一种医用定量吸入气雾剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种医用定量吸入气雾剂，包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器，所述气溶胶制剂包括用于治疗哮喘的活性成分和液化抛射剂，所述加压计量吸入器包括容器罐、计量阀和驱动器，所述容器罐为铝罐。本发明通过采用铝罐作为气雾剂的容器罐，避免了气雾剂中乙醚化合物的生成，确保活性成分左旋沙丁胺醇的药性和人体的健康安全。
【专利说明】
一种医用定量吸入气雾剂
技术领域
[0001] 本发明涉及治疗哮喘气雾剂产品技术领域，具体涉及一种医用定量吸入气雾剂。
【背景技术】
[0002] 气雾剂一般包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量器。目前，加压计量吸 入器(MDIs)是对人类呼吸道小剂量精确给药的最有效和最能被接受的方式。典型的MDIs包 括一个装有治疗剂的抗耐压罐，其中治疗剂多为溶解于液化抛射剂的药物或混悬于液化抛 射剂中的微粉化药物颗粒，MDIs上还设置有计量阀，通过触动计量阀以释放一定量的治疗 剂。
[0003] 目前，加压计量吸入器(MDIs)的溶气罐采用的是卷口马口铁罐，卷口马口铁罐采 用挤出成型工艺制备，国内外使用的用于治疗哮喘的活性成分左旋沙丁胺醇产品中含有约 5%的乙醇。
[0004] 采用卷口马口铁罐制成的加压计量吸入器易导致气雾剂中的气溶胶制剂含有大 量的乙醚化合物，乙醚化合物的存在不仅会影响到气溶胶制剂活性成分的药性，而且会影 响到人体健康。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种医用定量吸入气雾剂，解决现有气雾剂中的气溶胶制 剂含有大量的乙醚化合物的问题，以提高气溶胶制剂中活性成分的药性、以及提高气雾剂 的安全性。
[0006] 本发明通过下述技术方案实现：
[0007] -种医用定量吸入气雾剂，包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入 器，所述气溶胶制剂包括用于治疗哮喘的活性成分和液化抛射剂，所述加压计量吸入器包 括容器罐、计量阀和驱动器，所述容器罐为铝罐。
[0008] 在现有技术中，为了确保容器罐的硬度，避免形状变形，普遍采用卷口马口铁罐， 卷口马口铁罐具体是指一种采用马口铁制成的罐体，罐体的灌口为卷口结构，卷口结构具 体是指管状体的轴向端部向外翻折而成的结构。卷口马口铁罐中含有微量重金属离子，如 铬、镍、猛;而气雾剂中的治疗哮喘的活性成分为左旋沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇中含有乙醇， 左旋沙丁胺醇的结构式为
左旋沙丁胺醇与乙醇在重金 属离子的催化作用下发生乙醚化降解反应生成乙醚化合物即杂质A和杂质B，反应式如下：
[0009]
乙醚化合物为对人体有害的物质，乙醚化合物的存在不仅会影响到活性成分左旋沙丁 胺醇的药性，而且随着活性成分一起被人体吸收后会影响到人体的身体健康。
[0010] 本发明所述容器罐为铝罐，铝罐具体是指采用铝材料制成的罐体，铝材料为现有 技术材料，由于铝材质软，通常在本领域不会被用作气雾剂的容器罐，本发明在使用过程中 为了克服铝材质软的问题，可以在铝罐的外壁设置有加强筋或是套设硬度较高的外壳，由 于铝罐中不含铬、镍、猛等重金属离子，进而本发明所述的气雾剂中缺少左旋沙丁胺醇与乙 醇发生乙醚化降解反应的催化剂，进而左旋沙丁胺醇与乙醇不会发生反应，确保本发明所 述的气雾剂中不会生成乙醚化合物，确保活性成分左旋沙丁胺醇的药性和人体的健康安 全。
[0011] 进一步地，容器罐包括罐体和灌口，所述罐口为切口，所述罐口包括密封槽、锁紧 槽和限位环，密封槽、锁紧槽和限位环自上而下顺次连接。
[0012] 现有的容器罐为卷口马口铁罐，所述的加压计量吸入器设置在容器罐内，计量阀 与容器罐的灌口之间的密封是通过设置密封垫实现，由于现有的卷口马口铁罐的灌口为光 滑的平面结构，在使用过程中，加压计量吸入器中的驱动杆在驱动器的作用下来回移动，在 移动过程中会对密封垫施加一个推力，密封垫在推力的作用下发生位移甚至脱落与计量阀 与容器罐的灌口之间，进而导致计量阀与容器罐的灌口之间的密封性降低，密封性降低一 方面会导致液化抛射剂在储存条件下发生泄漏，从而使得总揿次下降，引起药液浓度升高， 导致递送计量的均一性不合格，另一方面还会导致更多的水分进入到药液，水分渗入到混 悬型MDI后可附着在药物粒子表面造成药物颗粒之间的聚集以及引起粒子在阀门以及罐内 壁上的吸附。
[0013] 本发明所述的切口具体是指灌口的端口面为平面，所述自上而下具体是指由灌口 到罐体，所述密封槽具体是指一种用于固定密封垫的凹槽结构，所述锁紧槽具体是指一种 进一步实现将密封垫固定在计量阀与容器罐的灌口之间的结构，所述限位环具体是指一种 用于阻挡密封垫下滑的结构。
[0014] 本发明所述的密封槽卡紧密封垫、锁紧槽进一步将密封垫固定在计量阀与容器罐 的灌口之间、以及限位环阻挡密封垫下滑，通过密封槽、锁紧槽与限位环的相互配合实现将 密封垫牢固的固定在计量阀与容器罐的灌口之间，是之不会在推力的作用下发生位移，更 不会发生脱落，确保气雾剂的密封性，进而提高了药效的稳定性。
[0015] 进一步地，锁紧槽的内径自下而上呈逐渐减小的趋势;所述限位环为罐体与锁紧 槽连接处向内凸起的结构;所述密封槽为环形凹槽，密封槽的内径自与锁紧槽连接端到端 口呈现逐渐增大再逐渐减小的趋势。
[0016] 具体地，本发明所述的锁紧槽的最大内径大于等于罐体的内径;所述密封槽采用 上述结构能够更好的将密封垫卡紧在密封槽内，能够在一定程度上避免密封垫的上下移 动，提高密封垫的固定效果;所述凸起进一步避免密封垫的下移，所述锁紧槽采用上述结构 也能在一定程度上避免密封垫下滑，进一步提高密封垫在密封槽内的卡紧效果。
[0017] 进一步地，所述计量阀的外壁上设置有与容器罐灌口配合的保护垫。
[0018] 所述保护垫具体是指一种外径自容器罐灌口端到计量阀外端部逐渐增大的环形 凸起结构，所述计量阀外端部具体是指计量阀设置在容器罐外部的一端，本发明通过设置 保护垫，一方面能够进一步防止密封垫向上移动，另一方面能够避免计量阀完全落入容器 罐内。
[0019] 进一步地，铝罐采用镁铝合金制成;所述铝罐采用深冲压连续成型工艺。
[0020] 所述镁铝合金为现有技术，具体是指在铝合金中加入镁离子，提高铝合金的硬度， 进而提尚错罐的结构稳定性。
[0021] 采用深冲压连续成型工艺能够进一步提高镁铝合金的结构稳定性。
[0022] 进一步地，活性成分为左旋沙丁胺醇及其盐;所述左旋沙丁胺醇在气溶胶制剂中 的含量为0.01-0.5wt %。
[0023] 所述左旋沙丁胺醇的药效是右旋沙丁胺醇的80倍，左旋沙丁胺醇的吸收率要比右 旋沙丁胺醇高;左旋沙丁胺醇具有更好的疗效，且具有副作用小、用量小的优点。
[0024]目前，左旋沙丁胺醇在气雾剂中的标准含量为0.065-0.33wt%，综合在使用过程 中没揿药物含量允许波动30%，在波动范围内，
【申请人】经过多次试验证明，在左旋沙丁胺醇 在气溶胶制剂中的含量为〇. 01-0.5wt %具有较好的药效和保存效果。
[0025] 进一步地，气溶胶制剂为医用混悬液型气雾剂。
[0026] 进一步地，液化抛射剂为氢氟烷或氢氟碳。
[0027] 在传统的气雾剂配方中使用氯氟碳化合物，其被排放到大气环境中后对臭氧层的 破坏较大，不利于环境保护。
[0028] 本发明所述的氢氟烷或氢氟碳对臭氧层的破坏较小，有利于环境保护。
[0029] 进一步地，氢氟碳为HFA 134a或HFA 227或二者的混合物。
[0030]进一步地，液化抛射剂中还含有助溶剂或表面活性剂或二者的混合物，所述助溶 剂为乙醇，所述表面活性剂为油酸、司盘80、磷脂中的一种或几种的混合物。
[0031 ]在左旋沙丁胺醇气雾剂中乙醇能够帮助药物分散起到助悬的作用;所述表面活性 剂能够降低混悬型气雾剂药物微粒的表面张力，增加制剂的物理稳定性。
[0032]本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
[0033] 1、本发明通过采用铝罐作为气雾剂的容器罐，避免了气雾剂中乙醚化合物的生 成，确保活性成分左旋沙丁胺醇的药性和人体的健康安全。
[0034] 2、本发明所述气雾剂中的容器罐的灌口为切口结构，灌口设置有相互配合用于卡 紧密封垫的密封槽、锁紧槽和限位环，确保密封垫牢固的卡紧在计量阀与容器罐的灌口之 间，进而提高了计量阀与容器罐的灌口之间的密封性，能有有效的减少液化抛射剂的泄露、 水分进入药液，有利于保证气雾剂中产品在储存过程在欧诺个质量的稳定性。
[0035] 3、本发明所述的气雾剂对臭氧层的破坏小，有利于环境保护。
【附图说明】
[0036]此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部 分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
[0037]图1是气雾剂的结构示意图；
[0038]图2是容器罐的结构示意图；
[0039I图3是计量阀的结构示意图。
[0040]附图中标记及对应的零部件名称：
[0041 ] 1-容器罐，2-计量阀，3-驱动器，4-密封垫，5-保护垫，11-罐体，21-阀体，22-弹簧， 23-密封圈，24-驱动杆，121-密封槽，122-锁紧槽，123-限位环。
【具体实施方式】
[0042]为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本 发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作 为对本发明的限定。
[0043] 实施例1:
[0044]如图1、图3所示，一种医用定量吸入气雾剂，包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的 加压计量吸入器，所述气溶胶制剂包括用于治疗哮喘的活性成分和液化抛射剂，所述加压 计量吸入器包括容器罐1、计量阀2和驱动器3,所述容器罐1为铝罐。
[0045]具体地，所述计量阀2包括阀体21，阀体21内设置有弹簧22和密封圈23，密封圈23 上连接有用于制动密封圈23的驱动杆24,驱动杆24与驱动器3相连，以通过驱动器3制动计 量阀2实现定量给药，计量阀2的吸入端、排出端和计量腔均设置在阀体21的空腔内。
[0046]本发明通过采用铝罐作为容器罐1，避免了活性成分左旋沙丁胺醇与乙醇在重金 属的催化作用下发生乙醚化反应，提高了药效。
[0047] 实施例2:
[0048] 图如1至图3所示，本实施例基于实施例1，所述容器罐1包括罐体11和灌口，所述罐 口为切口，所述罐口包括密封槽121、锁紧槽122和限位环123，密封槽121、锁紧槽122和限位 环123自上而下顺次连接;所述锁紧槽122的内径自下而上呈逐渐减小的趋势;所述限位环 123为罐体11与锁紧槽122连接处向内凸起的结构;所述密封槽121为环形凹槽，密封槽121 的内径自与锁紧槽122连接端到端口呈现逐渐增大再逐渐减小的趋势;所述锁紧槽122的最 大内径大于等于罐体11的内径。
[0049] 采用本实施例所述的容器罐1，确保了密封垫4牢固的卡紧在密封槽121，实现容器 罐1灌口与计量阀2之间的密封，提高了密封效果。
[0050] 实施例3:
[0051] 本实施例基于实施例2,所述计量阀2的外壁上设置有与容器罐1灌口配合的保护 垫5〇
[0052] 实施例4:
[0053]本实施例基于实施例1，所述铝罐采用镁铝合金制成;所述铝罐采用深冲压连续成 型工艺。
[0054] 实施例5:
[0055] 本实施例基于实施例1，所述活性成分为左旋沙丁胺醇及其盐;所述左旋沙丁胺醇 在气溶胶制剂中的含量为O.llwt%;所述气溶胶制剂为医用混悬液型气雾剂;所述液化抛 射剂为氢氟烷或氢氟碳;所述氢氟碳具体选用HFA 134a，也可以是HFA 227或HFA 134a和 HFA 227的混合物;所述液化抛射剂中还含有乙醇，也可以含有乙醇和油酸或乙醇和司盘80 或磷脂或司盘80和磷脂。
[0056] 实施例6:
[0057]本实施例基于实施例5,将实施例5中的左旋沙丁胺醇在气溶胶制剂中的含量替换 成0 · Olwt%。
[0058] 实施例7:
[0059] 本实施例基于实施例5,将实施例5中的左旋沙丁胺醇在气溶胶制剂中的含量替换 成0 · 5wt% 〇
[0060] 采用对比试验比较切口铝罐和卷口马口铁罐的降解产物以及防漏效果。
[0061] 以下对比试验采用高效液相色谱法(HPLC)降解产物条件为：
[0062] 色谱柱：Phenomenex Gemini C18 IlOA;
[0063] 流动相A:0.08mol/L磷酸二氢钠缓冲溶液，pH3.1;
[0064] 流动相B:甲醇；
[0065]流动相A:流动相B = 93:7(体积/体积），等度洗脱；
[0066] 柱温：30cC ;
[0067] 进样量：50yL;
[0068] 流速：I .OmL/min;
[0069] 检测波长：225nm;
[0070] 运行时间：35min。
[0071 ]使用万通库伦水分测定仪测量药液水分含量：
[0072] 含乙醇和液化抛射剂HFA 134a的处方，于40°C，RH=75%de条件下进行加速试验2 个月，设定两个配方:配方一如表1所示，配方二如表2所示： Γ00731 丰1
[0077]使用HPLC检出浸出物，卷口马口铁罐浸出物的检测结果如表3、表4所示，其中，W/W 为重量比。
[0078]表 3
[0082] 切口铝罐浸出物的检测结果如表5、表6所示：
[0083]表 5
[0087]通过表3与表5的实验数据对比，表4与表6的是实验数据对比，得出如下结论： [0088] 切口铝罐与卷口马口罐相比：
[0089]在配方一中：第一个月的杂质总含量降低了 37%。第二个月的杂质总含量降低了 40%，第一个月的泄漏率降低了 41%，第二个月的泄漏率降低了 50%。
[0090]在配方二中：第一个月的杂质总含量降低了 47%。第二个月的杂质总含量降低了 56%，第一个月的泄漏率降低了60%，第二个月的泄漏率降低了57%。
[0091]即本发明通过将容器罐1为采用切口铝罐制成，杂质含量明显降低了，泄漏率也明 显降低了。
[0092]当配方中活性成分的含量为0.01时，切口铝罐与卷口马口罐相比：
[0093]在配方一中：第一个月的杂质总含量降低了 36%。第二个月的杂质总含量降低了 4%，第一个月的泄漏率降低了38%，第二个月的泄漏率降低了45%。
[0094]在配方二中：第一个月的杂质总含量降低了 40%。第二个月的杂质总含量降低了 50%，第一个月的泄漏率降低了48%，第二个月的泄漏率降低了52%。
[0095]当配方中活性成分的含量为0.5wt %时，切口铝罐与卷口马口罐相比：
[0096]在配方一中：第一个月的杂质总含量降低了 43%。第二个月的杂质总含量降低了 47%，第一个月的泄漏率降低了44%，第二个月的泄漏率降低了54%。
[0097] 在配方二中：第一个月的杂质总含量降低了 51%。第二个月的杂质总含量降低了 59%，第一个月的泄漏率降低了57%，第二个月的泄漏率降低了60%。
[0098] 以上所述的【具体实施方式】，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步 详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的【具体实施方式】而已，并不用于限定本发明 的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含 在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种医用定量吸入气雾剂，包括气溶胶制剂和用于盛装该制剂的加压计量吸入器， 所述气溶胶制剂包括用于治疗哮喘的活性成分和液化抛射剂，所述加压计量吸入器包括容 器罐(1)、计量阀（2)和驱动器(3)，其特征在于，所述容器罐(1)为铝罐。2. 根据权利要求1所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述容器罐（1)包括 罐体（11)和灌口，所述罐口为切口，所述罐口包括密封槽（121)、锁紧槽（122)和限位环 (123)，密封槽(121)、锁紧槽(122)和限位环(123)自上而下顺次连接。3. 根据权利要求2所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述锁紧槽（122)的 内径自下而上呈逐渐减小的趋势;所述限位环（123)为罐体(11)与锁紧槽(122)连接处向内 凸起的结构;所述密封槽(121)为环形凹槽，密封槽(121)的内径自与锁紧槽（122)连接端到 端口呈现逐渐增大再逐渐减小的趋势。4. 根据权利要求3所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述计量阀（2)的外 壁上设置有与容器罐(1)灌口配合的保护垫(5)。5. 根据权利要求1所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述铝罐采用镁铝合 金制成;所述铝罐采用深冲压连续成型工艺。6. 根据权利要求1所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述活性成分为左旋 沙丁胺醇及其盐;所述左旋沙丁胺醇在气溶胶制剂中的含量为〇. 01-0.5wt %。7. 根据权利要求1所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述气溶胶制剂为医 用混悬液型气雾剂。8. 根据权利要求1所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述液化抛射剂为氢 氟烷或氢氟碳。9. 根据权利要求8所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述氢氟碳为HFA 134a或HFA 227或二者的混合物。10. 根据权利要求1所述的一种医用定量吸入气雾剂，其特征在于，所述液化抛射剂中 还含有助溶剂或表面活性剂或二者的混合物，所述助溶剂为乙醇，所述表面活性剂为油酸、 司盘80、磷脂中的一种或几种的混合物。
【文档编号】A61K47/22GK105963282SQ201610288344
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年5月4日
【发明人】舒宏, 侯曙光, 钟莹, 贺钢民
【申请人】四川普锐特医药科技有限责任公司