本申请是申请号为201380060163.2，申请日为2013年09月11日，名称为“流体储存器”的专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年9月18日提交的美国临时申请号61/702,734根据u.s.c.§119(e)的权益，其在此通过引用整体地结合于本文中，以用于所有的目的。
本文提供了用于液体生物样品到微流控装置的受控传送的流体储存器或料斗。
背景技术：
按照设计，微流控芯片能够容纳仅少量的体积。为了使将流体移液到微流控芯片中的手动过程自动化，重要的是在移液步骤之间提供允许机器执行移液任务直到它为下一个步骤做好准备的足够的时间。在没有储存器的情况下，机器将不能执行规程中下一个步骤所需的任务。以前，到微流控装置的连接不具有流体储存器。作为替代，它们被直接连接到微流控装置，从而防止任何种类的允许轻易执行对规程的改变的开放架构。
技术实现要素：
在一个方面，提供了流体储存器。在一些实施例中，所述流体储存器包括：
i）漏斗部，其中，漏斗部具有用于接收流体的宽的入口和用于以恒定的流速排出流体的窄的出口；以及
ii）经由所述窄的出口与漏斗部流体连通的附接部，其中，附接部的内表面包括用于与歧管的液体不渗透密封的螺纹，其中，流体储存器能够容纳大约2ml的最大体积。在一些实施例中，漏斗部的开口角度在大约25°至大约35°的范围中，例如大约30°。在一些实施例中，漏斗部的外表面包括定位成彼此成180°并且与窄的出口相邻的两个凸缘。在一些实施例中，窄的出口具有在大约0.10英寸至大约0.20英寸的范围中的内径。在一些实施例中，流体储存器与微流控装置流体连通。在一些实施例中，流体储存器包括高密度聚乙烯。在一些实施例中，流体储存器通过模制过程生产。在一些实施例中，流体储存器通过吹模过程生产。在一些实施例中，流体储存器是如图1、图2、图3和/或图5中描绘的流体储存器。
在相关的方面，提供了一种连接到本文所述的流体储存器并与之流体连通的歧管。在一些实施例中，所述歧管被直接连接到流体储存器。在一些实施例中，所述歧管经由转接器连接到流体储存器。在一些实施例中，所述歧管与微流控装置流体连通。在一些实施例中，所述歧管是用于从细胞的混合物隔离罕见细胞群的系统的一部分，并且与所述系统流体连通。
在另一方面，提供了一种以恒定的流速将流体传送到微流控装置的方法。在一些实施例中，所述方法包括将流体输入到如本文所述的流体储存器或歧管中。
附图说明
图1a-c图示了流体储存器的顶视图、侧视图和底视图。尺寸以英寸表示。
图2a-b图示了流体储存器的剖面图和侧向角度的视图。尺寸以英寸表示。
图3图示了流体储存器如何与转接器（5）连接，转接器（5）附接到与微流控芯片歧管（6）中的微流控芯片直接流体连通的流体入口。
图4图示了在自动化细胞分离/隔离系统的情境下的微流控芯片歧管（6）的放置。特别地，图例示出了用于罕见细胞隔离的cynvenio的液体活检平台。所述平台传送直接来自全血的高纯度循环肿瘤细胞（ctc）回收，并且产生能够脱离平台用于包括pcr和深度测序的下游分子处理的活ctc。
图5图示了用于将流体储存器安装到具有与微流控芯片流体连通的孔口的歧管上的方法。特别地，图例示出了料斗如何与液体活检机上的歧管接合。
具体实施方式
1.介绍
本文提供了用于在将样品传送到微流控装置中使用的流体储存器。本文所描述的流体储存器提供了可移除的样品入口，其允许与可消耗的微流控装置气密密封。储存器利用拧锁机制与多种歧管联锁，用于通过下游的微流控装置应用生物样品。储存器的独特设计防止了生物样品与歧管上的仪器部分或任何固体界面直接接触。此外，本文所描述的流体储存器缓慢地将大量的体积供给到微流控装置中。所述流体储存器提供重力供给的流体体积，来以已知的速率流动到微流控装置中。在各种实施例中，流体储存器能够使用吹模过程形成。在各种实施例中，流体储存器能够由聚乙烯、聚丙烯或其他聚合物或者它们的混合物制成。视情况，流体储存器能够被涂覆，以提供维持流过的任何流体的最大回收的手段。
一般而言，流体储存器具有漏斗的构造。一次性流体储存器的几何构型允许漏斗的窄端附接到微流控装置，而漏斗的宽端收容大于微流控芯片的容积的流体容积，流体被传送到所述流体容积以缓慢地分配到微流控芯片中。
本文所述的流体储存器具有与设计成用于直接移液到主动运行的微流控装置中的任何液体处理机器人一起的使用。所述流体储存器具有与需要用于将流体传送到一个或多个微流控芯片的大容积储存器的自动化平台一起的使用。
2.结构特征
转到图1和图2，所述流体储存器一般具有漏斗部（2），其包括用于流体引入的宽的孔口或入口以及用于流体排出的窄的孔口或出口（3）。所述漏斗部经由窄的孔口或出口（3）连接到附接部（1）并且与之流体连通。
在不同的实施例中，附接部（1）在其内表面上具有一个或多个水平的或成一定角度的螺纹，使得它能够被螺接或扣合连接到附接到歧管或微流控芯片上的入口的转接器上，或者直接螺接或扣合连接到歧管或微流控芯片的入口上，例如，与微流控芯片流体连通的入口。在一些实施例中，附接部（1）具有光滑的内表面，使得装配或密封到被附接到歧管或微流控芯片上的入口的转接器（5）上，或者直接装配或密封到歧管或微流控芯片的入口上，例如，与微流控芯片流体连通的入口。在不同的实施例中，附接部（1）构造有在附接部（1）的内表面上的螺纹和/或在漏斗部（2）的与窄的孔口或出口（3）邻接的外表面上的凸缘，使得流体储存器能够通过“拧锁”的机制或动作附接到歧管或装配在歧管内。所述附接部被构造成在具有或没有转接器的情况下附接到歧管或微流控芯片，并且产生对液体不渗透且不泄漏液体的密封。在不同的实施例中，附接部（1）具有在大约0.3英寸至大约0.5英寸的范围中的长度或深度，例如，在大约0.30英寸、大约0.31英寸、大约0.32英寸、大约0.33英寸、大约0.34英寸、大约0.35英寸、大约0.36英寸、大约0.37英寸、大约0.38英寸、大约0.39英寸、大约0.40英寸、大约0.41英寸、大约0.42英寸、大约0.43英寸、大约0.44英寸、大约0.45英寸、大约0.46英寸、大约0.47英寸、大约0.48英寸、大约0.49英寸或大约0.50英寸的范围中的长度或深度。在不同的实施例中，附接部（1）具有在大约0.15英寸至大约0.30英寸的范围中的内径，例如，在大约0.15英寸、大约0.16英寸、大约0.17英寸、大约0.18英寸、大约0.19英寸、大约0.20英寸、大约0.21英寸、大约0.22英寸、大约0.23英寸、大约0.24英寸、大约0.25英寸、大约0.26英寸、大约0.27英寸、大约0.28英寸、大约0.29英寸或大约0.30英寸的范围中的内径。视情况，所述附接部的内径能够调整，这取决于期望的流体流速，其中，窄的直径与相对较慢的流速相关，并且宽的直径与相对较快的流速相关。在一些实施例中，附接部（1）具有大约0.37英寸的长度或深度以及大约0.27英寸的内径。
流体储存器的附接部（1）经由窄的孔口或出口或颈部（3）连接到漏斗部（2）并与之流体连通。在不同的实施例中，窄的孔口或出口或颈部的内径在大约0.10英寸至大约0.20英寸的范围中，例如，在大约0.10英寸、大约0.11英寸、大约0.12英寸、大约0.13英寸、大约0.14英寸、大约0.15英寸、大约0.16英寸、大约0.17英寸、大约0.18英寸、大约0.19英寸或大约0.20英寸的范围中。在一些实施例中，窄的孔口或出口或颈部的内径为大约0.13英寸。视情况，窄的孔口或出口或颈部（3）的内径能够调整，这取决于期望的流过窄的孔口或出口的流体流速，其中，窄的直径与相对较慢的流速相关，并且宽的直径与相对较快的流速相关。
在不同的实施例中，漏斗部具有在大约0.70英寸至大约1.5英寸的范围中的竖直长度/深度（例如，从宽的孔口或入口到颈部），例如，大约0.70英寸、大约0.75英寸、大约0.80英寸、大约0.85英寸、大约0.90英寸、大约0.95英寸、大约1.00英寸、大约1.05英寸、大约1.10英寸、大约1.15英寸、大约1.20英寸、大约1.25英寸、大约1.30英寸、大约1.35英寸、大约1.40英寸、大约1.45英寸或大约1.50英寸。在不同的实施例中，漏斗部的侧壁能够具有在大约25°至大约45°的范围中的从窄的孔口或出口或颈部（3）到宽的孔口或入口的开口角度，例如，大约25°、大约26°、大约27°、大约28°、大约29°、大约30°、大约31°、大约32°、大约33°、大约34°、大约35°、大约36°、大约37°、大约38°、大约39°、大约40°、大约41°、大约42°、大约43°、大约44°或大约45°。开口角度越窄，漏斗部的内表面的斜率就越陡，这有利于料斗中的细胞分配或滑动到微流控装置中。在一些实施例中，料斗的漏斗部的内表面的开口角度为30°。视情况，漏斗部的竖直长度/深度和角度能够调整，这取决于期望的流体流速，其中，较长的竖直长度/深度和较窄的直径与相对较快的流速相关，并且较短的竖直长度/深度和较宽的角度与相对较慢的流速相关。在不同的实施例中，用于流体引入的宽的孔口或入口具有在大约0.40英寸至大约0.60英寸的范围中的内径，例如，大约0.40英寸、大约0.41英寸、大约0.42英寸、大约0.43英寸、大约0.44英寸、大约0.45英寸、大约0.46英寸、大约0.47英寸、大约0.48英寸、大约0.49英寸、大约0.50英寸、大约0.51英寸、大约0.52英寸、大约0.53英寸、大约0.54英寸、大约0.55英寸、大约0.56英寸、大约0.57英寸、大约0.58英寸、大约0.59英寸或大约0.60英寸。用于流体的宽的孔口或入口的内径足够宽，以方便和容易地接收流体输入而不溢出，并且足够窄以允许多个流体储存器附接到用于将流体传送到歧管的入口的面板，例如，用于将流体传送到微流控芯片的面板。例如参见图3和图5。在一个实施例中，漏斗部具有大约0.92-0.97英寸的竖直长度/深度、大约30°的开口角度以及大约0.45-0.55英寸的较宽的孔口或入口。在不同的实施例中，流体储存器的漏斗部能够容纳在大约0.2ml至大约2.0ml的范围中的流体体积，例如，大约0.2ml、大约0.3ml、大约0.4ml、大约0.5ml、大约0.6ml、大约0.7ml、大约0.8ml、大约0.9ml、大约1.0ml、大约1.1ml、大约1.2ml、大约1.3ml、大约1.4ml、大约1.5ml、大约1.6ml、大约1.7ml、大约1.8ml、大约1.9ml、或大约2.0ml。在一些实施例中，流体储存器的漏斗部能够容纳大约1.5ml至大约2.0ml的流体体积。
在不同的实施例中，漏斗部的外表面具有凸缘或突出部（4）。所述凸缘或所述突出部被定位成彼此成180°，并且与窄的孔口或出口或颈部相邻。在不同的实施例中，所述凸缘或所述突出部从漏斗部的外表面垂直地伸出大约0.10英寸至大约0.15英寸，例如，0.10英寸、0.11英寸、0.12英寸、0.13英寸、0.14英寸、0.15英寸，通常为大约0.12-0.13英寸。所述凸缘具有用作引导件的使用，所述引导件能够锁定到例如歧管中的槽中，以便当流体储存器直接地或经由转接器安装在歧管上时，促进流体储存器和歧管之间的稳定性和不渗透液体的密封。例如参见图5。
在不同的实施例中，流体储存器的壁的厚度在大约0.030英寸至大约0.10英寸的范围中，例如，0.030英寸、0.035英寸、0.040英寸、0.045英寸、0.050英寸、0.055英寸、0.060英寸、0.065英寸、0.070英寸、0.075英寸、0.080英寸、0.085英寸、0.090英寸或0.10英寸。在一个实施例中，流体储存器的壁的厚度为大约0.050。视情况，流体储存器的壁的厚度能够是均匀的或变化的。所述流体储存器一般由当与生物流体（例如，全血）接触时对悬浮于介质中的细胞是惰性的并且不会与之结合或溶解的材料制成。在不同的实施例中，流体储存器由一种或多种聚合物制成，例如，聚乙烯、聚丙烯和它们的混合物。在一些实施例中，流体储存器包括高密度聚乙烯（hdpe）。
在不同的实施例中，料斗以如下速率分配或排出流体，即：速率在大约2ml/hr至大约25ml/hr的范围中，例如，2.0ml/hr、2.5ml/hr、3.0ml/hr、3.5ml/hr、4.0ml/hr、4.5ml/hr、5.0ml/hr、5.5ml/hr、6.0ml/hr、6.5ml/hr、7.0ml/hr、7.5ml/hr、8.0ml/hr、10ml/hr、12ml/hr、15ml/hr、18ml/hr、20ml/hr、22ml/hr或25ml/hr。在一些实施例中，料斗以大约5.0ml/hr的速率分配或排出流体。如上文中讨论的，基于重力的流体分配或排出的速率能够通过调整窄的孔口或出口的内径、漏斗部的开口角度以及维持在料斗中的流体量来调制或调整。当安装在包括微流控芯片的系统的歧管（例如，如图4中所描绘的）中时，分配或排出的速率能够通过调制或调整驱动流体流动的泵的分配和回抽速率来进行调制或调整。
转到图3，其描绘了收容一个或多个微流控芯片的示例性歧管（6）。在描绘的实施例中，示出了经由转接器（5）连接到歧管的一系列料斗。所述料斗和转接器密封到与微流控装置流体连通的歧管中的孔口上，以产生不渗透流体的密封，用于将流体从所述料斗通过歧管中的通道传送或分配到微流控装置。在一些实施例中，流体储存器被直接附接到例如放置在歧管内的微流控芯片并与之直接流体连通。在一些实施例中，流体储存器经由转接器（5）附接到微流控芯片并与之流体连通。在一个实施例中，转接器与微流控芯片接口。所述转接器的带凸缘的基部被形成为压靠芯片的平坦顶部，并且密封流体通道，从而使它不渗透流体。所述转接器能够被模制成装配到作为接口的料斗或流体储存器的基部中。在一个实施例中，转接器由硅制成。在另一个实施例中，微流控芯片包括在芯片的顶部上模制的凹形连接器。料斗随后能够被模制或吹模成具有凸形配对物，以实现料斗与芯片的相互作用。
图5示出了另一个示例性歧管的照片。料斗密封到这样的孔口中，所述孔口具有槽以收容从料斗（7）突出的凸缘。在不同的实施例中，料斗直接旋拧到或卡合到所述孔口中，并且所述凸缘将料斗引导或锁定到稳定和密封的位置中。料斗可以直接密封到歧管中的孔口中，或可以通过转接器密封到歧管中的孔口中。图4示出了在例如美国专利号7,807,454和8,263,387以及美国专利公开号2012/0129252、2012/0100560、2012/0045828和2011/0059519中描述的用于处理来自细胞混合物的罕见细胞群的系统的背景下的歧管（6）的放置，所有的这些专利在此通过引用整体地结合于本文中，以用于所有的目的。如图4中所描绘的，歧管处于其打开位置中，从而也示出了微流控芯片的放置。
3.使用方法
所述流体储存器具有用于例如以恒定的和预定的流速将流体受控传送到微流控装置中的使用。例如，通过调整窄的出口的内径，通过调整漏斗部的开口角度和竖直高度以及通过调整漏斗中的流体液位，能够控制通过窄的出口的流体分配的流速。对方便地接收通过手动程序或自动程序传送的生物流体而言，所述流体储存器还有更多用处。用于流体输入的宽的孔口或入口减少或消除了溢出、污染（例如，围绕入口的区域的污染）和交叉污染。
在不同的实施例中，流体储存器被附接到歧管中的孔口，以允许与微流控装置的流体连通以及流体到微流控装置的受控传送或分配。所述流体储存器可以被直接附接到歧管，或通过转接器附接到歧管。在一些实施例中，流体储存器可以被直接附接到（例如，在歧管内的）微流控芯片，或通过转接器附接到微流控芯片。取决于流体储存器的附接部内的螺纹的设计或存在，流体储存器能够被螺接到歧管或转接器上和/或卡合就位和/或密封到歧管或转接器上。流体储存器和歧管或转接器或微流控芯片之间的附接是不渗透流体的，使得传送通过流体储存器的所有流体被传送到微流控装置，并且在流体储存器和歧管或转接器或微流控芯片之间的接合处不泄漏。
流体储存器和转接器能够是可重用的或一次性的。在不同的实施例中，流体储存器和/或转接器被使用一次并更换。
应当理解的是，本文描述的示例和实施例仅用于说明性的目的，并且根据其的各种修改或改变将给予本领域技术人员建议且将被包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用整体地结合于本文中，以用于所有的目的。