一种应用于氟维司群的实时反馈的加料监测系统的制作方法

本实用新型涉及医药制造领域，尤其涉及一种应用于氟维司群的实时反馈的加料监测系统。

背景技术：

氟维司群(Fulvestrant)是由阿斯利康公司研制开发的一种甾体类抗雌激素类药物，化学名称为：7α- [9 - (4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基 ] 雌甾- 1,3,5-(10)三烯-3,17β-二醇，英文名称为：7α-[9-[(4,4,5,5,5,-Pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl] estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol。

氟维司群使用的剂型为注射剂，2002年美国FDA批准上市，商品名为Faslodex，主要用于治疗经过抗雌激素治疗疾病仍趋恶化的绝经后妇女所患的雌激素受体阳性的转移性乳腺癌，目前平均每年的销售额为6.5亿美元。实验研究表明，氟维司群无他莫昔芬的雌激素样作用或抗刺激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性，因此不良反应少于同类药品他莫昔芬。

目前，氟维司群的主要合成路线是在专利CN01820270公开中的路线，在该条路线中，第一步为加成反应，为非常关键的一步，该步为氯化亚铜催化的1，6-加成反应，格氏试剂和二烯酮进行加成，生成加成物EAS，存在一个氧化加成-还原消除的循环过程。若二烯酮加入过多过快，产生1，2-加成副产物，造成中间体EAS纯度低收率低；若二烯酮加过慢，生成的少量的加成物I会可逆分解为二烯酮，反应终止。因此在控制好加料顺序和反应温度的前提下，加料速度对中间体EAS的收率纯度有重要影响。

目前实验室和工业上该步通常的操作为将格氏试剂和氯化亚铜搅拌冷却至-30℃左右，手动加入二烯酮溶液，酮加成物I为橘红色有色化合物，通过反应液的颜色判断调整加入速度，通常加入时间较长，操作人员容易疲倦，靠人眼判断颜色存在较大误差，不同反应批次之间重复效果差。

基于上述现有技术的缺陷，本领域技术人员致力于开发一种可以实时反馈的自动加料系统，使用便捷，提高反应收率和重复性效果。

技术实现要素：

有鉴于现有技术的上述缺陷，本实用新型所要解决的技术问题是：1、提供一种能够客观识别颜色的加料系统；2、能对反应液的颜色进行在线监测比对；3、通过比对结果实时控制加料速度；4、改善现有技术中设备操作误差大，操作人员容易疲倦的问题。

为实现上述目的，本实用新型提供一种应用于氟维司群的实时反馈的加料监测系统，包括反应装置、颜色检测模块、加料模板和主控制器，所述反应装置与检测模块和加料模块相连，所述检测模块和加料模块与主控制器相连，所述主控制器通过指令控制检测模块和加料模块的运行；

所述反应装置包括反应器、搅拌器、温度检测器、惰性气体通入和流出管路，所述反应器除惰性气体流动装置外，均为密闭装置；

所述检测模块包括颜色检测探头及与其电性连接的颜色识别转换器，颜色检测探头检测颜色信号并发送给所述颜色识别转换器，所述颜色识别转换器将颜色信号转化为数字信息并发送至所述主控制器；

所述加料模块包括调速型蠕动泵、储料器，所述蠕动泵和储料器通过加料管管路与所述反应器相连，所述蠕动泵与主控制器相连，所述主控制器通过接收到的颜色数字信息控制所述蠕动泵的加料速度。

进一步地，所述主控制器通过设定的频率应用颜色检测探头对反应液的颜色进行检测。

进一步地，其反应装置，所述反应器包括玻璃反应器、不锈钢反应器、搪瓷反应器；所述温度检测器为酒精温度计、探头式温度检测器或红外温度检测器。所述搅拌器包括磁力搅拌器、电动机械搅拌器。所述惰性气体为氮气或氩气。

本实用新型的一个较佳实施例采用玻璃反应瓶作为反应器，采用酒精低温温度计进行控温，电动机械搅拌器进行搅拌，氮气作为无水无氧的保护气体。

进一步地，所述主控制器与颜色识别转换器、主控制器与蠕动泵的连接方式为有线或无线连接，无线连接可以采用蓝牙或wifi连接。

进一步地，所述主控制器为设有色彩比对程序的计算机或设有色彩比对app的手机。所述主控制器通过颜色信息控制蠕动泵速度，颜色信息主要通过与橘红-红色系列颜色的深浅进行比对，具体为：

当反应液颜色检出为浅玫瑰色和深鲜肉色之间时，蠕动泵以设定速度的100%进行加料；

当反应液颜色检出为深鲜肉色和番茄红色之间时，蠕动泵以设定速度的75%进行加料；

当反应液颜色检出为番茄红色和橘红色之间时，蠕动泵以设定速度的25%进行加料；

当反应液颜色检出为橘红色和红色之间时，蠕动泵停止加料。

所述主控制器还可以通过另外一种方式控制蠕动泵的速度，具体为：

通过人工操作反应记录反应液颜色变化的带宽，记录最浅颜色点和最深颜色点，在反应液的加料过程中根据反应液的颜色线性均匀调整反应速度；

当检测的反应液为最浅颜色点时，蠕动泵以设定速度的100%进行加料；

当检测的反应液为最深颜色点时，蠕动泵以停止加料。

本实用新型提供了一种实时反馈的加料监测系统，特别是用于反应过程中具有颜色变化的医药中间体的制备，尤其是抗肿瘤药物氟维斯群中间体EAS的制备。本实用新型除了可以用于实验室小试反应外，还可以配备中试和放大反应釜，应用于中试和工业生产化。相比于现有技术，本申请涉及的加料监测系统具有以下有以效果：

1）实现对反应液的颜色进行在线监测比对；

2）相比人工操作，可以更为准确的识别反应液颜色，准确控制料液的加入速度；

3）实现该步反应收率和纯度的稳定性和可重复性；

4）避免现有技术中设备操作误差大，人工操作时间长，操作人员容易疲倦的问题，具有较大的应用前景。

以下将结合附图对本实用新型的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本实用新型的目的、特征和效果。

附图说明

图1是本实用新型的实施例的加料监测系统装置组成简图；

图2是本实用新型的实施例的加料监测系统装置组成示意图；

其中，10-反应装置，20-颜色检测模块，30-加料模板，40-主控制器，11-玻璃反应器，12-电动机械搅拌器，13-温度计，14-惰性气体通入管路，15-惰性气体流出管路，21-颜色检测探头，22-颜色识别转换器，31-调速型蠕动泵，32-储料器，33-加料管路，41-计算机。

具体实施方式

以下参考说明书附图介绍本实用新型的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本实用新型可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本实用新型的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。

在附图中，结构相同的部件以相同数字标号表示，各处结构或功能相似的组件以相似数字标号表示。附图所示的每一组件的尺寸和厚度是任意示出的，本实用新型并没有限定每个组件的尺寸和厚度。为了使图示更清晰，附图中有些地方适当夸大了部件的厚度。

如图1所示，一种应用于氟维司群的实时反馈的加料监测系统，包括反应装置10、颜色检测模块20、加料模板30和主控制器40，主控制器40通过指令控制颜色检测模块20和加料模块30的运行。

如图2所示，反应装置10包括玻璃反应瓶11、电动机械搅拌器12、酒精温度计13、惰性气体通入管路14和流出管路15，惰性气体为氮气，反应需要控制为无水无氧反应，玻璃反应器除惰性气体流动装置外，均为密封装置。

检测模块20包括颜色检测探头21及与其电性连接的颜色识别转换器22；颜色检测探头21检测颜色信号并发送给颜色识别转换器22，所述颜色识别转换器22将颜色信号转化为数字信息并发送至主控制器40。

加料模块30包括调速型蠕动泵31、储料器32、加料管路33。储料器中放置有反应原料二烯酮的有溶剂溶液，有机溶剂为四氢呋喃，通常该溶液也用惰性气体进行保护。蠕动泵31和储料器32通过加料管路33与玻璃反应器11相连，蠕动泵31与主控制器40相连，主控制器40通过接收到的颜色数字信息控制蠕动泵31的加料速度。主控制器40为设有色彩比对程序的计算机41。加料管路33为耐有机溶剂管路。

上述加料监测系统的具体实施过程为：待反应装置10和储料器32，低温控温等都准备好后，开启主控制器40、蠕动泵31、颜色识别转换器22，通主控制器40控制自动完成二烯酮溶液的加入，反应完后经反应淬灭和后处理得到氟维司群中间体EAS粗品。人工加料方式实施，外标收率通常在85~95%，纯度为88~96%，手性构型α：β比例为2.5~3.5:1，其中α构型为最终药用构型；通过本申请的加料装置加料实施，收率通常在92~99%，纯度为95~99%，α：β比例为3.3~3.7:1，由此可知应用本申请的实用新型得到的氟维斯群中间体EAS的收率和目标异构体比例更高，重复性更好，纯度更高；并且避免人工疲倦操作，节省人工成本。本实施例的装置可以配置中试规模及更大规模的反应釜，进行中间体EAS的中试和大生产，具有较大的应用前景。

以上详细描述了本实用新型的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本实用新型的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本实用新型的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。