结晶系统和结晶方法与流程

本发明属于药物合成技术设备领域，具体的，涉及一种结晶系统和结晶方法。

背景技术：

结晶属于药物合成领域的常用操作步骤，通过析晶可得到高纯度的产品，并且药物特定晶型会直接影响后续制剂工艺且对于药效发挥起关键作用。然而，目前常用的实验室阶段的结晶操作通常在敞口烧杯中进行，重在筛选结晶溶剂，而对于析晶过程参数的控制并不十分严格。而本领域技术人员公知的是，基于结晶是溶质从溶液中析出的过程，可分为晶核生成(成核)和晶体生长两个阶段，需要一定的时间，除了对结晶溶剂有筛选外，对于各项操作步骤的过程参数均需要进行控制，这也有利于得到目标晶型。

因此，现有的适于筛选得到特定产品晶型的结晶系统和结晶方法有待进一步改进。

技术实现要素：

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提供一种适于筛选得到特定产品晶型的结晶系统和结晶方法，利用该系统，可以对样品进行定量、定速、高效的结晶和筛选，操作十分方便，且能保证结晶质量，另一方面，也便于确定结晶工艺参数。

为此，在发明的第一方面，本发明提出了一种结晶系统。根据本发明的实施例，该系统包括：

结晶装置，所述结晶装置由罐体、罐顶和罐底组成，且所述罐体外壁具有温控组件，所述罐顶开设有至少一个进料口，所述罐体内且靠近罐底处设置有两层过滤装置，所述罐底开设有至少一个出料口；

样品储存装置，所述样品储存装置通过所述罐顶的第一进料口和所述结晶装置相连；

第一溶剂储存装置，所述第一溶剂储存装置通过所述罐顶的第二进料口和所述结晶装置相连，第一溶剂储存装置具有第一流量控制装置；

第二溶剂储存装置，所述第二溶剂储存装置通过罐顶的第三进料口和所述结晶装置相连，第二溶剂储存装置具有第二流量控制装置；以及

电机，所述电机连接有细带状螺旋浆叶，所述细带状螺旋浆叶设置于所述结晶装置的 罐体内，并可沿罐体上下移动。

发明人惊奇地发现，本发明的结晶系统适于筛选得到特定产品晶型，由此，利用该结晶系统，能够定量、定速、高效地实现对待结晶样品的处理，并且通过本发明的结晶系统便于摸索、确定不同结晶溶剂的种类、加入量对结晶产品的影响。在结晶系统罐体内形成的产品，经由细带状螺旋浆叶进行处理，可以避免产生过大晶块，及对返工处理的细小晶体进行粉碎，从而继续进行析晶过程，由此可提高结晶产品得率。

另外，根据本发明实施例的结晶系统，还可以具有以下附加技术特征：

根据本发明的实施例，

所述温控组件包括：

温控夹套，所述温控夹套设置在所述罐体的外壁；

冷却加热装置，所述冷却加热装置设置在所述温控夹套内，所述冷却加热装置包括单独可控的加热盘管和冷却盘管，所述加热盘管具有加热介质入口和加热介质出口，所述加热盘管具有第一阀门控制装置和第一温度控制器；所述冷却盘管具有冷却介质入口和冷却介质出口，所述冷却盘管具有第二阀门控制装置和第二温度控制器；

加热器，所述加热器设置在所述结晶装置外且与所述加热盘管相连；

冷却器，所述冷却器设置在所述结晶装置外且与所述冷却盘管相连。

由此，可以满足结晶过程的，对样品的溶解及降温析晶的需求。通过第一温度控制器和第二温度控制器，可以实现对结晶中温度参数的调节。

进行晶体筛选的常规方法是普通的缓慢降温，主要是因为采用快速降温易造成晶体不能成功析出，或是产品质量不高。然而，对于特定产品晶型，采用一定幅度的快速降温，可有利于得到产品。因此，对于降温过程进行参数控制有利于得到特定产品晶型。

根据本发明的实施例，

所述结晶装置罐顶进一步开设有晶种加入口。由此，便于难结晶产品快速得到目标晶型。

根据本发明的实施例，所述结晶装置罐顶设置有可视窗口。由此，便于观察结晶系统中产品状态。当发现过大晶块时，可以开启电机，调节细带状螺旋浆叶位置，并使其打碎过大晶块。

根据本发明的实施例，所述结晶装置罐体设置有温度显示装置。由此，便于监测不同状态下罐体内的温度，以积累结晶工艺中的温度参数。

根据本发明的实施例，所述两层过滤装置可拆卸的设有大、小两种不同目数的粒径选择模块。目数的选择可根据实际需求进行调节。通过两层过滤装置，使符合粒径要求的晶体存在于其中间。而粒径过大的仍留在罐体内，通过细带状螺旋浆叶进行处理；粒径过小 的晶体，可统一取出，返回罐体重新结晶。由此可提高目标晶体的得率。

根据本发明的实施例，所述结晶装置的罐体规格为1L、2L、5L、10L、20L、50L、100L、200L和500L之一。由此本发明的结晶系统可以适用于不同规模的药物合成工艺。

根据本发明的实施例，所述加热盘管和所述冷却盘管并排呈螺旋状盘绕在所述温控夹套内。

根据本发明的实施例，所述加热盘管和所述冷却盘管分别独立地为不锈钢盘管或玻璃盘管。当结晶装置规格较小时，可以选用玻璃材质，以降低成本。当结晶装置规格较大时，可以选用不锈钢材质，以延长产品寿命，且可以耐压。

在本发明的第二方面，本发明提出了一种利用上述结晶系统结晶样品的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：

(1)将待结晶样品存放于所述样品储存装置中，通过第一进料口使其进入结晶装置罐体中；

(2)将第一溶剂储存装置中的第一溶剂通过第二进料口加入到罐体中，开启温控组件中的加热器，对罐体进行加热，使得罐体内的待结晶样品完全溶解；

(3)将第二溶剂储存装置中的第二溶剂通过第三进料口加入到罐体中，开启温控组件中的冷却器，对罐体进行冷却，使得罐体内的待结晶样品溶液冷却析晶；

(4)析晶完成后，通过罐底的两层过滤装置，得到合适粒径的晶体。

根据本发明的具体实施例，步骤(2)中经由第一溶剂储存装置加入第一溶剂进入到罐体中的同时，打开第一阀门控制装置，使加热介质进入加热盘管，从而使得待结晶样品完全溶解。

根据本发明的具体实施例，步骤(2)结束后放出加热介质，且关闭第一阀门控制装置11-3。

根据本发明的具体实施例，步骤(3)经由第二溶剂储存装置，定量、定速加入第二溶剂进入到罐体中，同时打开第二阀门控制装置，使冷却介质进入冷却盘管。

根据本发明的具体实施例，通过第二温度控制器，定速调节冷却速率，使待结晶样品溶液冷却析晶。

本发明的方法适用于适于筛选得到特定产品晶型，由此，利用该结晶方法，可以对样品进行定量、定速、高效的结晶和筛选，操作十分方便，且能保证结晶质量，另一方面，也便于确定结晶工艺参数。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：

图1是根据本发明一个实施例的结晶系统结构示意图；

图2是根据本发明一个实施例的结晶系统中温控夹套结构示意图；

图3是根据本发明一个实施例的结晶系统中两层过滤装置结构示意图。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”、“轴向”、“径向”、“周向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。

在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

在本发明中，除非另有明确的规定和限定，第一特征在第二特征“上”或“下”可以是第一和第二特征直接接触，或第一和第二特征通过中间媒介间接接触。而且，第一特征在第二特征“之上”、“上方”和“上面”可是第一特征在第二特征正上方或斜上方，或仅仅表示第一特征水平高度高于第二特征。第一特征在第二特征“之下”、“下方”和“下面”可以是第一特征在第二特征正下方或斜下方，或仅仅表示第一特征水平高度小于第二特征。

在本发明的第一方面，本发明提出了一种结晶系统。本发明的结晶系统筛选得到特定产品晶型的结晶系统和结晶方法，利用该系统，可以对样品进行定量、定速、高效的结晶 和筛选，操作十分方便，且能保证结晶质量，另一方面，也便于确定结晶工艺参数。

为方便理解，下面参照图1-3，对本发明的结晶系统进行详细地描述。

根据本发明的实施例，本发明的结晶系统1000包括：结晶装置100、样品储存装置200、第一溶剂储存装置300、第二溶剂储存装置400和电机500。

根据本发明的实施例，结晶装置100由罐体110、罐顶120和罐底130组成，且所述罐体110外壁具有温控组件，所述罐顶120开设有至少一个进料口，所述罐体内且靠近罐底130处设置有两层过滤装置131，所述罐底开设有至少一个出料口132。由此，可以根据待分离样品的需要，设置至少一个溶剂储存装置。通常采用2个。

根据本发明的实施例，样品储存装置200通过罐顶120的第一进料口121与结晶装置100相连。

根据本发明的实施例，第一溶剂储存装置300通过罐顶120的第二进料口122和结晶装置100相连，第一溶剂储存装置300具有第一流量控制装置310。由此，可以通过第二流量控制装置310调节第一溶剂储存装置300中溶剂的流速。

根据本发明的实施例，第二溶剂储存装置400通过罐顶的第三进料口123和结晶装置100相连，第二溶剂储存装置400具有第二流量控制装置410。由此，可以通过第三流量控制装置410调节第二溶剂储存装置400中溶剂的流速。

根据本发明的实施例，电机500连接有细带状螺旋浆叶510，所述细带状螺旋浆叶510设置于结晶装置100的罐体110内，并可沿罐体110上下移动。

由此，本发明的结晶系统1000适于筛选得到特定产品晶型，利用该结晶系统1000，能够定量、定速、高效地实现对待结晶样品的处理，并且通过本发明的结晶系统1000便于摸索、确定不同结晶溶剂的种类、加入量对结晶产品的影响。在结晶系统1000罐体100内形成的产品，经由细带状螺旋浆叶510进行处理，可以避免产生过大晶块，及对返工处理的细小晶体进行粉碎，从而继续进行析晶过程，由此可提高结晶产品得率。

根据本发明的一些实施例，如图2所示，温控组件包括：温控夹套111、冷却加热装置、加热器11-5和冷却器12-5。其中，温控夹套111设置在所述罐体110的外壁；冷却加热装置设置在温控夹套111内，冷却加热装置包括单独可控的加热盘管11和冷却盘管12；加热盘管11具有加热介质入口11-1和加热介质出口11-2，加热盘管11具有第一阀门控制装置11-3和第一温度控制器11-4；冷却盘管12具有冷却介质入口12-1和冷却介质出口12-2，所述冷却盘管12具有第二阀门控制装置12-3和第二温度控制器12-4；加热器11-5设置在结晶装置外且与加热盘管11相连；冷却器12-5设置在结晶装置外且与冷却盘管12相连。由此，可以满足结晶过程中对样品的溶解及降温析晶的需求。通过第一温度控制器11-4和第二温度控制器12-4，可以实现对结晶中温度参数的调节。

根据本发明的一些实施例，结晶装置100罐顶120进一步开设有晶种加入口124。由此，便于难结晶产品快速得到目标晶型。

根据本发明的一些实施例，结晶装置罐顶120设置有可视窗口125。由此，便于观察结晶系统中产品状态。当发现过大晶块时，可以开启电机500，调节细带状螺旋浆叶510位置，并使其打碎过大晶块。

根据本发明的一些实施例，结晶装置罐体110设置有温度显示装置13。由此，便于监测不同状态下罐体110内的温度，以积累结晶工艺中的温度参数。

根据本发明的一些实施例，如图3所示，两层过滤装置131可拆卸的设有大、小两种不同目数的粒径选择模块131-1和131-2。目数的选择可根据实际需求进行调节。通过两层过滤装置131，使符合粒径要求的晶体存在于粒径选择模块131-1和131-2中间。而粒径过大的仍留在罐体内，通过细带状螺旋浆叶510进行处理；粒径过小的晶体，可统一取出，返回罐体110重新结晶。由此可提高目标晶体的得率。

根据本发明的一些实施例，结晶装置的罐体110规格为1L、2L、5L、10L、20L、50L、100L、200L和500L之一。由此本发明的结晶系统可以适用于不同规模的药物合成工艺。

根据本发明的具体实施例，加热盘管11和冷却盘管12并排呈螺旋状盘绕在温控夹套111内。

根据本发明的一些实施例，加热盘管11和冷却盘管12分别独立地为不锈钢盘管或玻璃盘管。当结晶装置100规格较小时，可以选用玻璃材质，以降低成本。当结晶装置100规格较大时，可以选用不锈钢材质，以延长产品寿命，且可以耐压。

在本发明的第二方面，本发明提出了一种利用上述结晶系统1000结晶样品的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：

(1)将待结晶样品存放于所述样品储存装置200中，通过第一进料口121使其进入结晶装置罐体110中；

(2)将第一溶剂储存装置中的第一溶剂通过第二进料口加入到罐体中，开启温控组件中的加热器，对罐体进行加热，使得罐体内的待结晶样品完全溶解；

(3)将第二溶剂储存装置中的第二溶剂通过第三进料口加入到罐体中，开启温控组件中的冷却器，对罐体进行冷却，使得罐体内的待结晶样品溶液冷却析晶；

(4)析晶完成后，通过罐底的两层过滤装置131，得到合适粒径的晶体。

根据本发明的具体实施例，步骤(2)中经由第一溶剂储存装置300加入第一溶剂进入到罐体110中的同时，打开第一阀门控制装置11-3，使加热介质进入加热盘管11，从而使得待结晶样品完全溶解。

根据本发明的具体实施例，步骤(2)结束后放出加热介质，且关闭第一阀门控制装置 11-3。

根据本发明的具体实施例，步骤(3)经由第二溶剂储存装置400，定量、定速加入第二溶剂进入到罐体110中，同时打开第二阀门控制装置12-3，使冷却介质进入冷却盘管。

根据本发明的具体实施例，通过第二温度控制器12-4，定速调节冷却速率，使待结晶样品溶液冷却析晶。

本发明的方法适用于适于筛选得到特定产品晶型，由此，利用该结晶方法，可以对样品进行定量、定速、高效的结晶和筛选，操作十分方便，且能保证结晶质量，另一方面，也便于确定结晶工艺参数。

需要说明的是，上述针对结晶系统1000所描述的特征和优点同样适用于本发明的结晶方法，此处不再赘述。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。