中空纤维过滤器的柱塞泵送布置的制作方法

相关申请的交叉引用

本申请是继续申请，要求2017年12月28日提交的标题为“中空纤维过滤器的柱塞泵送布置(plungerpumpingarrangementforahollowfiberfilter)”的美国非临时申请序列号15/856,210的优先权和全部权益，所述美国非临时申请的全部内容通过引用并入本文。

本公开背景

本公开的实施例总体上涉及过滤系统，并且更具体地涉及包括壳体和直接驱动的柱塞泵的交替切向流过滤单元。

背景技术：

通常进行过滤以分离、澄清、修饰和/或浓缩流体溶液、混合物或悬浮液。在生物技术、制药和医疗行业中，过滤对于药物、诊断剂、化学药品以及许多其他产品的成功生产、加工和分析至关重要。例如，可以使用过滤对流体进行灭菌，并将复杂的悬浮液澄清为过滤后的“透明”级分和未过滤的级分。类似地，可以通过去除或“滤出”悬浮介质来浓缩悬浮液中的成分。另外，通过适当选择过滤材料、过滤器孔径和/或其他过滤器变量，已经开发出许多其他专门用途。这些用途可能涉及从各种来源中选择性地分离成分，所述来源包括微生物、血液以及可能为溶液、混合物或悬浮液的其他液体的培养物。

生物制剂的制造过程通过大量的过程强化而得到了发展。用以产生重组蛋白、病毒样颗粒(vlp)、基因治疗颗粒和疫苗的真核细胞和微生物细胞培养物两者现包括可以达到100e6细胞/ml或更高的细胞生长技术。这是通过使用细胞截留装置来实现的，所述细胞截留装置去除代谢废物并用其他营养物刷新培养物。细胞截留的最常见方法之一是利用使用交替切向流(atf)的中空纤维过滤来灌注生物反应器培养物。商业规模和发展规模过程使用控制隔膜泵的装置来通过中空纤维过滤器执行atf。

隔膜泵包括被内部柔性隔膜分隔为第一内部腔室和第二内部腔室的泵壳体。泵通过以下方式致动，将压缩空气经由进气口注入泵的第一腔室，从而向第一腔室填充气体并迫使隔膜使第一腔室膨胀并使第二腔室中的流体移动，以使得流体穿过过滤器进入例如附接的生物反应器容器中。当气体诸如借助于真空源通过进气口被吸回时，隔膜被吸向进气口，这导致第一腔室的容积减小，并使流通过过滤器从容器吸出并进入膨胀的第二腔室中。可以重复此动作，通过过滤器和第二腔室从容器中来回吸出流体，从而引起切向通过过滤器的交替流。

使用隔膜泵来控制通过过滤器的流的一个问题是，它需要压缩气源和真空设备，包括相关的软管和发电机，以便致动泵。另外，由于激活气体(例如，空气)是可压缩的，因此可能存在不希望的激活延迟，直到在第一腔室中聚集足够的压力以将隔膜向上推动以将流体移出第二腔室并通过过滤器为止。此激活延迟可能会对总体过程效率产生不利影响。因此，期望提供一种消除隔膜泵系统的缺陷的简化的泵送布置。

技术实现要素：

公开一种流体过滤组件，包括：过滤器壳体，所述过滤器壳体具有用于与流体储存容器流体连接的第一端；过滤器滤芯，所述过滤器滤芯能够设置在所述过滤器壳体内；以及柱塞泵，所述柱塞泵联接在所述过滤器壳体的第二端处。所述柱塞泵包括具有刚性部分和柔性部分的壳体。所述柔性部分具有用于联接到致动器的柱塞的柱塞接合部分，并且能够经由所述致动器相对于所述刚性部分选择性地移动。所述壳体的所述柔性部分能够经由所述致动器在第一部分与第二部分之间移动，其中将所述柔性部分从所述第一部分移动到所述第二部分使得所述壳体中的流体被排出到所述过滤器壳体中。将所述柔性部分从所述第二部分移动到所述第一部分使得所述过滤器壳体中的流体被吸入到所述壳体中。

在一些实施例中，所述柱塞接合部分具有用于接纳所述致动器部分的杆部分的凹槽。所述柱塞接合部分与所述过滤器壳体的中心对准。所述柔性部分可以是钟形、手风琴形或波纹管形。所述刚性部分和所述柔性部分各自可以具有相应的径向延伸的凸缘，其中所述径向延伸的凸缘的相对面表面彼此接触并且经由夹持部分夹持在一起。在一些实施例中，所述柔性部分经由对所述柔性部分的包覆模制或通过机械连接而连接到所述刚性部分。所述致动器包括能够联接到所述柱塞泵的线性驱动机构。所述壳体的所述刚性部分可以与所述过滤器壳体一体地形成，或其可以被夹持到所述过滤器壳体。所述过滤器滤芯可以是中空纤维过滤器或膜过滤器。所述柱塞泵可以被配置成在所述过滤器壳体与所述柱塞泵之间产生所述流体的交替切向流。

公开一种流体过滤系统，包括：处理容器；过滤器壳体，所述过滤器壳体具有与所述处理容器流体连通的第一端；过滤器滤芯，所述过滤器滤芯能够设置在所述过滤器壳体内；以及柱塞泵，所述柱塞泵联接在所述过滤器壳体的第二端处。所述柱塞泵包括具有刚性部分和柔性部分的壳体。所述柔性部分具有用于联接到致动器的柱塞的柱塞接合部分。所述柔性部分能够经由所述致动器相对于所述刚性部分选择性地移动。所述壳体的所述柔性部分能够经由所述致动器在第一部分与第二部分之间移动，其中将所述柔性部分从所述第一部分移动到所述第二部分使得所述壳体中的流体被排出到所述过滤器壳体和所述处理容器中。将所述柔性部分从所述第二部分移动到所述第一部分使得所述处理容器中的流体被吸入到所述过滤器壳体中。

在一些实施例中，所述柱塞接合部分包括用于接纳所述致动器部分的杆部分的凹槽，所述柱塞接合部分与所述过滤器壳体的中心对准。所述柔性部分可以是钟形、手风琴形或波纹管形。线性编码器或另一行程测量装置可以联接到所述致动器的所述柱塞，以用于确定所述柱塞的位置。控制器可以联接到所述致动器，并且可以控制所述致动器的所述柱塞的移动，以可控制地移动所述壳体的所述柔性部分。所述控制器包括处理器，所述处理器执行用于控制所述柱塞的冲程距离和冲程速率的指令。所述控制器还可以包括与所述处理器相关联的存储器，所述存储器包括与特定过滤器和泵尺寸相关联的预定冲程距离和冲程速率值。所述过滤器滤芯可以是中空纤维过滤器或膜过滤器。所述柱塞泵可以被配置成在所述过滤器壳体与所述柱塞泵之间产生所述流体的交替切向流。

一种流体过滤系统，包括：第一处理容器和第二处理容器；第一过滤器壳体，所述第一过滤器壳体具有与所述第一处理容器流体连通的第一端；第二过滤器壳体，所述第二过滤器壳体具有与所述第二处理容器流体连通的第一端；第一柱塞泵，所述第一柱塞泵联接到所述第一过滤器壳体的第二端；第二柱塞泵，所述第二柱塞泵联接到所述第二过滤器壳体的第二端；其中所述第一柱塞泵和所述第二柱塞泵中的每一个包括具有刚性部分和柔性部分的壳体，所述柔性部分具有用于联接到致动器的柱塞的柱塞接合部分，所述柔性部分能够经由所述致动器相对于所述刚性部分选择性地移动；控制器，所述控制器与所述致动器连通，以用于同时致动所述第一柱塞泵和所述第二柱塞泵，以使流体在所述第一柱塞泵与所述第一处理容器之间和所述第二柱塞泵与所述第二处理容器之间循坏。

所述控制器可以包括处理器，所述处理器执行用于控制所述第一柱塞泵和所述第二柱塞泵的冲程距离和冲程速率的指令。所述控制器还可以包括与所述处理器相关联的存储器，所述存储器包括与特定过滤器和泵尺寸相关联的预定冲程距离和冲程速率值。所述第一柱塞泵和所述第二柱塞泵可以被配置成分别在所述第一过滤器壳体与所述第一柱塞泵之间和所述第二过滤器壳体与所述第二柱塞泵之间产生所述流体的交替切向流。

附图说明

附图说明了到目前为止为实际应用其原理而设计的所公开方法的优选实施例，在附图中：

图1是根据本公开的交替切向流过滤系统的示意图；

图2是与图1的系统一起使用的泵和过滤器组件的侧视图；

图3是沿着图2的线3-3截取的图2的泵和过滤器组件的横截面视图；

图4是图3中示出的泵和过滤器组件的部分详细视图；并且

图5是与图1的系统一起使用的泵和过滤器组件和替代实施例的等距视图。

具体实施方式

公开一种流体过滤系统，包括流体储存容器、用于使流体从容器导引通过过滤器的连接管道或管线，以及使流体沿交替方向移动通过过滤器的柱塞泵。系统可用于引导通过过滤器的流体的快速、低剪切的交替切向流(atf)，所述过滤器在一些实施例中是中空纤维过滤器。这种系统应用于培养的动物细胞的灌注以及其他各种过滤应用。

在一些实施例中，单次使用的过滤器壳体包括过滤器和柱塞泵，作为用于过滤储存在容器中的流体的整体组件。整个组件可以是单次使用的，由具有无菌连接性的可灭菌材料制成。单次使用的组件可以使用多种适当的技术中的任何一种进行灭菌，包括伽马射线辐照灭菌、环氧乙烷灭菌等。柱塞激活系统可以包括控制器和双向移动装置，诸如伺服电动机、凸轮、气动或电动致动器。应理解，柱塞激活系统，诸如伺服电动机、凸轮、气动或电动致动器，将经由连接/断开联接器连接到柱塞泵，并将在使用时应用。因此，将不对柱塞激活系统进行灭菌。

柱塞泵具有液体侧和外侧，所述液体侧与过滤器壳体半球密封，所述外侧具有对称地位于柱塞的中心的机械连接联接器。柱塞材料可以是橡胶状的医用级热塑性材料、硅树脂或其他适当的弹性体材料。柱塞在“拉”循环中的移动会产生吸力(即，将液体吸向泵或吸入泵中)，而在“推”循环中提供液体抽出或排出(即，将液体推离或推出泵)。在拉和推模式下，柱塞泵的冲程距离可以预先确定和/或适当调节，以适应过滤器组件的特定尺寸。在一些实施例中，冲程距离可以由诸如线性编码器的装置自动控制。

对于所有可用尺寸的过滤器组件，致动系统和柱塞可通用。在一些实施例中，对泵尺寸的确认可以自动地将冲程距离重置为适合于特定过滤器组件尺寸。由于每种泵尺寸的行程距离都不同，因此将为需要最长冲程的最大泵尺寸设置致动行程。任何其他泵尺寸将具有较短的冲程，并且因此，行程将基于特定的泵冲程要求进行调整。较小的过滤器组件的泵冲程将从“推”端位置开始，并且“拉”行程的距离将与特定过滤器尺寸所需的适当体积对应。

移动的速度可以是用户直接输入到控制模块中的单独设置的一部分，或其可以由可选配方决定。一个柱塞“推”和“拉”运动表示泵循环。每分钟的循环数表示柱塞泵流量，通常以升/分钟为单位进行测量。每分钟更多或更少的循环将提供更高或更低的泵流量。可以手动输入所需的泵流量，也可以将其作为过程配方的一部分。

现参考图1，流体过滤系统包括经由流体连接器连接到泵和过滤器组件4的处理容器2。容器2可以是用于容纳待过滤的流体的任何合适的容器。例如，它可以是生物反应器、发酵罐或任何其他容器，非排他性地包括可以容纳液体的大桶、圆桶、罐、瓶、烧瓶、容器等。处理容器2可以由任何合适的材料构成，诸如塑料、金属(诸如不锈钢)、玻璃等。流体连接器用于将处理容器2流体联接到泵和过滤器组件4。

流体连接器可以包括联接到处理容器2的容器端口6，和管道8的适当区部，所述适当区部又连接到泵和过滤器组件4的入口端。容器端口6可以是本领域中已知的任何适当的卫生防漏配件，诸如压缩件、标准ingold或卫生型配件。管道8可以替代地包括管、软管、中空接头组件等。另外，管道8可以包括适当的阀10和12，以选择性地隔离或允许容器2与泵和过滤器组件4之间的流动。

在所示的实施例中，容器端口6被设置为通过处理容器2的顶板90。汲取管91用于将处理容器2中的液体连接到管道8。将理解，管道8不需要是刚性的，并且柔性连接95可以促进在容器2与过滤器组件4之间进行连接和断开连接。在一些实施例中，可以通过线50从过滤器组件4收集过滤后的所收获液体。可以通过液位控制机构来恢复所收获液体，所述液位控制机构激活附加的泵47，以通过线51将液体泵送到容器中。

泵和过滤器组件4包括容纳过滤元件滤芯18的过滤器壳体16。壳体16可以包括适于从壳体中去除过滤后流体的流体收获端口44。收获线50可以联接到流体收获端口44，并且可以包括阀62和滤液泵46，用于控制从系统中去除过滤后流体。壳体16中的压力可以通过经由监测端口45联接到壳体的压力阀或压力转换器52来监测。

泵和过滤器组件4可以包括过滤器壳体16和联接到其上的柱塞泵24。过滤器壳体可以具有入口端20和出口端22。入口端20可以例如经由阀10和转接器13附接到管道8。出口端22可以连接到柱塞泵24，如稍后将更详细地描述。

过滤器壳体16可以由塑料、金属(诸如不锈钢)、玻璃等制成。合适的可移除过滤元件滤芯18(用于可重复使用的过滤器壳体)或完整的永久性壳体(用于单次使用的系统)包括中空纤维过滤器、筛网过滤器等。在一个非限制性示例实施例中，过滤元件滤芯18是中空纤维过滤器。根据本公开，泵和过滤器组件4可以被配置成单次使用(即，一次性)的，其中过滤器壳体16、过滤器滤芯18和柱塞泵24一起作为整体组件设置。

将泵和过滤器组件4设置为单次使用(一次性)的组件存在各种优点。例如，组件可以以最少的操作来设置，并且不需要用户清洁或灭菌，因为这些组件是无菌的，并且以易于使用的形式提供，并且需要最少准备和组装。由于减少了用户的劳动和操作，并且消除了较长的高压灭菌周期，因此这样可以节省成本。此外，在使用结束时，可简单地丢弃组件而无需清洗。一次性组件降低了操作员污染和组装的风险，并且不需要冗长的操作/灭菌验证程序。与不锈钢或玻璃单元相比，组件的部件还可以更轻，且更容易运输，并且成本更低，且占用的储存空间更少。

图2说明了示例泵和过滤器组件4，其包括包围过滤器(未示出)的过滤器壳体16和柱塞泵24。在一个非限制性示例实施例中，泵和过滤器组件4是单次使用的整体组件，用于过滤储存在处理容器2中的流体。泵和过滤器组件4可以包括入口端20、出口端22、流体收获端口44和用于联接压力阀或压力转换器的监测端口45，如先前所提及。可以设置样本端口49，用于将取样器阀(未示出)联接到过滤器壳体16。

取样器阀可以用于多种目的，包括对柱塞泵24中的流体的质量进行取样、将液体或气体注入泵中或将液体或气体从泵中排出，以及将灭菌蒸汽注入系统中和/或将得到的蒸汽冷凝物从系统中去除。例如，取样器阀可以适合于在将过滤器系统从处理容器上拆卸下来之前将空气注入系统中以将液体从系统中排出到处理容器中；相反，它可以用于在开始交替切向流之前从系统中清除空气。

柱塞泵24可以包括壳体部分100和致动器部分102。如在图3和图4中更详细地示出，壳体部分100可以包括联接在一起的刚性部分104和柔性部分106。柔性部分106也可以联接到致动器部分102，以使得柔性部分106可以响应于致动器部分的激活而相对于刚性部分104移动。致动器部分102可以包括气缸壳体103和可在气缸壳体内选择性地移动的从动杆部分138。如将在下面更详细地描述，伺服电动机、凸轮、气动或电致动器可用于沿箭头“a”和“b”的方向选择性地移动杆部分138，以使柱塞泵24使流体以期望的方式通过过滤器壳体16。

如在图3和图4中可以看到，壳体部分100的刚性部分104的上端108以允许流体在其间自由流动的方式联接到过滤器壳体16的下端110。在所示的实施例中，刚性部分的上端108包括外螺纹112，所述外螺纹被尺寸设定成且被配置成与过滤器壳体16的下端110的内螺纹114配合。o形环116设置在刚性部分104的上端表面118与过滤器壳体16的下端表面120之间，以在两者之间提供液密接合。应理解，尽管公开了螺纹连接，但是在不脱离本公开的精神的情况下，可以使用其他联接和密封布置。另外，可以设想，壳体部分100的刚性部分104可以形成为过滤器壳体16的整体部分。

如在图4中最佳地看到，壳体部分100的刚性部分104和柔性部分106可以各自是钟形构件，其可以联接在一起以为壳体部分提供球形形状，所述球形形状具有由刚性部分和柔性部分的相应内表面限定的内部体积132。刚性部分104和柔性部分106具有相应的径向延伸的凸缘122、124。凸缘122和124的组合、柱塞的柔性部分106的对应“o”环状特征以及柔性部分的硬度保证了由夹具(称为“螺母”)130固定的整体连接。在一些实施例中，柔性部分106可以由包覆模制在刚性部分104上的弹性体形成，从而消除了对夹持部分的需要。

柔性部分106可以具有钟形、手风琴形或波纹管形。应理解，柔性部分106的膨胀或收缩可以产生在柱塞泵24和处理容器2之间开始流体移动所需的真空和压力。柱塞形状设计可以减轻内部柱塞表面之间的摩擦(液体接触面积)。例如，当柔性部分106移动到冲程的每一端位置(即，下文解释的底端位置“bep”和顶端位置“tep”)时，柱塞的内表面将不接触。

柔性部分106可以包括设置在其底表面中或底表面上的柱塞接合部分134。柱塞接合部分134可以包括用于接纳致动器部分102的杆部分138的凹槽136。在所示的实施例中，柱塞接合部分134与过滤器壳体16的中心对准。通过如此布置，致动器部分102沿箭头“a”的方向的移动使得柔性部分106相对于刚性部分104均匀变形。

当致动器部分102沿箭头“a”的方向(即，朝向刚性部分104)驱动杆部分138时，柔性部分106变形并朝着刚性部分移动。在一个实施例中，杆部分138被驱动以将柔性部分106从底端位置“bep”移动到顶端位置“tep”。应理解，当柔性部分106在bep中时，壳体部分100的内部体积132为第一值，并且当柔性部分在tep中时，壳体部分100的内部体积为第二值，其中第二值小于第一值。因此，当杆部分138将柔性部分106从bep移动到tep(即箭头“a”的方向)时，柔性部分迫使容纳在壳体部分100中的液体向上进入过滤器壳体16并返回到容器2中。相反，当杆部分138将柔性部分106从tep移动到bep(即，沿箭头“b”的方向)时，液体通过过滤器壳体16中的过滤器滤芯18从容器2中吸出，并进入壳体部分100中。

在一些实施例中，致动器部分102以及因此柱塞泵24的操作可以经由控制器140自动化。控制器可以包括适当的处理器和相关联的存储器(未示出)。处理器可以执行指令，以根据期望的一组循环参数(例如，冲程距离、冲程速率)来致动柱塞泵24。致动器部分102包括线性编码器(未示出)，所述线性编码器可以监测杆部分138的位置并且向处理器和/或控制器140的其他部件提供相关联的位置信息。杆部分138的位置可以在柱塞泵24的整个致动循环中被监测。因此，控制器140可以监测柔性部分106的端位置(bep和tep)，并且可以使用此信息来确定和/或控制特定时间段内的流体体积位移。由于杆部分138与泵24的柔性部分106之间的机械接合，因此可以在致动过程的任何点都可以相对较高的置信度获知行程距离。

在一些实施例中，冲程距离(即，杆部分138和柔性部分106在给定方向上移动的距离)可以由控制器预设，并且取决于所使用的特定泵和过滤器组件4的尺寸。通过使用致动器部分102的线性编码器，控制器140可以适当地控制冲程距离并将其限制在预定值内。以这种方式，控制器140和致动器部分102可以普遍用于泵和过滤器组件4的所有可用尺寸。使用针对每个过滤器预设的自动冲程距离是防止柱塞短冲程或过冲程的便捷方法。

由控制器140确认特定的泵和过滤器组件4的尺寸可以实现冲程距离的自动重置。冲程速度可以直接输入或以其他方式在控制器140中设置，或者由配方或适当的算法决定。

致动器部分102与控制器140之间的连接被说明为是硬接线的，但是将理解，两者可以无线地连接。控制器可以具有交互界面，所述交互界面可以允许用户控制冲程距离、冲程移动曲线、柱塞泵24的流量以及与过滤器组件4的功能有关的任何辅助装置的控制。

在使用中，当经由致动器部分102驱动柔性部分106时，柱塞泵24可以产生通过过滤器滤芯18的交替切向流。柱塞泵24可以在处理容器2与柱塞泵24之间产生来回的可逆液体(诸如培养悬浮液)流。例如，通过沿箭头“a”的方向(即，从bep到tep)移动泵的柔性部分106，产生从壳体部分100的内部体积132通过过滤器滤芯18进入处理容器2的流。柔性部分106的移动将液体从壳体部分100的内部体积132排出，从而移动液体朝向处理容器2，并沿一个方向产生切向流。最后，过滤后产物例如通过蠕动泵通过端口44去除。相反，当泵的柔性部分106沿箭头“b”的方向(即，从tep到bep)移动时，相对于容器2中的压力，壳体部分100的内部体积132中的压力减小。因此，流动路径反向，并且液体从处理容器2流回到壳体部分100的内部体积132，从而沿相反方向产生切向流。最终的过滤后产物例如通过蠕动泵通过端口44去除。从泵24到处理容器2并且从处理容器2回到泵24的流完成一个循环。

柱塞泵24与处理容器2之间的循环速率和流率将主要取决于泵的配置以及用于调节循环的控制机构。

图5示出了用于同时致动包括泵24a、24b、过滤器壳体16a、16b以及相应的过滤器18a、18b的一对泵和过滤器组件4a、4b的单个致动器部分102。尽管所示实施例示出了用于致动两个泵和过滤器组件4a、4b的单个致动器部分102，但是应理解，可以由单个致动器部分102控制更多数量的泵和过滤器组件，所述单个致动器部分又可以由单个控制器控制。在这种布置中，单个致动器部分102连接到刚性连杆103a、103b，所述刚性连杆以前述方式经由连接联接器连接到泵24a、24b的柔性部分106a、106b。用于此布置的泵送致动与关于图1到图4描述的致动相同。

尽管已经参考某些实施例公开了本布置，但是在不脱离如所附权利要求所限定的所公开布置的精神和范围的情况下，可以对所描述的实施例进行多种修改、变更和改变。因此，旨在使本布置不限于所描述的实施例，而是具有由所附权利要求及其等同物的语言所限定的全部范围。