本申请要求2015年10月26日提交的美国临时申请第62/246,478号和2016年2月25日提交的美国临时申请第62/299,930号的优先权和权益；这两个申请的内容通过引用整体并入本文。
背景技术：
在过去的几十年中，生物制药工业已经在开发用于以批量模式制造生物药品的更稳健、高效且成本有效的方法方面取得了许多进步。这些进步(例如表达系统，改进的开发工具和模型生产工艺以及采用单次使用/一次性系统)也可以更加深入地应用于与持续的生物过程相关的当前趋势。连续加工或生产是用于制造，生产或加工材料而不中断的流水线生产方法。对生物制药工业中的持续加工的投资受到一系列业务驱动因素的影响，例如加速连续操作步骤的开发时间，降低总体成本，保持严格的质量、监管要求以及提高灵活性以适应不断变化的产品需求。与批量生产相比，连续生产的其他优势包括产品质量一致，设备较小，流程简化，工艺周期时间短，稳态运行以及容积生产率高。
在生物制药工业中，术语“单次使用”(通常也称为“一次性”)是指旨在用于一次性使用的产品。近年来，加快了生物制药生产的所有步骤中单次使用技术的采用。今天，用户可以从各种供应商的大量单一使用产品中进行选择。与不锈钢系统相比，在生产调度方面减少了资本投资和运营成本，提高了安全性和灵活性等方面的诸多优势推动了这一趋势。这些优势降低了污染率，提高了生产设备的效率，同时降低了生产成本(运营和维护)。
蛋白质生物生产过程的大多数步骤存在单次使用选择。这些选择包括工艺流体混合和储存系统，冷冻保存系统，生物反应器(用于接种物扩培和生产加工步骤)，散装物料和产品储存，分配组件和歧管，传感器以及许多一次性过滤和色谱系统。这些技术中的许多已经获得了业界的广泛认可，并且已经用于生产经监管机构批准的蛋白质产品。对于细胞治疗品生产，已将塑料盘和塑料烧瓶用于贴壁和非贴壁细胞培养，并且大部分贴壁细胞疗法目前用多层塑料烧瓶制造。下一代细胞治疗品将使用生物反应器制造。出于这个原因，基于生物反应器的细胞治疗品生产将受益于在各个不同的步骤甚至全部步骤中使用单次使用技术，包括但不限于组织采集到最终药物产品配制。
在这方面，该策略是增加一次性技术的使用以生产高质量，安全且成本有效的活性药物成分(api)和生物药品，包括但不限于重组蛋白，单克隆抗体，蛋白质-药物缀合物，基于病毒的治疗剂和细胞治疗品。通过单次使用技术，可以保持和提高供应品的质量，可靠性，产量并降低制造工艺成本。此外，对连续生物生产操作或设备而言，市场显示对开发和实施一次性/单次使用技术的需求增加。例如，合同生产机构经常需要最好在同一个生产设施内灵活地供应大，中，小批量药物。
技术实现要素：
本发明提供一种用于生产生物药品的生产设备，其使用至少一件单次使用的一次性技术提供分批生产和连续生产。
本发明还提供用于生产活性药物成分(“api”)的生产设备，其使用至少一件单次使用的一次性技术提供分批生产和连续生产。
在本发明的一个方面，所述生产设备可包括被配置为支持生物药品的连续生产的至少一件单次使用设备或装置。
在本发明的另一方面，所述生产设备可包括被配置为支持api的连续生产的至少一件单次使用设备或装置。
在本发明的另一方面，所述生产设备可包括被配置为支持连续生产细胞治疗品的至少一件单次使用设备或装置。
在本发明的另一方面，所述生产设备可包括被配置为支持连续生产大量重组蛋白和/或单克隆抗体产品的的至少一件单次使用设备或装置。
此外，对于这些合同生产机构来说，有许多因素可证明实施单次使用技术的合理性。例如，在设计生产蛋白质和细胞的工艺时，在所使用的血管结构和组分方面将会有更大的灵活性，大大降低操作成本(例如，劳动力，公用设施和维护)，随着批次周转时间的缩短而提高设备产量，在线清洁和在线蒸汽灭菌操作。
当结合附图理解时，根据以下对一个或多个优选实施例的详细描述，本发明的其它目的，优点和新颖特征将变得显而易见。本文是为本领域技术人员编写的。虽然文中使用了外行人可能不熟悉的术语和缩略语，但是本领域技术人员会熟悉本文使用的术语和缩略语。
附图说明
图1是使用示例技术的批量处理选择的示意图。在图1中，“o”代表连接器，“-”代表管件。
图2是使用示例技术的连续处理选择的示意图。在图2中，“o”代表连接器，“-”代表管件。
图3是使用示例技术的混合处理选择的示意图。在图3中，“o”代表连接器，“-”代表管件。
图4显示实验室规模的生物反应器中gs-cho细胞系的抗体浓度曲线，对其版本6，版本7和版本8平台处理过程之间进行比较。
图4插图：从单细胞系构建中选择和评估的前3个细胞系。
图5是使用示例技术的连续处理、批量处理和混合处理选项的示意图。
图6显示根据本发明的一个或多个方面的哺乳动物细胞培养生产设备中的单次使用设备的实施。
具体实施方式
本发明利用新的和合并式单次使用技术的优势并将这些技术整合到分批供料、连续和/或混合生产设备和工艺中。本发明提供用于生产生物药品的改进方法，相关装置和系统。本文提供系统、设施、方法和工艺，以在合理时间内以高产量和产品质量处理分批供料、连续和混合生产。本文还提供在优化生产的同时降低污染风险的系统、设施、方法和工艺。所公开的方法和系统提供优化配置，部分或完全封闭的，完全一次性的和可扩展的生产系统，其具有针对细胞生产的每一方面而设计的整合型一次性装置，包括：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段生物反应器设备(3)，初级回收阶段设备(4)，用于捕获步骤的设备(5)，超滤和渗滤设备(6)，抛光膜(7)，使用阳离子交换进行抛光的设备(8)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动批量填充装置(11)。所公开的方法和系统还提供优化的配置，部分或完全封闭的，完全一次性的可扩展的生产系统，其具有针对细胞生产的每一方面设计的整合型一次性装置，包括：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段灌注设备(12)，体积交换设备(13)，连续纯化设备(14)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动批量填充设备(11)。此外，所公开的方法和系统还提供优化配置，部分或完全封闭的，完全一次性的可扩展的生产系统，其具有针对细胞生产的每一方面而设计的整合型一次性装置，包括：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段生物反应器设备(3)，初级回收阶段设备(4)，体积交换设备(13)，连续纯化设备(14)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)和自动批量填充设备(11)。
本发明提供涉及输入细胞(1)和接种物扩增设备(2)之间直接连接的实施方案。这种直接连接也可具有使生产过程只在该传输方面保持连续的传感器。这将消除对涉及摇瓶培养的加工步骤的需要。
此外，本发明提供用于监测任何过程变量的传感器，所述变量包括但不限于蛋白质浓度，ph，电导率，活细胞浓度，电容，关键代谢物，温度，滴度，代谢物，葡萄糖再摄取，do，co2产生，o2再摄取率，hplc，有机酸，糖类，tca中间体，维生素，核苷酸，元素，内毒素，生物负载物等等。这些传感器可以任选地与其他传感器通信，并且还可以任选地调节流体流入和流出至少一件设备的流速。这些传感器也可以是嵌入式(in-line)传感器或在线(at-line)传感器。这些传感器或其等同物能够与设备，彼此，计算机，互联网等进行通信。传感器之间的通信可以通过多种方式完成。仅仅作为一个说明性示例，可以使用如2016年10月14日提交的美国专利申请第15/294,152号中所述的发明来实现通信。这些传感器具有减少生产中的人为错误的优点。
而且，本发明可以是自动化的。例如，可以使用传感器来确定种子传送，收获开始，处理改变的时间安排，进料监控，进料时间安排，进料流速，在线缓冲液稀释，色谱峰切割，vi滴定，uf/df完成，释放槽/滑块，色谱配方的实时修改等。
本发明还提供可用一次性袋子包装的包括软管和/或连接器的不同生产设备，由此使得袋子可用于处理任何一件或多件单次使用物品。本发明另外规定，一件或多件设备可位于独立的房间中并且可与其他房间中的设备连接。此外，位于单独房间中的部件可不直接连接到另一房间中的那些部件，但仍然作为本发明的一部分使用。此外，并非所有设备都需要是单次使用的设备。
本发明提供选择用于本发明的最佳设备的方法。例如，选择用于回收过程的设备时要考虑的因素包括：压力，通量，ph，浊度，酸化，容量，成本，最小过滤面积，过滤速率，疏导间隔，效率，固体百分比，储存等。本发明还提供用于选择生物反应器的标准，包括：o2的质量传递，细胞生长，培养物活力，乳酸浓度，铵浓度，钠浓度，钾浓度，co2分压，谷氨酰胺浓度，渗透度，抗体浓度，温度，寡糖，存在或不存在障碍等。同样，本发明提供选择用于连续色谱法的设备的标准，例如多柱系统，包括：用于优化利用树脂的柱的互连，自动化或半自动化的能力，可以使用的柱的数量，原材料的量，生产时间，产品质量，处理时间，达到稳定状态的能力，入口数量，缓冲液消耗，纯化步骤的更高产量，根据需要以批次和连续模式操作的能力等。
图5公开了可用于制造和使用本文描述的发明的示例性设备。例如，用于输入细胞(1)的设备可以是任何合适的细胞培养设备，包括细胞培养烧瓶，例如可从corninginc.商购的那些细胞培养烧瓶，用于接种物扩增设备(2)的设备可以是任何合适的扩增设备，例如可购自generalelectriccompany的s20wave单元，生产阶段生物反应器设备(3)可以是任何合适的生物反应器，例如可从sartoriousag商购的
另外，本发明的一个目的是可以在一个或多个设备中完成这些批量进料，连续和/或混合生产条件和工艺。例如，一个或多个步骤可以在一个或多个与其他设备分离的设备中完成。本发明的一个目的是这些工艺能够符合关于goodmanufacturingprocesses的州，联邦和国际规定。
批量进料，连续和/或混合生产设备和工艺各自具有优点和缺点，这取决于许多因素，例如但不限于成本，细胞类型，输出量要求等。因此，本发明的一个目的是能够在这些处理和设备中的任何一个之间进行切换。这种改变可以是快速，及时和/或廉价的。这种改变可以以这样的方式完成，从而使得例如无意中从管，连接器，机器等中的任何一个滴落在生产地板上而造成污染的风险最小化。例如，生产部件之间的至少一个管可以包括单次使用管。同样，至少一个将管连接到一件生产设备的连接器可以是单性使用连接器。而且，这些连接管和/或连接器中的一个以上可以是单次使用物品。
本发明的另一目的是在本发明的生产设备和工艺中使用至少一件单次使用制造设备。
本发明的另一目的是在本发明的生产设备和工艺中使用至少一件单次使用连接设备。
目标是朝向连续处理选项靠近，其中产品直接从一个步骤移动到下一个步骤，而没有任何明显的中间产品控制(参见例如图1,2和3)。
优选地，所述连续处理将在真实的稳态下运行，其中操作条件(例如流速和压力)和产物/杂质浓度在整个过程中保持恒定。由此，完全整合的、连续的单次使用的生物处理可实现较小规模下可预测的稳定生产(因此需要较小的设备并减少现有工厂的占地面积并最小化新工厂的规模)，并带来相应的成本节约和益处。如果需要，这种完全整合的系统也可以更大规模运行。
本文所述的装置，设备和方法适于培养包括原核和/或真核细胞系的任何期望的细胞系。此外，在实施方案中，所述装置，设备和方法适于培养悬浮细胞或贴壁依赖性(贴壁)细胞，并且适于配置成生产药物和生物药品的生产操作，所述生物药品例如多肽产品，核酸产品(例如dna或rna)或细胞和/或病毒，例如细胞和/或病毒疗法中使用的那些。
在实施方案中，细胞表达或生成产物，例如重组治疗或诊断产物。如下文更详细描述的，由细胞生成的产物的例子包括但不限于抗体分子(例如单克隆抗体，双特异性抗体)，抗体模拟物(与抗原特异性结合但在结构上与抗体不相关的多肽分子，例如darpins，亲和体，adnectin或ignar)，融合蛋白(例如fc融合蛋白，嵌合细胞因子)，其他重组蛋白(例如糖基化蛋白，酶，激素)，病毒治疗剂(例如抗癌溶瘤细胞病毒，用于基因治疗和病毒免疫治疗的病毒载体)，细胞治疗剂(例如多能干细胞，间充质干细胞和成体干细胞)，疫苗或脂质包封的颗粒(例如外泌体，病毒样颗粒)，rna(例如sirna)或dna(例如质粒dna)，抗生素或氨基酸。在实施方案中，所述装置，设备和方法可以用于生产生物仿制药。
如上所述，在实施方案中，装置，设备和方法允许真核细胞或原核细胞和/或真核或原核细胞的产物的生产，所述真核细胞例如哺乳动物细胞或低等真核细胞，例如酵母细胞或丝状真菌细胞，所述原核细胞如革兰氏阳性或革兰氏阴性细胞，所述真核或原核细胞的产物例如由真核细胞以大规模方式合成的蛋白质，肽，抗生素，氨基酸，核酸(如dna或rna)。除非本文另有说明，所述装置，设备和方法可包括任何期望的量或生产容量，包括但不限于实验室规模，中试规模和全规模生产容量。
此外，除非本文另有说明，所述装置，设备和方法可包括任何合适的反应器，包括但不限于搅拌罐，气升式，纤维，微纤维，中空纤维，陶瓷基质，流化床，固定床，单次使用和/或喷射床生物反应器。如本文所用的“反应器”可包括发酵罐或发酵单元或任何其他反应容器，并且术语“反应器”可与“发酵罐”互换使用。例如，在一些方面，示例生物反应器单元可执行以下处理中的一个或多个，或全部：供给营养物和/或碳源，注入合适气体(例如氧气)，发酵或细胞培养基的入口和出口流动，分离气相和液相，维持温度，维持氧气和co2水平，维持ph水平，搅动(例如搅拌)和/或清洁/灭菌。示例性反应器单元(例如发酵单元)可在所述单元内包含多个反应器，例如，所述单元在每一单元中可具有1,2,3,4,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,60,70,80,90或100个，或更多个生物反应器和/或设备可在所述设施内包含多个具有单个或多个反应器的单元。在各种实施方案中，所述生物反应器可适用于分批，半进料分批，进料分批，灌注和/或连续发酵处理。可以使用任何合适的反应器直径。在实施方案中，所述生物反应器可具有约100ml至约50,000l的体积。非限制性实例包括100ml，250ml，500ml，750ml，1l，2l，3l，4l，5升，6升，7升，8升，9升，10升，15升，20升，25升，30升，40升，50升，60升，70升，80升，90升，100升，150升，200升，250升，300升，350升，400升，450升，500升，550升，600升，650升，700升，750升，800升，850升，900升，950升，1000升，1500升，2000升，2500升，3000升，3500升，4000升，4500升，5000升，6000升，7000升，8000升，9000升，10,000升，15,000升，20,000升和/或50,000升的体积。另外，合适的反应器可以是多次使用的，单次使用的，一次性的或非一次性的，并且可以由任何合适的材料形成，包括金属合金，例如不锈钢(例如，316l或任何其他合适的不锈钢)和铬镍铁合金，塑料，和/或玻璃。
在实施方式中并且除非本文另有说明，本文所述的装置，设备和方法还可包括未另外提及的任何合适的单元操作和/或设备，例如用于这些产品的隔离，纯化和分离的操作和/或设备。可以使用任何合适的设施和环境，例如传统的构件式设施，组装式、移动的和临时的设施，或任何其他合适的结构，设施和/或布局。例如，在一些实施例中，可以使用组装式洁净室。另外并且除非另有说明，本文描述的设备，系统和方法可以容纳在单个位置或设施中和/或在单个位置或设施中执行，或者替代地，容纳在分离或多个位置和/或设施和/或在分离或多个位置和/或设施执行。
通过非限制性实例且非限制性的方式，美国公开第2013/0280797号，第2012/0077429号，第2011/0280797号，第2009/0305626号和美国专利第8,298,054号，第7,629,167号和第5,656,491号描述了可能合适的示例设施，设备和/或系统，上述美国公开和专利中的每一个通过引用将其全部内容并入本文。
在实施方案中，所述细胞是真核细胞，例如哺乳动物细胞。所述哺乳动物细胞可以是例如人或啮齿动物或牛细胞系或细胞株。这些细胞，细胞系或细胞株的例子例如小鼠骨髓瘤(nso)-细胞系，中国仓鼠卵巢(cho)-细胞系，ht1080，h9，hepg2，mcf7，mdbkjurkat，nih3t3，pc12，bhk(小仓鼠肾细胞)，vero，sp2/0，yb2/0，y0，c127，l细胞，cos(例如cos1和cos7)，qc1-3，hek-293，vero，per.c6，hela，eb1，eb2，eb3，溶瘤或杂交瘤细胞系。优选地，所述哺乳动物细胞是cho细胞系。在一种实施方案中，所述细胞是cho细胞。在一种实施方案中，所述细胞是cho-k1细胞，cho-k1sv细胞，dg44cho细胞，duxb11cho细胞，chos，chogs敲除细胞，chofut8gs敲除细胞，chozn或cho衍生的细胞。所述chogs敲除细胞(例如gsko细胞)例如cho-k1svgs敲除细胞。所述chofut8敲除细胞例如为
在一种实施方案中，所述真核细胞是干细胞。所述干细胞可以是例如多能干细胞，包括胚胎干细胞(esc)，成体干细胞，诱导多能干细胞(ipsc)，组织特异性干细胞(例如造血干细胞)和间充质干细胞(msc)。
在一种实施方案中，所述细胞是本文描述的细胞中的任意一种的分化形式。在一种实施方案中，所述细胞是来源于培养物中任何原代细胞的细胞。
在实施方案中，所述细胞是肝细胞，例如人肝细胞，动物肝细胞或非实质细胞。例如，所述细胞可以是可贴壁的代谢合格的人类肝细胞，可贴壁的诱导合格的人类肝细胞，可贴壁的qualysttransportercertifiedtm人类肝细胞，悬浮合格的人肝细胞(包括10-供体和20-供体合并的肝细胞)，人肝脏枯否细胞，人肝星状细胞，狗肝细胞(包括单一和合并beagle肝细胞)，小鼠肝细胞(包括cd-1和c57bi/6肝细胞)，大鼠肝细胞(包括sprague-dawley，wistarhan和wistar肝细胞)，猴肝细胞(包括食蟹猕猴或恒河猴肝细胞)，猫肝细胞(包括家养短毛猫肝细胞)和兔肝细胞(包括新西兰白兔肝细胞)。示例肝细胞可从triangleresearchlabs，llc，6davisdriveresearchtrianglepark，northcarolina，usa27709购得。
在一种实施方案中，真核细胞是低等真核细胞，例如酵母细胞(例如，毕赤酵母属(例如巴斯德毕赤酵母，甲醇毕赤酵母，克鲁维毕赤酵母和安格斯毕赤酵母)，komagataella属(例如巴斯德komagataella，假巴斯德komagataella或komagataellaphaffii)，酿酒酵母属(例如cerevisae酿酒酵母，啤酒酵母，克鲁维酵母，葡萄汁酵母)，克鲁维酵母属(例如乳酸克鲁维酵母，马克思克鲁维酵母)，假丝酵母属(例如产朊假丝酵母，可可假丝酵母(candidacacaoi)，博伊丁假丝酵母)，地丝菌属(例如发酵地丝菌(geotrichumfermentans))，多形汉逊酵母，解脂耶氏酵母或粟酒裂殖酵母。优选的是巴斯德毕赤酵母。巴斯德毕赤酵母菌株的实例为x33,gs115,km71,km71h；和cbs7435。
在一种实施方案中，所述真核细胞是真菌细胞(例如曲霉属(例如黑曲霉，烟曲霉，米曲霉，构巢曲霉)，枝顶孢属(如嗜热枝顶孢菌)，毛壳菌属(例如(例如嗜热毛壳菌)，金孢子菌属(例如嗜热金孢子菌)，虫草属(例如蛹虫草)，棒囊壳属，ctenomyces，镰刀菌属(如尖孢镰刀菌)，小丛壳菌(如禾生小丛壳菌)，肉座菌(如，红褐肉座菌)，瘟菌(例如稻瘟病菌)，毁丝霉(例如嗜热毁丝霉)，丛赤壳属(例如n.heamatococcae)，脉孢菌(例如粗糙脉孢菌)，青霉菌，孢子丝菌(例如嗜热侧孢霉)，梭孢壳霉属(如太瑞斯梭孢壳霉，t.heterothallica)，木霉属(如里氏木霉)或轮枝菌属(如大丽轮枝菌))。
在一种实施方案中，所述真核细胞是昆虫细胞(例如sf9，mimictm的sf9，sf21，highfivetm(bt1-tn-5b1-4)，或bt1-ea88细胞)，藻类细胞(例如，双眉藻属，硅藻属，杜氏藻属，小球藻属，莱茵衣藻属，蓝藻属(蓝藻)，微拟球藻属，螺旋藻属，或棕鞭藻属的藻细胞)，或植物细胞(例如，来自单子叶植物(例如，玉米，水稻，小麦，或狗尾草)的细胞，或来自双子叶植物(例如木薯，马铃薯，大豆，番茄，烟草，苜蓿，小立碗藓或拟南芥)的细胞)。
在一种实施方案中，所述细胞是细菌或原核细胞。
在实施方案中，所述原核细胞是革兰氏阳性细胞，如芽孢杆菌属，链霉菌属，链球菌属，葡萄球菌属或乳酸杆菌属。可以使用的芽孢杆菌是例如枯草芽孢杆菌b.subtilis，b.amyloliquefaciens，地衣芽孢杆菌b.licheni形式is，b.natto或b.megaterium。在一些实施方案中，所述细胞是枯草芽孢杆菌，例如枯草芽孢杆菌3na和枯草芽孢杆菌168。芽孢杆菌可以从例如columbusoh43210-1214，西12大街，biologicalsciences556,484，bacillusgeneticstockcenter获得。
在一种实施方案中，所述原核细胞是革兰氏阴性细胞，例如沙门氏菌属物种或大肠杆菌，例如，tg1，tg2，w3110，dh1，dhb4，dh5α中，hms174，hms174(de3)，nm533，c600，hb101，jm109，mc4100，xl1-blue和origami，以及衍生自大肠杆菌b株的那些菌株，例如bl-21或bl21(de3)，这些全部可商购。
合适的宿主细胞可例如从诸如dsmz(deutschesammlungvonmikroorganismen和zellkulturengmbh，德国布伦瑞克)或美国典型培养物保藏中心(atcc)之类的培养物中心商购获得。
在实施方案中，培养的细胞用于产生用于治疗用途的蛋白，例如抗体(例如单克隆抗体)和/或重组蛋白质。在实施方案中，培养的细胞生成肽，氨基酸，脂肪酸或其他有用的生物化学中间体或代谢物。例如，在实施方案中，可以生成分子量为约4000道尔顿至大于约140,000道尔顿的分子。在实施方案中，这些分子可以具有一定程度的复杂性并且可以包括翻译后修饰(包括糖基化)。
在实施方案中，所述蛋白质是例如botox，myobloc，neurobloc，dysport(或肉毒杆菌神经毒素的其他血清型)，葡糖苷酶α，达托霉素，yh-16，绒毛膜促性腺激素α，非格司亭，西曲瑞克，白细胞介素-2，阿地白介素，teceleulin,denileukindiftitox,干扰素α-n3(注射)，干扰素α-nl，dl-8234，干扰素，suntory(γ-1a)，干扰素γ，胸腺素α1，他索纳明，digifab，viperatab，echitab，crofab，奈西立肽，阿巴西普，阿法西普，rebif，eptoterminα，特立帕肽(骨质疏松症)，降钙素注射剂(骨病)，降钙素(鼻用，骨质疏松症)，依那西普，血红蛋白谷氨酰胺250(牛)，drotrecoginα，胶原酶，卡培立肽，重组人表皮生长因子(外用凝胶，伤口愈合)，dwp401，达贝泊汀α，依泊汀ω，依泊汀β，依泊汀α，地西卢定，来匹卢定，比伐卢定，nonacogα，莫诺宁，依他凝血素α(活化的)，重组因子viii+vwf，recombinate，重组因子viii，因子viii(重组)，alphnmate，octocogα，因子viii，帕利夫明，indikinase，替奈普酶，阿替普酶，pamiteplase，瑞替普酶，那替普酶，孟替普酶，促滤泡素α，rfsh，hpfsh，米卡芬净，培非格司亭，来格司亭，那托斯汀，舍莫瑞林，胰高血糖素，艾塞那肽，普兰林肽，伊米苷，加硫酶，leucotropin，molgramostirn，醋酸曲普瑞林，组氨瑞林(皮下植入，hydron)，德舍瑞林，组氨瑞林，那法瑞林，亮丙瑞林缓释剂(atrigel)，亮丙瑞林植入剂(duros)，戈舍瑞林，eutropin，kp-102程序，生长激素，美卡舍明(生长障碍)，enlfavirtide，org-33408，甘精胰岛素，谷赖胰岛素，胰岛素(吸入)，赖脯胰岛素，deternir胰岛素，胰岛素(经口，rapidmist)，美卡舍明rinfabate，阿那白滞素，西莫白介素，99mtc-apcitide注射液，myelopid，倍泰龙，醋酸格拉替雷，gepon，sargramostim，奥普瑞白介素，人类白细胞衍生的α干扰素，bilive，胰岛素(重组)，重组人胰岛素，胰岛素门冬氨酸，mecasenin，roferon-a，干扰素-α2，αferone，干扰素αcon-1，干扰素α，avonex'重组人黄体生成素，链道酶α，曲弗明，齐考诺肽，他替瑞林，diboterminα，阿托西班，贝卡普勒明，依替巴肽，zemaira，ctc-111，shanvac-b，hpv疫苗(四价)，奥曲肽，兰瑞肽，ancestirn，agalsidaseβ，agalsidaseα，拉罗尼酶，prezatide醋酸铜(外用凝胶)，拉布立酶，兰尼单抗，actimmune，peg-intron，tricomin，重组房屋尘螨过敏脱敏注射剂，重组人甲状旁腺激素(pth)1-84(sc，骨质疏松症)，依泊汀δ，转基因抗凝血酶iii，granditropin，vitrase，重组胰岛素，干扰素-α(口服锭剂)，gem-21s，伐普肽，艾杜硫酶，omnapatrilat，重组血清白蛋白，妥珠单抗pegol，glucarpidase，人重组c1酯酶抑制剂(血管性水肿)，拉诺普酶，重组人生长激素，恩夫韦地(无针注射剂，biojector2000),vgv-1，干扰素(α)，lucinactant，阿肽地尔(吸入，肺部疾病)，艾替班特，艾卡拉肽，omiganan，aurograb，pexigananacetate，adi-peg-20，ldi-200，地加瑞克，cintredelinbesudotox，favld，mdx-1379，isatx-247，利拉鲁肽，特立帕肽(骨质疏松症)，tifacogin，aa4500，t4n5脂质体洗剂，卡非霉素，dwp413，art-123，chrysalin，去氨普酶，amedipase，corifollitropinα，th-9507，替度鲁肽，diamyd，dwp-412，生长激素(缓释注射)，重组g-csf，胰岛素(吸入，air)，胰岛素(吸入，technosphere)，胰岛素(吸入，aerx)，rgn-303，diapep277，干扰素β(丙型肝炎病毒感染(hcv))，干扰素α-n3(口服)，贝拉西普，透皮胰岛素贴片，amg-531，mbp-8298，xerecept，奥培巴康，aidsvax，gv-1001，lymphoscan，豹蛙酶，lipoxysan，lusupultide，mp52(β-磷酸三钙载体，骨再生)，黑素瘤疫苗，sipuleucel-t，ctp-37，insegia,vitespen，人凝血酶(冷冻，手术出血)，凝血酶，transmid，蛇毒纤溶酶，普瑞凯希，特利加压素(静脉内，肝肾综合征)，eur-1008m，重组fgf-1(可注射，血管疾病)，bdm-e，罗替普肽，etc-216，p-113，mbi-594an，耐久霉素(吸入，囊肿性纤维化)，scv-07，opi-45，内皮抑素，血管抑制素，abt-510，bowmanbirk抑制剂浓缩物，xmp-629,99mtc-hynic-膜联蛋白v，卡哈利酰胺(kahalalide)f，ctce-9908，替维瑞克(缓控释)，ozarelix，罗尼地平，bay-504798，白细胞介素4，prx-321，pepscan，iboctadekin，rhlactoferrin，tru-015，il-21，atn-161，西仑吉肽，albuferon，bhashasix，irx-2，ω干扰素，pck-3145，cap-232，帕瑞肽，hun901-dmi，卵巢癌免疫治疗疫苗，sb-249553，oncovax-cl，oncovax-p，blp-25，cervax-16，多表位肽黑素瘤疫苗(mart-1，gp100，酪氨酸酶)，奈米非肽，raat(吸入)，raat(皮肤用)，cgrp(吸入，哮喘)，pegsunercept，胸腺素β4，plitidepsin，gtp-200，雷莫拉宁，graspa，obi-1，ac-100，鲑鱼降钙素(口服，艾力更)，降钙素(口服，骨质疏松症)，考来瑞林，卡普罗林，cardeva，velafermin，131i-tm-601，kk-220，t-10，乌拉立肽，地来司他，hematide，chrysalin(外用)，rnapc2，重组因子v111(聚乙二醇化脂质体)，bfgf,聚乙二醇化重组金葡菌激酶变体，v-10153，sonolysisprolyse，neurovax，czen-002，胰岛细胞新生疗法，rglp-1，bim-51077，ly-548806，艾塞那肽(控释，medisorb)，ave-0010，ga-gcb，阿伏瑞林，acm-9604，linaclotideacetate，ceti-1，hemospan，val(注射剂)，速效胰岛素(注射剂，viadel)，鼻内胰岛素，胰岛素(吸入)，胰岛素(口服，艾力更)，重组甲刘氨酰基人瘦蛋白，pitrakinra(皮下注射皮下注射，湿疹)，皮库拉(吸入干粉，哮喘)，multikine，rg-1068，mm-093，nbi-6024，at-001，pi-0824，org-39141，cpn10(自身免疫疾病/炎症)，乳铁蛋白(外用)，rev-131(眼用)，rev-131(呼吸系统疾病)，口服重组人胰岛素(糖尿病)，rpi-78m，奥普瑞白介素(口服)，cyt-99007ctla4-ig，dty-001，伐拉司特，干扰素α-n3(外用)，irx-3，rdp-58，tauferon，胆盐刺激脂肪酶，merispase，alaline磷酸酶，ep-2104r，美那诺坦-ii，布雷默浪丹，atl-104，重组人微纤溶酶，ax-200，semax，acv-1，xen-2174，cjc-1008，强啡肽a，si-6603，labghrh，aer-002，bgc-728，疟疾疫苗(病毒体，pevipro)，altu-135，细小病毒b19疫苗，流感疫苗(重组神经氨酸酶)，疟疾/乙肝疫苗，炭疽疫苗，vacc-5q，vacc-4x，hiv疫苗(口服)，hpv疫苗，tat类毒素，yspsl，chs-13340，pth(1-34)脂质体霜(novasome)，ostabolin-c，pth类似物(外用，牛皮癣)，mbri-93.02，mtb72f疫苗(结核病)，mva-ag85a疫苗(结核病)，fara04，ba-210，重组鼠疫fiv疫苗，ag-702，oxsodrol，rbetv1，der-p1/der-p2/der-p7过敏原靶向疫苗(尘螨过敏)，pr1肽抗原(白血病)，突变ras疫苗，hpv-16e7脂肽疫苗，迷路病毒疫苗(腺癌)，cml疫苗，wt1-肽疫苗(癌症)，idd-5，cdx-110，pentrys，norelin，cytofab，p-9808，vt-111，伊曲替肽，替柏明(皮肤，糖尿病足溃疡)，芦平曲韦，网状纤维素，rgrf，ha，α-半乳糖苷酶a，ace-011，altu-140，cgx-1160，血管紧张素治疗性疫苗，d-4f，etc-642，app-018，rhmbl，scv-07(口服，结核病)，drf-7295，abt-828，erbb2特异性免疫毒素(抗癌剂)，dt3ssil-3，tst-10088，pro-1762，combotox，胆囊收缩素-b/胃泌素受体结合肽，111in-hegf，ae-37，trasnizumab-dm1，拮抗剂g，il-12(重组)，pm-02734,imp-321，rhigf-bp3，blx-883，cuv-1647(外用)，基于l-19的放射免疫治疗剂(癌症)，re-188-p-2045，amg-386，dc/1540/klh疫苗(癌症)，vx-001，ave-9633，ac-9301，ny-eso-1疫苗(肽)，na17.a2肽，黑素瘤疫苗(脉冲抗原治疗剂)，前列腺癌疫苗，cbp-501，重组人乳铁蛋白(干眼)，fx-06，ap-214，wap-8294a(注射剂)，acp-hip，sun-11031，肽yy[3-36](肥胖，鼻内)，fgll，阿塞西普，br3-fc，bn-003，ba-058，人甲状旁腺激素1-34(鼻腔，骨质疏松症)，f-18-ccr1，at-1100(乳糜泻/糖尿病)，jpd-003，pth(7-34)脂质体霜(novasome)，耐久霉素(眼用，干眼)，cab-2，ctce-0214，glycopeg化红细胞生成素，epo-fc，cnto-528，amg-114，jr-013，因子xiii，氨基康定蛋白，pn-951，716155，sun-e7001，th-0318，bay-73-7977，替维瑞克(立即释放)，ep-51216，hgh(控释，biosphere)，ogp-1，西夫韦肽，tv4710，alg-889，org-41259，rhcc10，f-991，胸腺五肽(肺部疾病)，r(m)crp，肝选择性胰岛素，subalin，l19-il-2融合蛋白，弹力素，nmk-150，altu-139，en-122004，rhtpo，促血小板生成素受体激动剂(血小板减少性失调)，al-108，al-208，神经生长因子拮抗剂(疼痛)，slv-317，cgx-1007，inno-105，口服特立帕肽(艾力更)，gem-os1，ac-162352，prx-302，lfn-p24融合疫苗(therapore)，ep-1043，小儿肺炎球菌疫苗，疟疾疫苗，脑膜炎奈瑟菌b组疫苗，新生儿b组链球菌疫苗，炭疽疫苗，hcv疫苗(gpe1+gpe2+mf-59)，中耳炎疗法，hcv疫苗(核心抗原+iscomatrix)，hpth(1-34)(经皮，viaderm)，768974，syn-101，pgn-0052，aviscumnine，bim-23190，结核疫苗，多表位酪氨酸酶肽，癌症疫苗，enkastim，apc-8024，gi-5005，acc-001，tts-cd3，血管靶向tnf(实体瘤)，去氨加压素(口腔控释)，奥那西普和tp-9201。
在一些实施方案中，所述多肽是阿达木单抗(humira)，英夫利昔单抗(remicadetm)，利妥昔单抗(rituxantm/mabtheratm)依那西普(enbreltm)，贝伐单抗(avastintm)，曲妥珠单抗(herceptintm)，pegrilgrastimneulastatm)或任何其他合适的多肽，包括生物类似物和biobetter。
其他合适的多肽是以下和美国专利公开第2016/0097074号的表1中列出的那些：
表i
在实施方案中，所述多肽为如表2所示的激素、血凝固/凝血因子，细胞因子/生长因子，抗体分子，融合蛋白，蛋白质疫苗或肽。
表2.示例性制品
在实施方案中，所述蛋白是多特异性蛋白质，例如表3所示的双特异性抗体。
表3：双特异性形式
具体而言，对于蛋白质制造而言，在将单次使用技术实施到哺乳动物生产设施中时可考虑技术，质量和经济方面。大多数哺乳动物生产设施都是为多种产品的生产而设计的。因此，这些设施在一定程度上允许在产品类型，产量要求和单元操作的顺序/类型方面具有灵活性。在施工时实施单次使用技术时，也可考虑各种生产设施的设施和房间设计，以确保这些设施能够将来使用一件或多件单次使用设备。
对于细胞治疗品生产来说，可以将设施设计为侧重于灵活性并且能够处理临床管线中的各个阶段的产品。对于先前二维培养系统和早期临床阶段开发的过程，上游扩增的主要单次使用组件是多层容器(细胞工厂)。目前，生产设备能够处理这些容器的各种类型和批量大小。然而，随着这些工艺更接近商业化，并且每批次产量的需求越来越大，转向单次使用的生物反应器和基于微载体的工艺可能是必要的。因此，开发能够支持1l到50l生产规模的单次使用的3d生物反应器平台可能更为优选。更优选地，将生产规模扩大到200l。优选地，对于细胞治疗品生产而言，尽可能早地实施单次使用技术以确保产品从一开始就准备好商业化并在开发周期的后期避免可比性问题。
本发明涉及一种用于生产生物药品和/或api的生产设备，其使用单次使用的一次性技术提供分批和连续生产。作为一个实例，根据本发明的生产设备是具有能够制造批量重组蛋白和/或单克隆抗体产品的能力的生物制药设施。作为另一实例，根据本发明的生产设备是具有能够制造细胞治疗品的能力的生物制药设施。作为又一实例，根据本发明的生产设备是具有能够生产api的能力的生物制药设备。
在本发明的一个方面，所述生产设备可以包括配置成支持生物药品的连续生产的单次使用设备或装置。所述生物药品产品包括但不限于重组蛋白，单克隆抗体，蛋白-药物缀合物，基于病毒的治疗剂和细胞治疗品。优选地，单次使用的设备或装置将主导中小规模的生物处理并占据较大规模的生产。例如，如图2所示，实施与小型，中型和大型生物反应器有关的各种单次使用设备。在另一实例中，研究表明，通过使用谷氨酰胺合成酶-中国仓鼠卵巢(gs-cho)细胞系的抗体生产随着稳健的制造进程而增加，这可以使用本发明的连续单次使用的一次性生产设备中的一种实现(例如见图4)。
在本发明的一个方面，提供了生产生物药物产品的方法，包括：将材料插入到接种装置中以进行处理；将材料从接种装置传送至接种物扩增装置以进行进一步处理；然后将材料从接种物扩增装置传送至生产阶段生物反应器装置以进一步处理；然后将材料从生产阶段生物反应器装置传送到初级回收装置以进一步处理；然后将材料从初级回收装置传送到捕获装置以进一步处理；然后将材料从捕获装置传送到超滤和渗滤装置以进一步处理；然后将材料从超滤和渗滤装置传送到抛光膜装置以进一步处理；然后将材料从抛光膜装置传送到使用阳离子交换进行抛光的装置以进一步处理；然后将材料从使用阳离子交换进行抛光的装置传送到减少病毒的过滤装置以进一步处理；然后将材料从减少病毒的过滤装置传送到超滤和渗滤装置以进一步处理；然后将材料从超滤和渗滤装置传送到自动填充装置以获得生物药物产品。
在本发明的另一方面，提供了一种生产生物药物产品的方法，包括：将材料插入到的接种装置中以进行处理；将材料从接种装置传送至接种物扩增装置以进一步处理；然后将材料从接种物扩增装置传送至生产阶段灌注装置以进一步处理；然后将材料从生产阶段灌注装置传送到体积交换装置以进一步处理；然后将材料从体积交换装置传送到连续过滤装置以进一步处理；然后将材料从连续过滤装置传送至减少病毒的过滤装置以进一步处理；然后将材料从减少病毒的过滤装置传送到超滤和渗滤装置以进一步处理；然后将材料从超滤和渗滤装置传送到自动填充装置以获得生物药物产品。
在本发明的另一方面，提供了一种制造生物药物产品的方法，包括：将材料插入到接种装置中以进行处理；将材料从接种装置传送至接种物扩增装置以进一步处理；然后将材料从接种物扩增装置传送至生产阶段生物反应器装置以进一步处理；然后将材料从生产阶段生物反应器装置传送到初级回收装置以进一步处理；然后将材料从初级回收装置传送到体积交换装置以进一步处理；然后将材料从体积交换装置传送到连续纯化装置以进一步处理；然后将材料从连续纯化装置传送到减少病毒的过滤装置以进一步处理；然后将材料从减少病毒的过滤装置传送到超滤和渗滤装置以进一步处理；然后将材料从超滤和渗滤装置传送到自动填充装置以获得生物药物产品。
在本发明的另一方面，提供了一种生产生物药物产品的方法，包括：将材料插入接种装置中以进行处理；将材料从接种装置传送至接种物扩增装置以进一步处理；然后将材料从接种物扩增装置传送至生产阶段灌注装置以进一步处理；然后将材料从生产阶段灌注装置传送到体积交换装置进行进一步处理；然后将材料从体积交换装置传送到连续纯化装置以进一步处理；然后将材料从连续纯化装置传送到减少病毒的过滤装置以进一步处理；然后将材料从减少病毒的过滤装置传送到超滤和渗滤装置以进一步处理；然后将材料从超滤和渗滤装置传送到自动填充装置以获得生物药物产品。
在本发明的另一方面，提供了一种用于生物药品的生产系统，包括：至少一个输入装置，所述输入装置通过至少一根管件和连接器连接到至少一个接种物扩增装置；所述至少一个接种物扩增装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个生产阶段生物反应器装置；所述至少一个生产阶段生物反应器装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个初步回收装置；所述至少一个初步回收装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个捕获装置；所述至少一个捕获装置通过至少一个管件和连接器连接至至少一个超滤和渗滤装置；所述至少一个超滤和渗滤装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个抛光膜装置；所述至少一个抛光膜装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个使用阳离子交换进行抛光的装置；所述至少一个使用阳离子交换进行抛光的装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个减少病毒的过滤装置；并且所述至少一个减少病毒的过滤装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个超滤和渗滤装置；所述至少一个超滤和渗滤装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个自动填充装置。
在本发明的另一方面，提供了用于生物品的生产系统，其包括：生产生物药品的方法，所述方法包括：使用至少一个管件和连接器将至少一个输入装置连接到至少一个接种物扩增装置，使得该材料可以从输入装置传递到接种物扩增装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个接种物扩增装置连接到至少一个生产阶段生物反应器装置，使得材料可以从所述接种物扩增装置传递到所述生产阶段生物反应器装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个生产阶段生物反应器装置连接到至少一个初级回收装置，使得材料可以从生产阶段生物反应器装置传递到初级回收装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个初级回收装置连接到至少一个捕获装置，使得材料可以从初级回收装置传递到捕获装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个捕获装置连接到至少一个超滤和渗滤装置，使得材料可以从捕获装置传递到超滤和渗滤装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个超滤和渗滤装置连接到至少一个抛光膜装置，使得材料能够从超滤和渗滤装置传递到抛光膜装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个抛光膜装置连接到至少一个使用阳离子交换进行抛光的装置，使得材料可以从抛光膜装置传递到使用阳离子交换进行抛光的装置；以及使用至少一个管件和连接器将使用阳离子交换进行抛光的装置连接到至少一个减少病毒的过滤装置，使得材料可以从使用阳离子交换进行抛光的装置传递到减少病毒的过滤装置；将所述至少一个减少病毒的过滤装置连接到至少一个超滤和渗滤装置，使得材料可以从减少病毒的过滤装置传递到超滤和渗滤装置；以及将所述至少一个超滤和渗滤装置连接到至少一个自动化批量填充装置，使得材料可以从超滤和渗滤装置传递到自动化批量填充装置。
在本发明的另一方面，提供了一种用于生物药品的生产系统，包括：至少一个输入装置，通过至少一个管件和连接器连接到至少一个接种物扩增装置；所述至少一个接种物扩增装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个生产阶段灌注装置；所述至少一个生产阶段灌注装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个体积交换装置；所述至少一个体积交换装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个连续过滤装置；所述至少一个连续过滤装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个减少病毒的过滤装置；所述至少一个减少病毒的过滤装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个超滤和渗滤装置；并且所述至少一个超滤和渗滤装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个自动化批量填充装置。
在本发明的另一方面，提供了一种生产生物药品的方法，包括：使用至少一个管件和连接器将至少一个输入装置连接到至少一个接种物扩增装置，使得材料可从输入装置传递到接种物扩增装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个接种物扩增装置连接到至少一个生产阶段灌注装置，使得材料可从接种物扩增装置传递到生产阶段灌流装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个生产阶段灌注装置连接到至少一个体积交换装置，使得材料可从生产阶段灌注装置传递到体积交换装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个体积交换装置连接到至少一个连续纯化装置，使得材料可从体积交换装置传递到连续纯化装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个连续纯化装置连接到至少一个减少病毒的过滤装置，使得材料可从连续纯化装置传递到减少病毒的过滤装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个减少病毒的过滤装置连接到至少一个超滤和渗滤装置，使得材料可以从减少病毒的过滤装置传递到超滤和渗滤装置；以及使用至少一个管件和连接器将所述至少一个超滤和渗滤装置连接到至少一个自动化批量填充装置，使得材料可从超滤和渗滤装置传递到自动化批量填充装置。
在本发明的另一方面，提供了一种用于生物药品的生产系统，包括：至少一个输入装置，其通过至少一个管件和连接器连接到至少一个接种物扩增装置；所述至少一个接种物扩增装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个生产阶段生物反应器装置；所述至少一个生产阶段生物反应器装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个初级回收装置；所述至少一个初级回收装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个体积交换装置；所述至少一个体积交换装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个连续纯化装置；所述至少一个连续纯化装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个减少病毒的过滤装置；所述至少一个减少病毒的过滤装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个超滤和渗滤装置；并且所述至少一个超滤和渗滤装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个自动化批量填充装置。
在本发明的另一方面，提供了一种生产生物药品的方法，包括：使用至少一个管件和连接器将至少一个输入装置连接到至少一个接种物扩增装置，使得材料可从输入装置传递到接种物扩增装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个接种物扩增装置连接到至少一个生产阶段生物反应器装置，使得材料可以从所述接种物扩增装置传递到所述生产阶段生物反应器装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个生产阶段生物反应器装置连接到至少一个初级回收装置，使得材料可以从生产阶段生物反应器装置传递到初级回收装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个初级回收装置连接到至少一个体积交换装置，使得材料可以从初级回收装置传递到体积交换装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个体积交换装置连接到至少一个连续纯化装置，使得材料可以从体积交换装置传递到连续纯化装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个连续纯化装置连接到至少一个减少病毒的过滤装置，使得材料可以从连续纯化装置传递到减少病毒的过滤装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个减少病毒的过滤装置连接到至少一个超滤和渗滤装置，使得材料可以从减少病毒的过滤装置传递到超滤和渗滤装置；以及使用至少一个管件和连接器将所述至少一个超滤和渗滤装置连接到至少一个自动化批量填充装置，使得材料可以从超滤和渗滤装置传递到自动化批量填充装置。
在本发明的另一方面，提供了一种用于生物药品的生产系统，其包括：至少一个输入装置，所述输入装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个接种物扩增装置；所述至少一个接种物扩增装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个生产阶段灌注装置；所述至少一个生产阶段灌注装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个体积交换装置；所述至少一个体积交换装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个连续纯化装置；所述至少一个连续纯化装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个减少病毒的过滤装置；所述至少一个减少病毒的过滤装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个超滤和渗滤装置；并且所述至少一个超滤和渗滤装置通过至少一个管件和连接器连接到至少一个自动化批量填充装置。
在本发明的另一方面，提供了一种用于制造生物药物的方法，包括：使用至少一个管件和连接器将至少一个输入装置连接到至少一个接种物扩增装置，使得材料可以从输入装置传递到接种物扩增装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个接种物扩增装置连接到至少一个生产阶段生物反应器装置，使得材料可以从所述接种物扩增装置传递到所述生产阶段生物反应器装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个生产阶段生物反应器装置连接到至少一个初级回收装置，使得材料可以从生产阶段生物反应器装置传递到初级回收装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个初级回收装置连接到至少一个体积交换装置，使得材料可以从初级回收装置传递到体积交换装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个体积交换装置连接到至少一个连续纯化装置，使得材料可以从体积交换装置传递到连续纯化装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个连续纯化装置连接到至少一个减少病毒的过滤装置，使得材料可以从连续纯化装置传递到减少病毒的过滤装置；使用至少一个管件和连接器将所述至少一个减少病毒的过滤装置连接到至少一个超滤和渗滤装置，使得材料可以从减少病毒的过滤装置传递到超滤和渗滤装置；以及使用至少一个管件和连接器将所述至少一个超滤和渗滤装置连接到至少一个自动化批量填充装置，使得材料可以从超滤和渗滤装置传递到自动化批量填充装置。
在本发明的另一方面，提供了一种用于生物药品的生产系统，包括：至少一个配置用于输入细胞的设备；至少一个配置用于接种物扩增的设备；至少一个生产阶段生物反应器；至少一个配置用于初级回收的设备；至少一个被配置用于捕获的设备；至少一个配置用于超滤和渗滤的设备；至少一个配置用于抛光膜的设备；至少一个配置用于使用阳离子交换进行抛光的设备；至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备；以及至少一个配置用于自动批量填充的设备；并且其中所述设备是连接的，并且其中所述至少一个设备通过至少一个管件和至少一个连接器连接，使得内容物可以经由管件从一件设备传递到另一件。
在本发明的另一方面，提供了一种用于制造生物药品的方法，包括：提供至少一个配置用于输入细胞的设备；提供至少一个配置用于接种物扩增的设备；提供至少一个生产阶段生物反应器；提供至少一个配置用于初级回收的设备；提供至少一个配置用于捕获的设备；提供至少一个配置用于超滤和渗滤的设备；提供至少一个配置用于抛光膜的设备；提供至少一个配置成使用阳离子交换进行抛光的设备；提供至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备；在所述至少一个配置用于输入细胞的设备和所述至少一个配置用于接种物扩增的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于接种物扩增的设备和所述至少一个生产阶段生物反应器之间提供连接器；在所述至少一个生产阶段生物反应器和所述至少一个配置用于初级回收的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于初级回收的设备和所述至少一个配置用于捕获的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于捕获的设备与所述至少一个配置用于超滤和渗滤的设备之间提供连接器；在至少一个配置用于超滤和渗滤的设备和至少一个配置用于抛光膜的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于抛光膜的设备和所述至少一个配置用于使用阳离子交换进行抛光的设备之间提供连接器；在至少一个配置用于使用阳离子交换进行抛光的设备和至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备之间提供连接器；提供至少一个配置用于超滤和渗滤的设备；提供至少一个配置用于自动化批量填充的设备；在所述至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备与所述至少一个配置用于超滤和渗滤的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于超滤和渗滤的设备和至少一个配置用于自动填充的设备之间提供连接器。
在本发明的另一方面，提供一种用于生产生物药品的方法，包括：提供至少一个配置用于输入细胞的设备；提供至少一个配置用于接种物扩增的设备；在所述至少一个配置用于输入细胞的设备和所述至少一个配置用于接种物扩增的设备之间提供连接器。
在本发明的另一方面，提供一种用于生物药品的生产系统，包括：至少一个配置用于输入细胞的设备；至少一个配置用于接种物扩增的设备；至少一个配置用于生产阶段灌注的设备；至少一个配置用于体积交换的设备；至少一个配置用于连续纯化的设备；至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备；至少一个配置用于超滤和渗滤的设备；以及至少一个配置用于自动批量填充的设备；并且其中所述设备是连接的，并且其中所述至少一个设备通过至少一个管件和至少一个连接器连接，使得内容物可以经由管件从一件设备传递到另一件。
在本发明的另一方面，提供一种用于制造生物药品的方法，包括：提供至少一个配置用于输入细胞的设备；提供至少一个配置用于接种物扩增的设备；提供至少一个配置用于生产阶段灌注的设备；提供至少一个配置用于体积交换的设备；提供至少一个配置用于连续纯化的设备；提供至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备；提供至少一个配置用于超滤和渗滤的设备；提供至少一个配置用于自动化批量填充的设备；在所述至少一个配置用于输入细胞的设备和所述至少一个配置用于接种物扩增的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于接种物扩增的设备和至少一个配置用于生产阶段灌注的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于生产阶段灌注的设备与所述至少一个配置用于体积交换的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于体积交换的设备和所述至少一个配置用于连续纯化的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于连续纯化的设备和所述至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备与所述至少一个配置用于超滤和渗滤的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于超滤和渗滤的设备和至少一个配置用于自动批量填充的设备之间提供连接器。
在本发明的另一方面，提供了一种用于生物药品的生产系统，包括：至少一个配置用于输入细胞的设备；至少一个配置用于接种物扩增的设备；至少一个生产阶段生物反应器；至少一个配置用于初级回收的设备；至少一个配置用于体积交换的设备；至少一个配置用于连续纯化的设备；至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备；至少一个配置用于超滤和渗滤的设备；以及至少一个配置用于自动批量填充的设备；并且其中所述设备是连接的，并且其中所述至少一个设备通过至少一个管件和至少一个连接器连接，使得内容物可以经由管件从一件设备传递到另一件。
在本发明的另一方面，提供了一种用于制造生物药品的方法，包括：提供至少一个配置用于输入细胞的设备；提供至少一个配置用于接种物扩增的设备；提供至少一个生产阶段生物反应器；提供至少一个配置用于初级回收阶段的设备；提供至少一个配置用于体积交换的设备；提供至少一个配置用于连续纯化的设备；提供至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备；提供至少一个配置用于超滤和渗滤的设备；提供至少一个配置用于自动化批量填充的设备；在所述至少一个配置用于输入细胞的设备和所述至少一个配置用于接种物扩增的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于接种物扩增的设备和所述至少一个生产阶段生物反应器之间提供连接器；在所述至少一个生产阶段生物反应器与至少一个配置用于初级回收的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于初级回收的设备和所述至少一个配置用于体积交换的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于体积交换的设备和所述至少一个配置用于连续纯化的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于连续纯化的设备和所述至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备与所述至少一个配置用于超滤和渗滤的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于超滤和渗滤的设备和至少一个配置用于自动填充的设备之间提供连接器。
在本发明的另一方面中，提供一种用于生物药品的生产系统，包括：至少一个配置用于输入细胞的设备；至少一个配置用于接种物扩增的设备；至少一个配置用于生产阶段灌注的设备；至少一个配置用于体积交换的设备；至少一个配置用于连续纯化的设备；至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备；至少一个配置用于超滤和渗滤的设备；以及至少一个配置用于自动批量填充的设备；并且其中所述设备是连接的，并且其中所述至少一个设备通过至少一个管件和至少一个连接器连接，使得内容物可以经由管件从一件设备传递到另一件。
在本发明的另一方面，提供了一种用于制造生物药品的方法，包括：提供至少一个配置用于输入细胞的设备；提供至少一个配置用于接种物扩增的设备；提供至少一个生产阶段生物反应器；提供至少一个配置用于初级回收的设备；提供至少一个配置用于体积交换的设备；提供至少一个配置用于连续纯化的设备；提供至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备；提供至少一个配置用于超滤和渗滤的设备；提供至少一个配置用于自动批量填装设备的设备；在所述至少一个配置用于输入细胞的设备和所述至少一个配置用于接种物扩增的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于接种物扩增的设备和所述至少一个生产阶段生物反应器之间提供连接器；在所述至少一个生产阶段生物反应器和所述至少一个配置用于体积交换的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于体积交换的设备和所述至少一个配置用于连续纯化的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于连续纯化的设备和所述至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于减少病毒的过滤的设备与所述至少一个配置用于超滤和渗滤的设备之间提供连接器；在所述至少一个配置用于超滤和渗滤的设备和至少一个配置用于自动批量填充的设备之间提供连接器。
在本发明的另一方面，提供一种用于生物药品的生产系统，包括：至少一个配置用于输入细胞的设备；至少一个配置用于接种物扩增的设备；以及在所述至少一个配置用于输入细胞的设备和所述至少一个配置用于接种物扩增的设备之间的连接器。
在本发明的又一方面，所述装置或设备可以来自至少两个不同的制造商。
在本发明的又一方面，至少一个装置不被制造用于单次使用。
在本发明的又一方面，所述生产系统作为封闭系统运行。
在本发明的又一方面，所述生产系统还包括至少一个能够控制两个装置之间的材料流动的传感器。
在本发明的又一方面，所述生产系统是自动的。
在本发明的又一方面，至少一个装置可以在不只一个房间中。
在本发明的又一方面，所述生产系统还包括至少一个一次性袋子，其可用于处理至少一个装置，管件或连接器。
实施例1
具有完全封闭的，完全一次性的和可扩展的生产系统的生产设备，其具有为产品生产的每一方面设计的整合的一次性用品。如图1所示，设备以如下顺序彼此连接：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段生物反应器设备(3)，初级回收阶段设备(4)，用于捕获步骤的设备(5)，超滤和渗滤设备(6)，抛光膜(7)，使用阳离子交换进行抛光的设备(8)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动批量填充设备(11)。
通过在步骤1添加输入细胞来生产产品。步骤1中的设备打开容纳输入细胞的容器。内容物通过连接这些设备的管件移动到接种物扩增设备(2)。然后，将内容物移至生产阶段的生物反应器设备(3)。然后将内容物传送到初级回收阶段设备(4)。之后，将内容物送到用于捕获的设备(5)。一旦被捕获，则将内容物移至超滤和渗滤设备(6)。接下来将内容物送到抛光膜(7)和使用阳离子交换进行抛光的设备(8)中。然后将内容物移至减少病毒的过滤设备(9)。接下来，将内容物移至超滤和渗滤设备(10)。然后，将内容物移到自动批量填充装置(11)。超滤和渗滤设备(10)和自动填充设备(11)可以在单独的房间中。理想地，存在能够直接移动内容物的连接器，但是在这一点上本发明也包括通过其他方式传送内容物。
实施例2
生产设施是部分关闭的，完全一次性的和可扩展的生产系统，其具有为产品生产的每一方面设计的整合性一次性用品。如图1所示，设备以以下顺序彼此连接：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段生物反应器设备(3)，初级回收阶段设备(4)，用于捕获步骤的设备(5)，超滤和渗滤设备(6)，抛光膜(7)，使用阳离子交换进行抛光的设备(8)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动批量填充设备(11)。
通过在步骤1添加输入细胞来生产产品。步骤1中的设备打开容纳输入细胞的容器。通过连接这些设备的管件将内容物移到接种物扩增设备(2)。然后，将内容物移至生产阶段的生物反应器设备(3)。然后将内容物传送到初级回收阶段设备(4)。之后，将内容物送到捕获设备(5)。一旦被捕获，则将内容物移至超滤和渗滤设备(6)。接下来将内容物送到抛光膜(7)和使用阳离子交换进行抛光的设备(8)中。然后将内容物移至减少病毒的过滤设备(9)。接下来，将内容物移至超滤和渗滤设备(10)。然后，将内容物移到自动批量填充装置(11)。超滤和渗滤设备(10)和自动批量填充设备(11)可以在单独的房间。理想地，存在能够直接移动内容物的连接器，但是在这一点上本发明也包括通过其他方式传送内容物。
实施例3
生产设施是仅为部分一次性且可扩展的生产系统，其具有为产品生产的每一方面而设计的整合性一次性产品。如图1所示，设备以以下顺序彼此连接：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段生物反应器设备(3)，初级回收阶段设备(4)，用于捕获步骤的设备(5)，超滤和渗滤设备(6)，抛光膜(7)，使用阳离子交换进行抛光的设备(8)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动批量填充设备(11)。
通过在步骤1添加输入细胞来生产产品。步骤1中的设备打开容纳输入细胞的容器。内容物通过连接这些设备的管件移动到接种物扩增设备(2)。然后，将内容物移至生产阶段生物反应器设备(3)。然后将内容物传送到初级回收阶段设备(4)。之后，将内容物送到捕获设备(5)。一旦被捕获，则将内容物移至超滤和渗滤设备(6)。接下来将内容物送到抛光膜(7)和使用阳离子交换进行抛光的设备(8)中。然后将内容物移至减少病毒的过滤设备(9)。接下来，将内容物移至超滤和渗滤设备(10)。然后，将内容物移到自动批量填充设备(11)。超滤和渗滤设备(10)和自动填充设备(11)可以在单独的房间中。理想地，存在能够直接移动内容物的连接器，但是在这一点上本发明也包括通过其他方式传送内容物。
实施例4
生产设施具有完全封闭的，完全一次性的和可扩展的生产系统，其具有为产品生产的每一方面而设计的整合性一次性产品。如图2所示，设备以以下顺序彼此连接：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段灌注设备(12)，体积交换设备(13)，连续纯化设备(14)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动批量填充设备(11)。
通过在步骤1添加输入细胞来制造产品。步骤1中的设备打开容纳输入细胞的容器。通过连接这些设备的管件将内容物移到接种物扩增设备(2)。然后，将内容物移至生产阶段灌注设备(12)。之后，将内容物传送到行体积交换设备(13)。然后，将内容物送到连续纯化设备(14)。然后将内容物移至减少病毒的过滤设备(9)。接下来，将内容物移至超滤和渗滤设备(10)。然后，将内容物移动到自动批量填充设备(11)。超滤和渗滤设备(10)和自动批量填充设备(11)可以在单独的房间中。理想地，存在能够直接移动内容物的连接器，但是在这一点上本发明也包括通过其他方式传送内容物。
实施例5
生产设施是部分封闭的，完全一次性的和可扩展的生产系统，其具有为产品生产的每一方面而设计的整合性一次性产品。如图2所示，设备以以下顺序彼此连接：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段灌注设备(12)，体积交换设备(13)，连续纯化设备(14)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动填充设备(11)。
通过在步骤1添加输入细胞来生产产品。步骤1中的设备打开容纳输入细胞的容器。通过连接这些设备的管件将内容物移到接种物扩增设备(2)。然后，将内容物移至生产阶段灌注设备(12)。之后，将内容传送到体积交换设备(13)。然后，将内容物送到连续纯化设备(14)。然后将内容物移至减少病毒的过滤设备(9)。接下来，将内容物移至超滤和渗滤设备(10)。然后，将内容物移动到自动批量填充设备(11)。超滤和渗滤设备(10)和自动批量填充设备(11)可以在单独的房间中。理想地，存在能够直接移动内容物的连接器，但是在这一点上本发明也包括通过其他方式传送内容物。
实施例6
生产装置是仅为部分一次性且可扩展的生产系统，其具有为产品生产的每一方面而设计的整合性一次性产品。
如图2所示，设备彼此以以下顺序彼此连接：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段灌注设备(12)，体积交换设备(13)，连续纯化设备(14)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动批量填充设备(11)。
通过在步骤1添加输入细胞来生产产品。步骤1中的设备打开容纳输入细胞的容器。通过连接这些设备的管件将内容物移到接种物扩增设备(2)。然后，将内容物移至生产阶段灌注设备(12)。之后，将内容传送到体积交换设备(13)。然后，将内容物送到连续纯化设备(14)。然后将内容物移至减少病毒的过滤设备(9)。接下来，将内容物移至超滤和渗滤设备(10)。然后，将内容物移动到自动批量填充设备(11)。超滤和渗滤设备(10)和自动批量填充设备(11)可以在单独的房间中。理想地，存在能够直接移动内容物的连接器，但是在这一点上本发明也包括通过其他方式传送内容物。
实施例7
生产装置具有完全封闭的，完全一次性的和可扩展的生产系统，其具有为产品生产的每一方面设计的整合性一次性产品。如图3所示，设备以如下顺序彼此连接：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段生物反应器设备(3)，初级回收阶段设备(4)，体积交换设备(13)，连续纯化设备(14)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动批量填充设备(11)。
通过在步骤1添加输入细胞来生产产品。步骤1中的设备打开容纳输入细胞的容器。通过连接这些设备的管件将内容物移到接种物扩增设备(2)。然后，将内容物移至生产阶段生物反应器设备(3)。然后将内容物传送到初级回收阶段设备(4)。此后，将内容物送到体积交换设备(13)，连续纯化设备(14)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动批量填充设备(11)。
实施例8
生产设施是部分封闭的，完全一次性的和可扩展的生产系统，其具有为产品生产的每一方面设计的整合性一次性用品。如图3所示，设备以如下顺序彼此连接：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段生物反应器设备(3)，初级回收阶段设备(4)，体积交换设备(13)，连续纯化设备(14)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)，以及自动批量填充设备(11)。
通过在步骤1添加输入细胞来生产产品。步骤1中的设备打开容纳输入细胞的容器。通过连接这些设备的管件将内容物移到接种物扩增设备(2)。然后，将内容物移至生产阶段生物反应器设备(3)。然后将内容物传送到初级回收阶段设备(4)。此后，将内容物送到体积交换设备(13)，连续纯化设备(14)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)，以及自动批量填充设备(11)。
实施例8
生产设施为仅部分一次性的可扩展的生产系统，其具有为产品生产的每一方面而设计的整合性一次性用品。如图3所示，设备以如下顺序彼此连接：输入细胞(1)，接种物扩增设备(2)，生产阶段生物反应器设备(3)，初级回收阶段设备(4)，体积交换设备(13)，连续纯化设备(14)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动批量填充设备(11)。
通过在步骤1添加输入细胞来生产产品。步骤1中的设备打开容纳输入细胞的容器。通过连接这些设备的管件将内容物移到接种物扩增设备(2)。然后，将内容物移至生产阶段生物反应器设备(3)。然后将内容物传送到初级回收阶段设备(4)。此后，将内容物送到体积交换设备(13)，连续纯化设备(14)，减少病毒的过滤设备(9)，超滤和渗滤设备(10)以及自动批量填充设备(11)。
应该认识到，本公开中的一个或多个实例是非限制性实例，并且本发明旨在涵盖这些实例的变化和等同物。