中的物质的溶解性和其他性质而定。
下面参看附图，仅就实例介绍本发明的优选实施方案，其中图2表示本发明手持装置的平面图；图3表示本发明一个实施方案的计量阀的整个截面图；图4表示用于图3计量阀中的密封件的整个截面图；图5A-5C表示图3计量阀在其工作的不同阶段的整个截面图；图6表示本发明第二实施方案的计量阀的整个截面图；和图7表示具有适合与图6的计量阀一起使用的组合阀门装置的储存器的整个截面图。
图2所示本发明装置包括含有悬浮在液化二氧化碳中的硫酸沙丁胺醇悬浮液的手持高压容器或储存器4和喷嘴7，高压容器4与带有可调节高压液化气体的手动按钮6的计量阀5连接。上述悬浮液浓度为8mg二氧化碳中悬浮32mg硫酸沙丁胺醇，在约60巴的压力下保存。
高压容器4是可用作苏打虹吸器的高压二氧化碳源的通用型装置。该容器为金属结构，但也可以由任何其他适宜的高强度材料制成。该容器可装备如在苏打虹吸器型容器中通用的防爆膜，或者可装备控制容器排出物流速的阀门装置。装有阀门装置的容器示于图7，将在下面更详细介绍。
计量阀结构示于图3，它包括带有使高压容器固定在入口9的螺纹的主体部分8。主体部分8可装备穿孔部件(未显示)，用于刺穿高压容器上的防爆膜，或可装备阀门驱动装置，以打开高压容器上的阀门装置。主体部分8制成具有贯穿于其中的可容纳轴杆10的中心孔，和通向喷嘴(未显示)的出口11。中心孔内配置四个密封件12、13、14和15。
图4表示一个密封件的整个截面图，包括具有组合金属弹簧18的PTFE带唇边密封件16。
轴杆10制成具有三角形断面槽18形式的切除部分，该切除部分连同中心孔表示计量室。计量室按尺寸制成剂量为50微升。不过，计量室的尺寸可根据所需输送特点而改变。
双通道簧环19和20安装在中心孔内，以保持各对密封件12和13以及14和15之间的空间，同时，上述通道依轴杆10的位置而保持三角形断面槽18分别与入口9及出口1连通。
由于有效区域由轴杆体现，调整轴杆10和入口9，使得由容器内的压力作用在轴杆上的力处于平衡状态，因此，对轴杆沿两个方向的移动而言，压力的作用是相同的。所以，推动轴杆所需的力与容器内的压力基本上无关。
图5A、5B和5C说明阀门的操作原理。图5A表示阀门处于‘准备’位置，其中从储存器流出的高压流体存储在密封件12和14之间。为计量流体的量，将轴杆10移到图5B描述的位置，计量的体积为密封件13和14之间所含体积，该体积可通过改变三角形断面槽18的尺寸而改变。
通过将轴杆10移到图5C描述的位置，可将计量体积的流体从出口11放出。当三角形断面槽18经过密封件14时，形成计量体积的流体通向出口11的通道。因此，使讲理体积的流体保持液态所需的高压经由出口11排入大气。结果，液化二氧化碳推进剂在穿过出口1扩散时进行基本上瞬时的闪蒸。该推进剂在穿过出口1流出时夹带定量悬浮于其中的活性组分，推进剂的闪蒸产生粒度适合于呼吸的200微克硫酸沙丁胺醇气雾。在图5C所示位置，储存器的压力由密封件12和13贮载。密封件15确保无任何流体从阀门装置末端逸出。输送计量体积的流体之后，轴杆在弹簧(未显示)的作用下移回图5A描述的位置，计量阀进行再准备，从而可随时再次启动。
采用所述类型计量阀的优点是，操纵计量阀所需的力与储存器的压力基本上无关。因此可利用手指压迫轴杆10的端部方便地驱动计量阀。
另一种计量阀示于图6。该计量阀包括带有可将储存器(未显示)固定在入口31处的适宜装置的主体部分30。主体部分30还具有连接喷嘴(未显示)的两个出口32和33，以及容纳轴杆34的中心孔。针形阀36位于入口31处。轴杆34制成具有由两个对称的圆锥形部分分开的两个直径缩小的切除部分，形成斜面37和38。直径缩小部分与斜面37及38构成中心孔内单一的室39。密封件40和41设在中心孔与轴杆34之间，以防流体通过阀门装置端部从室39中逸出。
为了从图6所示位置驱动计量阀，使用者需沿箭头方向推进轴杆34。当轴杆34在中心孔内移动时，密封件41多过出口33，由此使室39密封，而针形阀36被斜面37推离其底座，从而使液化溶液或悬浮液从储存器穿过入口31流入室39。当轴杆接近其运行绺时，斜面38使针形阀36关闭，当密封件40移过出口32时，室39内所合计量体积的流体从出口32排出。
由于计量阀具有对称结构，可通过沿着与图6箭头所示相反的方向推动轴杆34来实现计量阀的接续驱动。这时的计量和分散过程完全与上述相同，不同的是出口32和33、斜面37和38、以及密封件40和41的作用分别相反。
图6所示计量阀可方便地由组合阀门装置固定在储存器上，该组合阀门装置可使储存器与计量阀安全脱离，而不会使储存器内的流体逸出。上述储存器的实例由图7描述。该储存器包括具有入口51的高压容器50和阀门装置52，该阀门装置在关闭位置阻止储存器内的流体从出口51流出，在打开位置使流体从出口51流出。
阀门装置52包括阀门部件53，它在关闭位置靠在阀座54上，以防流体穿过阀门流出，而在打开位置则被沿着接近容器50的方向推离阀座54，从而使流体经过阀门部件53和阀座54流向出口51。阀门部件53借助弹簧55和/或储存器内的压力偏压在其关闭位置，因此，如果不受外力作用，阀门将保持关闭位置。
在与图6的计量阀连接时，将出口51固定在计量阀入口31处，使阀门部件53紧靠针形阀36。当驱动计量阀时，针形阀36即被推离其底座，并紧靠在阀门部件53上，阀门部件53本身也被推离其底座，由此使储存器内的流体流入室39。在计量阀驱动冲程，绺阀门装置52随针形阀36和阀门部件53返回其各自底座而关闭。为了例如更换储存器，可随时将储存器与计量阀分离，而不会使其中的流体逸出。另外，阀门部件53和针形阀36可以由构成阀门装置52一部分的伸出出口51的单一阀栓代替，因此，当驱动计量阀时，该阀栓由于与斜面37和38直接接触而被推离其底座。
权利要求
1.一种产生雾化微粒的手持装置，该装置包括含有被雾化物质在亚临界状态高压液化气体中的溶液或悬浮液的高压容器、手动阀和喷嘴。
2.权利要求1的装置，其中阀门为计量阀。
3.权利要求2的装置，其中计量阀包括主体部分，其具有与高压容器连通的入口，与喷嘴连通的出口，以及包括设在主体部分内的计量室的计量部分，计量室适合于在它与入口连通的第一位置和它与出口连通的第二位置之间移动。
4.权利要求3的装置，其中计量阀的主体部分具有中心孔，计量部分由一个轴杆限定，计量室是该轴杆的切除部分，而轴杆置于中心孔中。
5.权利要求4的装置，其中中心孔的两端与大气相通。
6.权利要求4或权利要求5的装置，其中调整轴杆与入口，使得由轴杆在第一和第二位置之间移动来驱动计量阀所需的力与入口的压力基本上无关。
7.权利要求6的装置，其中调整轴杆与入口，以便通过轴杆沿着中心轴在第一和第二位置之间移动来驱动计量阀，该中心轴与作用在入口处的压力所沿的轴线垂直。
8.权利要求4至7中任一项的装置，其中在主体部分与轴杆之间配置密封件，以防液化气体逸出。
9.权利要求8的装置，其中不考虑轴杆的位置，将密封件安装成使入口始终与出口隔离。
10.权利要求9的装置，包括两对密封件，以便当计量室处于第一位置时，第一对密封件使计量室与入口连通，与出口隔离，而当计量室处于第二位置时，第二对密封件使计量室与出口连通，与入口隔离。
11.权利要求8至10中任一项的装置，其中密封件包括具有组合金属弹簧的PTFE带唇边密封件。
12.权利要求4至11中任一项的装置，其中切除部分呈三角形断面槽形式。
13.权利要求3至12中任一项的装置，其中高压容器装备防爆膜，计量阀的主体部分在其入口处装备可刺穿该防爆膜的装置，以便在高压容器与计量阀的主体部分在计量阀入口处连接时刺穿防爆膜。
14.权利要求4或5中任一项的装置，其中在计量阀入口处装备针形阀，它包括偏压在底座上的阀栓，而轴杆具有斜面，从而在第一位置使针形阀的阀栓移开其底座，使高压容器与计量室之间连通，而在第二位置使针形阀的阀栓固定，以防高压容器与计量室之间连通，其中当轴杆在第一和第二位置之间移动时，通过斜面对阀栓的推动使阀栓移开其偏压底座。
15.权利要求14的装置，其中计量阀的主体部分具有第二出口，且轴杆具有与第一斜面连接的第二斜面，所以在中心孔内朝两个方向中任一方向横向移动轴杆时，轴杆都可以在计量室与入口连通的第一位置和计量室与两个出口中的一个连通的第二位置之间移动。
16.权利要求14或15的装置，该装置还装备有密封件，不考虑轴杆的位置，将密封件安装成使入口始终与一个出口或两个出口隔离。
17.权利要求16的装置，其中密封件由PTFE制成。
18.权利要求14至17中任一项的装置，其中高压容器装备包括偏压在底座上的部件的组合阀门装置，使得在高压容器与计量阀的入口连通时，容器的阀门部件紧靠计量阀中针形阀的阀栓，因此在驱动计量阀时，计量阀中针形阀的阀栓被推离其底座，并紧靠在容器的阀门部件上，该阀门部件本身也被推离其底座，由此使入口与容器内部连通。
19.前述权利要求中任一项的装置，其中高压液化气体包括二氧化碳、一氧化二氮或六氟化硫。
20.权利要求19中任一项的装置，其中高压液化气体包括二氧化碳。
21.前述权利要求中任一项的装置，其中被雾化的物质为药物。
22.权利要求21的装置，其中药物为沙丁胺醇、倍氯米松二丙酸盐、沙美特罗、氟替卡松丙酸盐、或适合于药用的任一上述化合物的盐类。
23.一种产生雾化微粒的方法，包括制备被雾化物质在亚临界状态高压液化气体中的溶液或悬浮液，以及在权利要求1至22中任一项的装置的喷嘴上迅速扩散上述溶液或悬浮液。
全文摘要
本发明描述了产生雾化微粒的手持装置和方法。该装置包括含有被雾化物质在高压液化气体中的溶液或悬浮液的高压容器、手动阀和喷雾。上述高压液化气体呈亚临界状态。
文档编号B65D83/14GK1186474SQ96194418
公开日1998年7月1日 申请日期1996年4月12日 优先权日1995年4月13日
发明者P·G·希斯科克斯, D·L·吉 申请人:葛兰素集团有限公司