用于执行自动试剂分析的系统、方法和设备的制造方法
【专利说明】用于执行自动试剂分析的系统、方法和设备
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请依据35U.S.C.§ 119(e)要求2013年3月14日提交的美国临时申请N0.61/782，320的权益，该申请的全部内容通过引用合并入本文。
技术领域
[0003]本公开涉及用于执行自动试剂生物化学检验的系统和设备。
【背景技术】
[0004]自动分子检验检测仪表提供许多优点，但是，大多数自动化仪器受到有限组检验能力的限制。这些受限的能力使得多重测定的并行处理复杂化或者禁止并行处理，由此降低了试样处理量和检验选择的适应性。这对于诸如包括核酸检测和/或扩增步骤的那些检验的敏感检验尤其如此。存在许多步骤用于扩增核苷酸，包括聚合酶链反应(PCR)，(见例如 Mullis 的“Process for amplifying, Detecting, and/or Cloning NucleicAcid Sequences”，美国专利N0.4, 683, 195)、转录介导扩增(TMA)，(见例如Kacian等人的“Nucleic Acid Sequence Amplificat1n Methods”，美国专利 N0.5，399，491)、连接酶链反应(LCR)，(见例如 Birkenmeyer 的 “Amplificat1n of Target nucleic acids UsingGap Filling ligase chain react1n”，美国专利 N0.5，427，930)、链置换扩增(SDA)，(见例如 Walker 的 “Strand Displacement Amplificat1n，，，美国专利 N0.5，455，166)，以及环介导等温扩增(见例如 Notomi 等人的 “Process for Synthesizing Nucleic Acid”，美国专利N0.6，410，278)。关于当前使用的若干扩增步骤(包括PCR和TMA)的综述提供在HELEN Η.LEE 等人的《NUCLEIC ACID AMPLIFICAT1N TECHNOLOGIES (1997)》中。
[0005]自动分子检验结合可消耗部件的使用，该可消耗部件可以或不可以保持在要执行的分子检验中使用的试剂，能够手动地装载到自动仪器上。所需要的是，提供这种可消耗部件，其构造为限制污染、增强目标检测、简化装入系统以及在系统中的传送、在降低成本的情况下提高了自动系统中机械部件的可操作性，并且提供与要执行的检验有关的高性能。
[0006]本公开解决了本领域中的这些及其它需要。
[0007]本文引用的全部文献或者所指示的部分因此通过引用合并入本文。但是，这些文献并不被认为是相对于所要求主题的现有技术。
【发明内容】
[0008]本公开涉及用于执行自动试剂生物化学检验的系统、方法和设备。
[0009]因此，在本公开的一方面中，提供了单件容器。容器包括:主体，该主体具有大致筒形的上部部分和渐缩下部部分，上部部分具有开放端，而下部部分具有闭合端；环形圈，该环形圈形成在主体的外表面上，将主体的上部部分和下部部分隔离；外接上部部分的开放端的唇部，该唇部适合于与匹配的盖互锁接合；和多个纵向定向的凹槽，其形成在主体的上部部分的内表面中，位于开放端和环形圈之间。在各种实施方式中，下部部分的闭合端可以是平坦的，或者弯曲的。布置在上部部分的内表面上的凹槽的数目选自由2、3、4、5、6、7和8构成的组。唇部可以从上部部分的外表面径向伸出，朝向其开放端渐缩。
[0010]在另一方面，本公开提供了能够固定到该单件容器的盖。盖包括:下部部分，其具有用于与主体的开放上端的内表面密封接合的外表面，该外表面包括一个或者更多个环形圈；上部部分，其具有一段长度、内表面、外表面和构造成用于与自动移液器接合的开放端，并且还包括可为凹形形状且布置在其外表面上沿着上部部分的至少一部分长度延伸的一个或者更多个凹部；和一个或者更多个线性肋，其布置在上部部分的内表面上，每个线性肋的长度对应于至少一个凹部的长度，并且其中所述一个或者更多个线性肋中的每个以与至少一个凹部对应的方式布置在盖的内表面上，以便至少一个线性肋位于盖的与在盖外表面上的至少一个凹部的位置直接相对的内表面上；和设置在上部部分和下部部分之间且径向远离上部部分和下部部分延伸的唇部，该唇部包括朝向盖的下部部分延伸的多个锁臂，用于牢固地接合容器的唇部。在各种实施方式中，线性肋的数目以一对一的关系对应于凹部的数目，并且布置在盖外表面上的凹部的数目选自由2、3、4、5、6、7和8构成的组。盖的下部部分可以包括1、2或3个环形圈，用于密封接合容器主体的内表面。
[0011]在一些实施方式中，锁臂包括搭扣配合附接部，用于牢固地接合容器的唇部。锁臂的数目可以选自由1、2、3、4、5、6、7和8构成的组。另外，布置在盖的上部部分内表面上的线性肋的数目可以选自由2、3、4、5、6、7和8构成的组。盖的远侧部可以另外包括将盖的上部部分从盖的近侧下部部分分离。在一些实施方式中，底部被制有刻痕用于刺破。所述至少一个线性肋包括朝向上部部分中心逐渐地径向向内渐缩的部分，或者其尺寸随着该至少一个线性肋接近将盖上部部分从盖的近侧下部分离的底部而增大(例如，厚度或者径向几何尺寸增大)。
[0012]在另一方面，本公开提供了用于从加盖反应容器自动移去盖的方法。所述方法包括提供单件容器，其包括:主体，该主体具有大致筒形的上部部分和渐缩下部部分，上部部分具有开放端，而下部部分具有闭合端；环形圈，该环形圈形成在主体的外表面上，将主体的上部部分和下部部分隔离；外接上部部分的开放端的唇部，该唇部适合于与匹配的盖互锁接合；和多个纵向定向的凹槽，其形成在主体的上部部分的内表面中，位于开放端和环形圈之间；以及能够固定到该单件容器的盖，该盖包括:下部部分，其具有用于与主体的开放上端的内表面密封接合的外表面，该外表面包括一个或者更多个环形圈；上部部分，其具有一段长度、内表面、外表面和构造成用于与自动移液器接合的开放端，并且还包括可为凹形形状且布置在其外表面上沿着上部部分的至少一部分长度延伸的一个或者更多个凹部；和一个或者更多个线性肋，其布置在上部部分的内表面上，每个线性肋的长度对应于至少一个凹部的长度，并且其中所述一个或者更多个线性肋中的每个以与至少一个凹部对应的方式布置在盖的内表面上，以便至少一个线性肋位于盖的与在盖外表面上的至少一个凹部的位置直接相对的内表面上；和设置在上部部分和下部部分之间且径向远离上部部分和下部部分延伸的唇部，该唇部包括朝向盖的下部部分延伸的多个锁臂，用于牢固地接合容器的唇部。盖牢固地接合到单件容器。该方法另外包括执行使多个锁臂中至少一个的内部部分与围绕容器狭槽限定的突起的环状突脊接触的自动运动，其中所述接触远离容器的唇部推动锁臂，由此使盖从容器脱离，并且随着盖从容器脱离，执行使盖远离容器升降的自动运动，由此将盖从加盖反应容器去除。
[0013]在另一方面，本公开提供了用在自动处理中的多凹孔托盘。该多凹孔托盘包括:基部，其具有顶表面；卡插件，其具有第一表面，该卡插件构造成用于可拆装地附接到基部，其中当附接到基部时，卡插件的第一表面大致平行于基部顶表面并且与基部顶表面齐平；和多组凹孔。每组凹孔包括:第一凹孔，其布置在基部顶表面的开口中，该第一凹孔构造成接收容器盖；第二凹孔，其布置在基部顶表面的开口中，该第二凹孔构造成接收容器，其中容器盖和容器构造成用于互相固定接合；和第三凹孔，其布置在卡插件第一表面的开口中，第三凹孔容纳冻干试剂。每组凹孔中的凹孔彼此对准布置，并且第三凹孔用易碎密封件密封。在一些实施方式中，第三凹孔可以包括在其底部的一个或者更多个固位特征部，用于保持冻干试剂。
[0014]在另一方面，本公开提供了用在自动处理中的容纳试剂的多凹孔托盘。多凹孔托盘包括具有顶表面的基部和布置在其中的多个凹孔。每一凹孔可以由筒形或者渐缩壁、开放上端和底部限定。凹孔可以彼此对准布置，并且用易碎密封件密封。在一些实施方式中，每个凹孔可以包括至少一个固位特征部，以将冻干试剂保持在其中。多凹孔托盘可以另外包括布置在每个凹孔中位于或邻近底部的冻干试剂。示例性固位特征部包括但不局限于形成在凹孔壁上且定位在冻干试剂上方的环状突脊、沿着一段凹孔壁形成在定位在冻干试剂上方的涡形道、附接到凹孔壁并且定位在冻干试剂上方的渐缩环件、附接到凹孔壁的毛细管插件以及附接到凹孔壁且位于或接近开放上端的套环。套环可以另外包括在其底面上形成且朝向凹孔的轴向中心沿着曲率半径突出的一个或者更多个指状物。毛细管插件可以包括:朝向凹孔底部渐缩的开放上端；和形成在开放上端和凹孔的底部之间的毛细孔道。在一些实施方式中，冻干试剂通过使用静电力在底部处或附近被保持到位。
[0015]在各个方面，任何多凹孔托盘可以另外包括布置在基部上的机器可读标记，或者容纳有关于多凹孔托盘的识别信息的卡插件，或者包括容纳有试剂的卡插件。机器可读标记可以是条型码、2D条型码，或者射频标识(RFID)。
[0016]另外，多凹孔托盘可以包括布置在卡插件上的一个或者更多个锁臂用于与基部锁定接合。第一凹孔可以由第一侧壁和底面限定，并且包括从凹孔底面的中心朝向基部顶表面延伸的突起部，用于与容器盖的下部部分中的中空部分摩擦接合。第一凹孔可以另外包括从第一侧壁突出的多个舌片，用于牢固地接合容器盖。第二凹孔可以由第二侧壁和第二底部限定，该第二底部包括从第二凹孔的内表面延伸到基部外表面的通孔。由此，环状突出部可以形成在第二凹孔内在通孔周缘处。第二凹孔可以另外包括从第二侧壁突出的多个支腿，用于牢固地接合盖的远侧部。第三凹孔可以由第三侧壁和第三底部限定，并且包括选自由凸形凹槽构、凹形槽和包括布置在第三底部中的十字形交叉图案的一组凹槽成的组的一个或者更多个特征部。第三侧壁可以是朝向其底部渐缩的圆锥形。第三凹孔可以另外包括从第三壁朝向其中心径向突出的多个刚性引导部。基部可以被空间索引，以便在多凹孔托盘处于自动系统中时，自动移液器能够准确地识别和/或访问多个凹孔中任何凹孔。
[0017]在另一方面，本公开提供了用在自动处理中的带有连通凹孔的盒。所述盒包括:具有顶表面的外壳；布置在外壳中的流体室，并且其中第一开口设置在外壳的顶表面中，具有延伸到流体室或者可选地形成流体室的至少一部分的至少一个侧壁表面；和流体储存器，其布置在外壳中，邻近流体室且与流体室流体连通。在一些实施方式中，所述盒另外包括布置在外壳中且邻近流体室的储油器。流体室和流体储存器之间的流体连通可以是流体连通且气体连通，并且可以由相同的或不同的装置提供。所述盒可以另外包括设置在外壳的顶表面中的第二开口，该第二开口具有延伸到流体储存器或者可选地形成流体储存器的至少一部分的至少一个侧壁表面。第一和第二开口均可以用易碎密封件密封，以免暴露于环境大气。
[0018]在另一方面，本公开提供了用在自动处理中的盒固定架。该盒固定架包括:机壳，该机壳具有顶表面和相对的第一和第二端，并且构造成用于可释放地附接到如本文提出的一个或者更多个多凹孔托盘；包括数据的多个机器可读标记，其布置在机壳上；和布置在机壳的第一端表面上的把手。机壳构造成用于可释放地附接到多个(例如，两个或更多个，或者直至五个)多凹孔托盘。在各种实施方式中，机壳构造成用于可释放地附接到带有连通凹孔的盒，如上所述的，盒包括:具有顶表面的外壳；布置在外壳中的流体室，并且其中第一开口设置在外壳顶表面中且具有延伸到流体室或者可选地形成流体室的至少一部分的至少一个侧壁表面；和流体储存器，其布置在外壳中，邻近流体室且与流体室流体连通。机器可读标记可以包括关于与之相连的多凹孔托盘的识别信息，并且可以为条型码、2D条型码、QR码或者RFID的形式。机器可读标记可以通过直接接触连接、有线连接或者无线连接可读取。
[0019]在另一方面，本公开提供了用于执行自动试剂检验的系统。该系统包括多凹孔托盘、带有连通凹孔的盒以及布置在机械手上的自动移液器。多凹孔托盘可以包括多个凹孔，每个凹孔容纳冻干试剂，其中多个凹孔彼此对准布置并且用易碎密封件密封，其中冻干试剂包括专用靶标试剂。带有连通凹孔的盒包括:具有顶表面的外壳；布置在外壳中的流体室，并且其中第一开口设置在外壳顶表面中，且具有延伸到流体室或者可选地形成流体室的至少一部分的至少一个侧壁表面；流体储存器，其布置在外壳中，与流体室流体连通；和容纳在流体室中的稀释剂。自动移液器适合于执行获取和分配协议，包括从所述获取一部分试剂以及在多个凹孔之一中分配该部分试剂，并且其中对多个凹孔中的每个凹孔重复该获取和分配协议。在各种实施方式中，多凹孔托盘、带有连通凹孔的盒以及自动移液器被容纳在壳体中，诸如自动生化分析仪。
[0020]在另一方面，本公开提供了用于提供用于分子检验的稳定试剂的方法。该方法包括将流体分子检验试剂引入到凹孔中，该凹孔包括渐缩开口和具有毛细孔道的毛细管插件，其中渐缩开口和毛细孔道流体连通。此后，使容纳有试剂的凹孔处于适合冻干流体分子检验试剂的状态，以制备冻干试剂。此后，通过将复原溶液引入到凹孔的渐缩开口，复原冻干试剂，以制备复原试剂。然后，使用被引入到凹孔的渐缩开口中的流体传送装置抽取复原试剂。在各种实施方式中，流体传送装置是移液器。分子检验可以是聚合酶链反应(PCR)检验。
【附图说明】
[0021]图1A-1D是示出本公开的容器的示意图。图1A是容器的侧视图。图1B是沿着图1A中的线1B-1B截取的容器的横截面图。图1C是容器的顶视图。图1D是容器的透视图。
[0022]图2A-2F是示出本公开的盖的示意图。图2A是盖的侧视图。图2B是沿着图2A中的线2B-2B截取的盖的横截面图。图2C是盖的顶视图。图2D是盖的底视图。图2E和2F是盖的上方和下方透视图。
[0023]图3A是容器、盖和构造成插入盖中的容器传送机构的一部分的分解透视图。
[0024]图3B是安装在容器中的盖的侧向横截面图。
[0025]图3C是实现本公开的若干方面且包括盖的可选实施方式的盖和容器组件的纵向横截面。
[0026]图3D是图3C的盖和容器组件的纵向横截面，其中容器传送机构的顶端被插入盖中。
[0027]图3E是实现本公开的若干方面且包括盖的可选实施方式的盖和容器组件的透视纵向横截面，其中容器传送机构的顶端插入在盖中。
[0028]图4A是用在自动试剂分析仪中的多凹孔托盘的透视图。
[0029]图4B是多凹孔托盘的透视图，其中卡插件被从多凹孔托盘分解出来。
[0030]图5A-5E是示出卡插件的细节的示意图。图5B-5E示出了卡插件的凹孔的内表面的各种图。
[0031]图6A和6B是示出卡插件至多凹孔托盘的基部的附接的示意图。
[0032]图7A和7B是示出容纳在多凹孔托盘的凹孔中的盖和容器的横截面图。
[0033]图8是示出复原在多凹孔托盘的凹孔中容纳的冻干试剂的自动移液器的横截面示意图。
[0034]图9A-9E是示出多凹孔托盘的各个可选择构造以及其中的凹孔的内表面的各种示例性实施方式的示意图。
[0035]图10A和10B是示出带有连通凹孔的两个盒的透视图的示意图。
[0036]图11A-11D是示出盒固定架的示意图。
[0037]图12是容器托盘的局部顶部透视图，该容器托盘包括用于分离互锁的容器和盖的特征部，示出其中保持有单个容器-盖组件。
[0038]图13是图12的托盘的局部底部透视图。
[0039]图14A、14B、14C示出了使用图12和13中的托盘将盖和容器(以横截面示出)彼此分离的次序。
【具体实施方式】
[0040]本公开涉及用于对样品容器保持架的自动处理的系统、设备和方法，所述样品容器保持架适合于用在能够执行核酸扩增检验的自动化仪器中。另外提供了用于使用这些系统、设备和方法执行自动随机访问温度循环处理的方法。
[0041]在描述本系统、方法和设备之前，应理解，本公开不局限于所述的具体方法和试验条件，这些方法和条件可以改变。另外应理解，本文使用的术语仅用于描述【具体实施方式】的目的，并不旨在是限制性的，因为本公开的范围将仅在所附权利要求书中限制。
[0042]如在本说明书和所附权利要求书中使用的，除非文中另外清楚规定，不定冠词“一”和定冠词“该”包括多个引用对象。由此，例如引用“该方法”包括一种或多种方法，和/或在阅读本公开等时，本文所述类型的步骤对于本领域技术人员将变得清楚。
[0043]与“包括(include) ”、“包含”、“具有”或者“特征在于”互换地使用的术语“包括(comprise) ”是内含的或者开放性的用语，并不排除附加的未记载的元件或者方法步骤。短语“由…构成”排除权利要求书中未规定的任何元件、步骤或者成分。短语“基本上由…构成”将权利要求的范围限制于规定的材料或步骤以及不实质上影响所公开主题的基本和新颖特性的那些材料或步骤。本公开构思出其设备及使用方法的示例性实施方式，对应于这些短语中各短语的范围。由此，包括所述元件或步骤的设备或方法构思出其中设备或方法由那些元件或步骤构成或基本构成的【具体实施方式】。
[0044]除非另有限定，本文使用的所有技术和科学术语具有如本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然在本文公开的实践或测试中能够使用与本文所述那些类似或等同的任何方法和材料，现在将描述优选方法和材料。
[0045]如本文使用的，“反应混合物”是指包括标靶专用试剂、用于复原冻干试剂的稀释剂、一种或更多种核甘酸、酶和含有或可能含有核酸的样品中的一种或多种的流体体积。