制造生物药物产品的方法和系统与流程

本公开涉及产量可调的制造系统，以及用于与生物安全等级分类相关的生物药物产品的质量保证制造的方法。

背景

随着新型生物药物化合物的不断发展，相应需要建立专门的制造生产设施以适应此类生物药物化合物的生产。生物药物生产对生物安全提出了很高的要求，以防止例如通过有害化学物质和/或生物体释放到环境中而丧失生物完整性的预防。

生物安全是用于描述处理生物危害性物质(例如生物药物化合物)所需的预防机制和措施的术语。生物安全用于防止有害事件。很多应对生物危害的实验室按照生物安全等级分类对生物安全采用持续的风险管理评估和执行过程，涉及对用感染性物质进行实验室工作的生物防护预防措施。因此，生物安全等级是在封闭实验室设施中隔离危险生物剂所需的一系列生物防护预防措施。防护等级范围从最低生物安全等级0(bsl-0)到最高等级4(bsl-4)。

在最低的生物安全等级，预防措施可能由定期洗手和最低限度的防护设备组成。在较高的生物安全等级，预防措施可能包括气流系统、多个防护室、密封容器、正压人员防护服、所有程序的既定规程、广泛的人员培训以及控制出入设施的高等级安全措施。因此，生物安全等级越高，生产成本越高，提供能够实现这种生产的生产设施的成本也越高。

新型生物药物化合物的开发通常需要大量的时间和资金投入来将科学发现转化成新药，并建造专门的生产设施和设备。先进的技术驱动了生物药物的生产，这与研究和开发一致，并需要大量的科技知识和基础设施。另外，新药增加了对更复杂制造方法、更先进的设备和更高的生物安全等级的需求。

由于更高生物安全等级的生物药物生产需要定制的生产设施以及广泛而持续的人员培训，因此，在生产扩大方面存在地理限制。通常，在已建立生产设施的区域增产更加成本有益，而不是在新的地理位置建立生产。迄今为止，通过地理群集，可以更有效的方式解决人员和供应方面的问题，但是，例如通过扩大生产基础设施(即生产工厂)来调节生产量的时间和成本表现出明显妨碍增产。总体而言，当前的生产趋势表明，需要改善制造灵活性而不在质量上妥协，同时产生可帮助降低成本的工作效率。

概述

本公开的目的是提供旨在缓解、减轻或消除本领域中一个或多个以上验明的缺陷的解决方案，并且提供灵活且成本有效地制造生物药物产品的解决方案，更具体地讲，用于根据预定生物安全等级分类进行制造的产量可调的制造系统。

根据第一个方面，该目的通过用于生物安全等级分类的生物药物产品的质量保证制造的产量可调的制造系统来实现，产量可调的制造系统包括一个或多个多产品套间，和构造成控制一个或多个多产品套间的循环系统中的单向流动的控制设施。循环系统构造成使一个或多个多产品套间互连，并包括分开的供应系统和返回系统。供应系统包括至少一个入口，返回系统包括至少一个与入口成对并在距入口的空间预定位置提供的出口，且每个入口/出口对在未连接到相邻的多产品套间时包括密封件。

产量可调的制造系统提供允许前所未有的规模上灵活性的优势，无论是在生产量灵活性方面，还是在投产时间上都是如此。

在一些实施方案中，每个入口/出口对准备用于连接到另外的多产品套间的另外的入口/出口对，并且入口/出口对的密封件构造成待破坏，以用所述另外的多产品套间扩大产量可调的制造系统。在一个替代实施方案中，每个入口/出口对准备用于连接到另外的多产品套间的另外的入口/出口对，并且入口/出口对构造成在中断对所述另外的入口/出口对的连接时密封。因此，所公开的产量可调的制造系统允许通过增加或去除另外的多产品套间来容易地扩大生产或限制生产。

在一些实施方案中，在产量可调的制造系统中包括第一和第二多产品套间，第一多产品套间的入口/出口对连接到第二多产品套间的入口/出口对，并且控制设施构造成控制使第一和第二多产品套间互连的循环系统中的单向流动。

在一些实施方案中，供应系统构造成为产量可调的制造系统中心部分内的中脊，并且由一个或多个多产品套间至少部分包围。每个多产品套间的返回系统都构造成为沿着产量可调的制造系统的周边的通道。

在一些实施方案中，每个多产品套间包括到供应系统的第一连通接口和到返回系统的第二连通接口。

在一些实施方案中，生物安全等级分类为生物安全二级(biosafetylevel2),bsl2。

在一些实施方案中，每个多产品套间与其它多产品套间在操作之间分立。

在一些实施方案中，一个或多个多产品套间为构造用于生物药物制造的微模块，并且其中分开的供应系统和返回系统连接到包括水合设施和仓库设施的宏观结构。

根据第二个方面，上述目的也通过一种用于扩大制造系统的生产量能力的方法来实现，所述制造系统用于与生物安全等级分类相关的生物药物产品的质量保证制造。制造系统包括第一多产品套间，和构造成控制第一多产品套间的循环系统中的单向流动的控制设施。循环系统包括分开的供应系统和返回系统。供应系统包括入口，返回系统包括与入口成对并在距入口的空间预定位置提供的出口，且入口/出口对包括密封件。方法包括以下步骤：将第二多产品套间布置在邻近第一多产品套间的位置，使得第二多产品套间的入口/出口对的空间预定位置布置成镜像反映第一多产品套间的入口/出口对的空间预定位置。方法进一步包括以下步骤：使第一多产品套间的入口/出口对与第二多产品套间的入口/出口对互连，并破坏每个入口/出口对的密封件。

在一些实施方案中，生物安全等级分类为生物安全二级bsl2。

在一些实施方案中，互连包括验证在第一多产品套间的入口/出口对与第二多产品套间的入口/出口对之间形成的连接符合生物安全二级bsl2分类的生物药物产品的质量保证制造的要求，并在此种验证后破坏密封件。

在一些实施方案中，与生物安全等级分类相关的生物药物产品的质量保证制造已关于第一和第二多产品套间的每一个进行了验证，并且包括各个入口/出口对的验证，其中第二多产品套间的验证与第一多产品套间的验证不相关，并且其中各个入口/出口对的验证包括预验证要形成的连接。

根据第三个方面，上述目的也通过一种用于减小制造系统的生产量能力的方法来实现，所述制造系统用于与生物安全等级分类相关的生物药物产品的质量保证制造。制造系统包括至少两个多产品套间，和构造成控制一个或多个多产品套间的循环系统中的单向流动的控制设施。循环系统构造成使一个或多个多产品套间互连，并包括分开的供应系统和返回系统。每个多产品套间包括至少一个到供应系统的入口和至少一个从返回系统的出口，其中出口与入口成对，并在距入口的空间预定位置提供。所述两个多产品套间布置在相邻位置，具有与第二多产品套间的入口/出口对互连的第一多产品套间的入口/出口对。方法包括：通过密封第一多产品套间和/或第二多产品套间的入口/出口对，断开第一和第二多产品套间，并使控制设施适应于控制第一多产品套间的循环系统中的单向流动。

附图简述

从附图中所示的示例实施方案的以下更具体描述，前述将显而易见，其中在全部的不同视图中，同样的附图标记指相同的部分。附图不一定按比例绘制，而是将重点放在说明示例实施方案上。

图1示出本公开的产量可调的制造系统的示例示意布置；

图2

a.示出包括第一多产品套间的产量可调的制造系统的示例构造；

b.示出包括互连的第一和第二多产品套间的产量可调的制造系统的示例构造；

c.示出包括互连的第一至第三多产品套间的产量可调的制造系统的示例构造；

图3为示出根据一些实施方案的示例方法步骤的流程图；

图4为示出根据一些实施方案的示例方法步骤的流程图；

图5公开了用于制造生物危害化合物的多产品套间和流程的示例构造；

图6显示示例控制设施的示意图。

详述

以下参考附图更充分地描述产量可调的制造系统和用于调节制造系统的生产量能力的方法的各种实施方案，其中公开了一些而非全部制造系统和相关方法的实施方案。从示例性实施方案的以下描述，本公开的优点和特征以及实现它们的方法将变得显而易见。然而，本公开不限于本文公开的示例性实施方案，而是可以各种不同的方式来实现。提供示例性实施方案以使本公开的公开内容透彻，并且充分对本领域的技术人员传达本公开的范围。要注意的是，本公开的范围只由权利要求限定。

本文所用术语只是为了描述本公开的具体方面，而不旨在限制本公开的范围。除非上下文另外清楚地指明，本文所用单数形式“一”、“一个”和“所述”也旨在包括复数形式。

应注意的是，词语“包括”并不一定排除所列以外的其它元件或步骤的存在。还应注意到，任何参考符号不限制权利要求的范围。

为了避免遮蔽本公开的主题，将省略并入本文的熟知功能和结构的详述。另外，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应只以常规和字典的定义来解释，而应以与本发明的技术思想相应的含义和概念来解释。

图1示出产量可调的制造系统的示例构造，该系统可与本发明的各种实施方案结合用于与生物安全等级分类相关的生物药物产品的产量可调的质量保证制造。图1中公开的产量可调的制造系统100包括例如用于制造第一化合物的第一多产品套间110以及任选的第二和第三多产品套间111,112，其中可引入第二多产品套间111，以能够比例放大化合物a的生产。第三多产品套间112公开为能够在制造系统内更多样化地生产，例如，通过在扩大的生产设施中生产化合物b。当然，如果需要显著增产化合物a，则第三多产品套间112也可用于这种化合物。而且，虽然指示第一和第二多产品套间110,111专用于生产化合物a，但实际上它们也可用于生产多种化合物，并且第一和第二多产品套间110,111可包括许多相互分开但接合到这些多产品套间的单向循环系统的生物药物生产环境。在一个或多个多产品套间内布置的控制设施构造成控制所述一个或多个多产品套间的循环系统中的单向流动。循环系统构造成使一个或多个多产品套间互连，并在各多产品套间内提供循环系统。如在下文中将进一步讨论，参考图2a-c，循环系统包括分开的供应系统和返回系统，供应系统包括至少一个入口，返回系统包括至少一个与入口成对并在距入口的空间预定位置提供的出口，每个入口/出口对在未连接到相邻的多产品套间时包括密封件。根据一些方面，入口和出口布置在构造块的相同层面水平上。

图2a示出产量可调的制造系统架构的示例实施方案，其可与本发明的各种实施方案结合用于与生物安全等级分类相关的生物药物产品的产量可调的质量保证制造。最初，本公开的产量可调的制造系统200包括第一多产品套间210和控制设施，例如在制造系统的区域内、在单独的控制中心内或作为云解决方案布置的处理器。控制设施构造成控制多产品套间210的循环系统中的单向流动。循环系统构造成使一个或多个多产品套间互连。按照符合生产设施(即多产品套间)的生物安全等级分类的要求，循环系统还构造成允许人员、原料、产品和废物循环。根据本公开的一些方面，生物安全等级分类为生物安全二级，bsl2，这意味着人员、原料、产品和废物的流动是单向流动。按照bsl2要求，可在制造设施的多产品套间内制造需要bsl1或bsl2的任何类型的生物药物产品。此类生物分子包括mabs、rec蛋白、疫苗、病毒载体、胰岛素等。

如图2a中所公开，循环系统包括分开的供应系统和返回系统，供应系统220包括至少一个入口220a，返回系统230包括至少一个与入口220a成对并在距入口的空间预定位置提供的出口230a，例如，使每个入口220a和出口230a以预定的各自宽度布置且以相互相距的预定距离d布置。每个入口/出口对220a/230a在未连接到相邻的多产品套间时包括密封件240，例如，用密封件240的第一部分密封入口220a，用密封件240的第二部分密封出口230a，由此，密封件240的第一部分和第二部分可在物理上相互分开。根据一些方面，入口和出口布置在构造块的相同层面水平上。

制造系统200还包括洁净室区域260，即必须符合由指定生物安全等级分类规定的生物防护预防措施的区域。除了返回系统外，必须遵守此类生物防护预防措施的区域的实例包括接种区域、usp区域、dsp区域和实验室区域。制造系统200还包括准备区域250，准备区域250为生物药物制造提供了关键贡献，但不需要严格的生物防护预防措施。此类区域包括入口、办公室、仓储、公用设施区域、支持区域、培养基制备区域和缓冲剂制备区域。以下将参考图5展示与这些区域之间的生产流程相关的一些其它细节。

在一些实施方案中，每个入口/出口对220a,230a准备用于连接到另外的多产品套间的另外的入口/出口对，并且其中入口/出口对的密封件240构造成待破坏，以用该另外的多产品套间扩大产量可调的制造系统。在一些实施方案中，每个入口/出口220a,230a对准备用于连接到另外的多产品套间的另外的入口/出口对，并且入口/出口对构造成在中断与该另外的入口/出口对的连接时用密封件240密封。图2a的公开内容还在准备区域250的末端描绘了密封件240´。由于生物安全等级分类并不应用于这个区域，因此该区域与相邻多产品套间的相应准备区域的互连不需要安全等级验证。也实现这些区域的快速连接的能力可为用户带来益处；因此，多产品套间也可在此中构造有可破坏的密封件。

图2b示出制造系统架构的示例实施方案，其可与一个实施方案结合使用，从而调节制造产量用于增产。对于图2a的实施方案，生产涉及与生物安全等级分类相关的生物药物产品的质量保证制造。在图2b的公开内容中，已经使第一和第二多产品套间连接，使得这里的产量可调的制造系统200包括第一和第二多产品套间210,215。向第一多产品套间的分开的供应系统和返回系统提供通路的入口/出口对连接到向第二多产品套间的分开的供应系统和返回系统提供通路的入口/出口对。控制设施构造成控制由使第一和第二多产品套间互连的供应系统和返回系统形成的循环系统中的单向流动。如果第一和第二多产品套间已验证了相同的生物安全等级分类，例如bsl2，则由于制造系统的各个部分的预验证，对于以快速方式进行的相应生物安全等级分类，在连接两个多产品套间和破坏密封件时形成的连接区域225的验证将是可能的。因此，本公开的主要益处是提供适于严格生物防护预防措施的可缩放生产的能力，其只需要在使用前验证连接结构。

在图2b的公开内容中，两个相邻多产品套间的入口/出口对之间的连接通过匹配这些入口/出口对的位置来形成。然而，在一些实施方案中，可通过在相应的入口/出口对之间使用中间连接件来实现互连。这样的解决方案提供了以下优点：当相互紧邻地布置多产品套间存在环境障碍时，两个多产品套间也可接合在一起。在使用一个或多个中间连接件时，将在安装前密封每个连接件，并且将以下关于在两个多产品套间之间建立连接公开的程序用于在多产品套间和中间连接件之间形成的每个连接。

在一些实施方案中，供应系统220构造成为产量可调的制造系统中心部分内的中脊，并且由一个或多个多产品套间至少部分包围，例如，由洁净室区域260包围。根据实施方案，每个多产品套间的返回系统230都可构造成为沿着产量可调的制造系统的周边且至少部分包围洁净室区域的通道。

图2c示出制造系统架构的一个示例实施方案，其可与本发明的各种实施方案结合用于与生物安全等级分类相关的生物药物产品的产量可调的质量保证制造。在图2c的公开内容中，已用构造成连接到另外的多产品套间的多产品套间211,212实现了扩大的制造系统200。因此，第二和第三多产品套间211,212各自包括两个入口/出口对，两个入口/出口对都具有在距相应入口的空间预定位置提供的各自出口，并且每个入口/出口对在未连接到相邻的多产品套间时都包括密封件240。在一些实施方案中，每个多产品套间与其它多产品套间在操作之间分立，这意味化合物a可在第一多产品套间中制造，而化合物b在与第一多产品套间共享循环系统的第二多产品套间中制造。当按照bsl2的要求进行制造时，可从共用的空气处理机单元向第一和第二多产品套间提供新鲜空气的供应，然而，每个套间将有自己的空气循环系统，其独立于其它套间的空气循环系统，以满足bsl2要求。对于每个多产品套间，当然也可使用独立的空气处理机单元。虽然这将表示略微增加制造所需的基础设施成本，但也将此类供应系统分开的优势是，在用一个或多个另外的多产品套间扩大制造系统的阶段内，发生较短的中断。

转向图3，图3公开了一种用于扩大制造系统的生产量能力的方法，该制造系统用于与生物安全等级分类相关的生物药物产品的质量保证制造。制造系统包括例如在图2a-c中公开的一个或多个多产品套间，和构造成控制一个或多个多产品套间的循环系统中的单向流动的控制设施。循环系统构造成使一个或多个多产品套间互连，并包括分开的供应系统和返回系统。供应系统包括入口，返回系统包括与入口成对并在距入口的空间预定位置提供的出口，入口/出口对包括密封件。方法包括在邻近第一多产品套间的位置布置s31第二多产品套间，使得第二多产品套间的入口/出口对的空间预定位置布置成镜像反映第一多产品套间的入口/出口对的空间预定位置。在随后的步骤中，使第一多产品套间的入口/出口对与第二多产品套间的入口/出口对互连s32，并且破坏s34每个入口/出口对的密封件。

在一些实施方案中，方法包括在安装多产品套间之前，根据生物安全等级分类验证用于制造的第一多产品套间和/或根据生物安全等级分类验证用于制造的第二多产品套间，其中验证各个多产品套间独立于验证另一多产品套间进行，即代表各个生产设施的预验证过程。因此，在一些实施方案中，与生物安全等级分类相关的生物药物产品的质量保证制造已关于第一和第二多产品套间的每一个进行了验证，并且包括各个入口/出口对的验证，其中第二多产品套间的验证与第一多产品套间的验证不相关，并且其中各个入口/出口对的验证包括预验证要形成的连接。在一些实施方案中，关于生物安全等级分类生物安全二级bsl2进行验证。

在一些实施方案中，互连包括验证s33在第一多产品套间的入口/出口对与第二多产品套间的入口/出口对之间形成的连接符合生物安全二级bsl2分类的生物药物产品的质量保证制造的要求，并且只在此种验证后破坏s34密封件。

转向图4，图4公开了一种用于减小制造系统的生产量能力的方法，该制造系统用于与生物安全等级分类相关的生物药物产品的质量保证制造。制造系统包括例如在图2b或c中公开的两个或更多个多产品套间，和构造成控制一个或多个多产品套间的循环系统中的单向流动的控制设施。循环系统构造成使一个或多个多产品套间互连，并包括分开的供应系统和返回系统。每个多产品套间包括至少一个到供应系统的入口和至少一个从返回系统的出口，其中出口与入口成对，并在距入口的空间预定位置提供。这两个多产品套间布置在相邻位置，具有与第二多产品套间的入口/出口对互连的第一多产品套间的入口/出口对。方法包括，通过密封第一多产品套间和/或第二多产品套间的入口/出口对，断开s41第一和第二多产品套间，并使控制设施适应s42于控制第一多产品套间的循环系统中的单向流动。

转向图5，图5示意性提供了以上讨论的产量可调的制造系统的细节，制造系统包括构造用于bsl2的多产品套间。在图5的公开内容中，用相应的图案指示受相应生物安全等级要求约束的区域。用箭头公开在制造系统中可能出现的原料、产品和废物的各种流。制造系统包括公用设施区域510和入口/办公室/仓储区域520，它们不受特定的生物防护预防措施要求约束。制造系统还包括入口走廊560、支持区域570、培养基制备区域580和缓冲剂制备区域590，它们需要一些安全预防措施，但在这里这些预防措施不满足bsl2要求。必须遵守bsl2特定要求的区域包括出口走廊530(即返回系统)和洁净室设施(即，包括接种区域、usp区域、dsp区域的多产品套间540)。图5的公开内容指示接种区域和usp区域应受bsl2要求约束，但其中不同安全要求应用于生物安全环境内不同区域的实施方案也在本公开的范围内。从入口走廊560到生物安全区域有人员、原料的供应，即供应系统。如图5中的箭头所示，可在供应系统中从培养基制备区域580或缓冲剂制备区域590接收原料。还可有必须遵守bsl2要求的支持区域/实验室550。入口走廊和出口走廊，即供应系统和返回系统，相互以距离d布置。在寻求扩大制造系统时，可邻近图5的多产品套间布置相应的镜像反映的生产设施，并使其连接到该多产品套间。如图5中所示，可有与供应系统和返回系统相关的不同安全要求，这可能会影响对两个邻接多产品套间之间的相应连接的要求。

根据一些实施方案，每个多产品套间包括到供应系统的第一连通接口和到返回系统的第二连通接口。第一连通接口可包括物料输送接口，例如，用于原料的输送，如图5中所示。第二连通接口可包括产品输送接口。在一些实施方案中，借助于气闸提供物料输送接口和产品输送接口。在一些实施方案中，物料输送包括在一次用设备中输送到指定多产品套间的供应物料，该供应物料包括定制的培养基和/或缓冲剂。在一些实施方案中，多产品套间布置成接收一次用产品接触部件的物料输送。

在一些实施方案中，每个多产品套间包括由多产品套间中的控制单元控制的至少一个另外的连通接口，也称为人员出入接口，且其中所述至少一个另外的连通接口布置成控制到/离开该多产品套间的人员出入。在一些实施方案中，一个或多个多产品套间为构造用于生物药物制造的微模块，并且其中分开的供应系统和返回系统连接到包括水合设施和仓库设施的宏观结构。

图6显示示例控制设施600的示意图，其构造成控制一个或多个多产品套间的循环系统中的单向流动。控制设施包括存储器631、处理电路632和输入装置633。控制设施还可包括数据接口，数据接口提供与循环系统以及在循环系统中包括的供应系统和返回系统的数据连接性。

通常，术语“处理电路”可以指例如一个或多个计算机、计算实体、分布式系统、处理装置、处理实体和/或适应于执行功能、操作和/或本文所述处理的装置或实体的任何组合。这样的功能、操作和/或处理可包括例如发送、接收、操作、处理、储存、创建/生成和/或在本文中使用的类似术语。

控制设施600构造成执行计算机程序产品，计算机程序产品包括至少一个非暂时性计算机可读存储介质，其具有在其中存储的计算机可执行程序代码指令。在处理电路632中执行程序代码指令时，可实现一个或多个多产品套间的循环系统中单向流动的控制，即，控制单向流动，由此将人员、原料和其它类型的供应物料通过循环系统的供应系统提供到多产品套间，并通过循环系统的返回系统从多产品套间撤出。具体地讲，控制设施构造成确保供应系统和返回系统之间没有直接连通。

在附图和说明书中，已公开了本公开的示例性方面。然而，可在基本不脱离本公开的原理下对这些方面作出很多变化和修改。因此，本公开应被认作为说明性，而非限制性，并且不限于以上讨论的具体方面。因此，虽然利用了具体术语，但它们只以一般描述意义使用，而不用于限制目的。

已为了说明目的给出了本文提供的示例实施方案的描述。该描述不旨在为穷举或使示例实施方案限于公开的精确形式，并且根据以上教导的修改和变化是可能的，或者可从对所提供实施方案的各种替代方案的实践中获得。选择和描述本文讨论的实例是为了解释各种示例实施方案的原理和性质及其实际应用，以使本领域的技术人员能够以适于所预期具体用途的各种方式和用各种修改来利用示例实施方案。

在附图和详述中已公开了示例性实施方案。然而，可对这些实施方案作出很多变化和修改。因此，虽然利用了具体术语，但它们只以一般描述意义使用，而不用于限制目的，实施方案的范围由所附权利要求限定。