一种脱氧氘代还原醛酮合成偕二氘代烃的方法与流程

1.本发明涉及药物及材料合成技术领域，尤其涉及一种电化学条件下脱氧氘代还原醛酮为相应的偕二氘代饱和烃的合成方法。


背景技术：

2.氘代化合物是指将化合物分子中某个或某些c-h键中的氢原子(1h)替换成氘原子(2h)。氘原子(2h)和氢原子(1h)是同位素，质子数相同，但由于 c-d键具有更大键能，断裂c-d键需要比断裂c-h键更多的能量，而碳氢键的断裂是化合物代谢过程中的重要一步，因此，将药物分子中的c-h键用更难断裂的c-d键替换，可以降低药物代谢速率。
3.和未用氘原子修饰前的药物分子相比，氘代药物具有以下优势：
①
延长药物的半衰期；
②
降低药物服用的剂量或频次，提高患者的依从性；
③
可能阻断某些代谢位点、减少毒性代谢产物的生成，降低药物毒性；
④
可以防止某些药物在体内异构化失去药物活性甚至产生毒性。
4.目前，合成氘代药物的方法主要有化学合成法和氢氘交换法，常用的氘源有氘气、氘代水、氘代碘甲烷、氘代甲醇、氘代乙醇、氘代苯、氘代锂铝等，下面作具体阐述：
5.(1)化学合成法
6.氘代药物中最常见的氘代基团是杂原子上连有氘代甲基(-cd3)或氘代乙基(-cd2cd3)，对于这种结构，一般通过氘代碘甲烷(cd3i)或氘代碘乙烷 (cd3cd2i)等进行烷基化反应，从而生成相应的氘代产物。如药物氘代阿戈美拉汀的合成。
[0007][0008]
对于氘原子连接在苯环上的药物分子，通常利用氘代苯或其衍生物(如：氘代溴苯，氘代苯胺，氘代苯甲酸等)作为底物，经过多步反应得到目标化合物。如药物氘代地拉罗(deferasirox-d4)的合成。
[0009][0010]
当药物合成路线中含有还原反应时，可以使用还原性氘代试剂(如：氘气，氘化锂
铝等)对不饱和键进行还原，从而得到氘原子加成到不饱和键上的产物，进而得到目标氘代药物分子，此外，对于含有碳-卤键的化合物，在pd/c催化下可以发生还原脱卤反应，如果用氘气作为氘源，则会得到卤素被氘取代的产物，如药物氘代奈韦拉平(nevirapine-d1)的合成。
[0011][0012]
化学合成法的缺点在于合成步骤多，收率低，并且在后续反应中容易出现氘代位点的转移和脱氘现象；此外所用的氘代试剂通常较为昂贵，且氘代位点受限于氘代试剂的种类，难以制备复杂的天然产物和聚合物的氘代化合物。
[0013]
(2)氢氘交换法
[0014]
羰基邻位的c-h键的酸性比较强，在碱的作用下可与氘代水发生氢氘交换反应。如糖尿病肾病治疗药ctp-499的合成。
[0015][0016]
端炔烃的c-h键也有一定的酸性，在碱或金属催化下也能与氘代溶剂发生氢氘交换反应，如药物氘代优降宁(edudatin-d1)的合成。
[0017][0018]
综上，发展绿色高效、安全低耗的氘代化合物对开发相应的氘代药物及新材料具有极高的实际意义。


技术实现要素：

[0019]
本发明旨在创建一种全新的、绿色安全的、低成本的脱氧氘代还原醛酮为相应的偕二氘代饱和烃化合物的合成方法。
[0020]
本发明为了极大程度地改进现有方法，现设计了一种电化学条件下脱氧氘代还原醛酮为相应的谐二氘代饱和烃化合物的方法。本发明所述的方法为：在电化学反应池中，将醛酮、电解质以及氘代质子酸溶解于溶剂中，连接电极，室温通电反应，即可将醛酮化合物
还原为相应的谐二氘代饱和烃化合物。具体的合成方法如下式所示：
[0021][0022]
本发明的有益效果为：本发明与现有的合成工艺相比，绿色安全、经济简便，无需使用剧毒的金属(如：汞)或高毒的化学试剂；也无需使用贵金属(如：钯、铂)；无需高温高压条件；使用相对廉价易得的氘代质子酸和氘水作为氘源，成本低；设备简单；操作简便；反应条件温和；可放大化生产，故本发明公开的方法可广泛应用于氘代药物及新材料的工业化生产。
[0023]
本发明提供了一种绿色高效、安全低耗的脱氧氘代还原醛酮为相应的谐二氘代饱和烃化合物的新方法，步骤如下：
[0024]
在电化学反应池中，将醛酮化合物、电解质以及氘代质子酸溶解于溶剂中，连接电极，室温通电反应，监测反应进程，待反应完成，断电停止搅拌，蒸馏回收溶剂，用二氯甲烷和水萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析或减压蒸馏或重结晶即得产物。
具体实施方案
[0025]
下面将通过实施例对本发明的方法作进一步说明，但本发明并不限于这些实施例。
[0026]
实施例1：
[0027][0028]
取二苯甲酮(182.2mg，1.0mmol，1.0eq.)，nacl(116.9mg，2.0mmol， 2.0eq)于10ml三颈瓶中；加入ch3cn(8.0ml)，d2o(1.0ml)，搅拌使溶解；再加入氘代盐酸(dcl，20wt.％in d2o)(0.8ml，5.0eq)；在三颈瓶中插入电极(阳极为锌棒，阴极为石墨毡)，通电，30ma恒流反应约1h。反应完成后，蒸馏回收溶剂，加入h2o(10ml)，用dcm萃取(3
×
5ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂，残留物通过柱色谱分离得产物，产率为92％，氘代率＞99％。
[0029]
实施例2：
[0030][0031]
取二苯甲酮(182.2mg，1.0mmol，1.0eq.)，nacl(5.8mg，0.1mmol，0.1 eq)于10ml三颈瓶中；加入ch3cn(8.0ml)，d2o(1.0ml)，搅拌使溶解；再加入氘代盐酸(dcl，20wt.％in d2o)(0.8ml，5.0eq)；在三颈瓶中插入电极(阳极为锌棒，阴极为石墨毡)，通电，30ma恒流反应约1h。反应完成后，蒸馏回收溶剂，加入h2o(10ml)，用dcm萃取(3
×
5ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂，残留物通过柱色谱分离得产物，产率为32％，氘代率＞99％。
[0032]
实施例3：
[0033][0034]
取二苯甲酮(182.2mg，1.0mmol，1.0eq.)，nacl(1169.0mg，20.0mmol， 20.0eq)于10ml三颈瓶中；加入ch3cn(8.0ml)，d2o(1.0ml)，搅拌使溶解；再加入氘代盐酸(dcl，20wt.％in d2o)(0.8ml，5.0eq)；在三颈瓶中插入电极(阳极为锌棒，阴极为石墨毡)，通电，30ma恒流反应约1h。反应完成后，蒸馏回收溶剂，加入h2o(10ml)，用dcm萃取(3
×
5ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂，残留物通过柱色谱分离得产物，产率为95％，氘代率＞99％。
[0035]
实施例4：
[0036][0037]
取4-乙酰氧基苯乙酮(178.0mg，1.0mmol，1.0eq.)，nacl(116.9mg，2.0 mmol，2.0eq)于10ml三颈瓶中；加入ch3cn(8.0ml)，d2o(1.0ml)，搅拌使溶解；再加入氘代盐酸(dcl，20wt.％in d2o)(0.8ml，5.0eq)；在三颈瓶中插入电极(阳极为锌棒，阴极为石墨毡)，通电，30ma恒流反应约1h。反应完成后，蒸馏回收溶剂，加入h2o(10ml)，用dcm萃取(3
×
5ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂，残留物通过柱色谱分离得产物，产率为75％，氘代率＞99％。
[0038]
实施例5：
[0039][0040]
取6-甲氧基-1-四氢萘酮(176.0mg，1.0mmol，1.0eq)，nacl(116.9mg，2.0mmol，2.0eq)于10ml三颈瓶中；加入ch3cn(8.0ml)，d2o(1.0ml)，搅拌使溶解；再加入氘代盐酸(dcl，20wt.％in d2o)(0.8ml，5.0eq)；在三颈瓶中插入电极(阳极为锌棒，阴极为石墨毡)，通电，30ma恒流反应约1h。反应完成后，蒸馏回收溶剂，加入h2o(10ml)，用dcm萃取(3
×
5ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂，残留物通过柱色谱分离得产物，产率82％，氘代率＞99％。
[0041]
实施例6：
[0042][0043]
取6-甲氧基-1-四氢萘酮(17.6mg，0.1mmol，0.1eq)，nacl(116.9mg，2.0 mmol，2.0eq)于10ml三颈瓶中；加入ch3cn(8.0ml)，d2o(1.0ml)，搅拌使溶解；再加入氘代盐酸(dcl，20wt.％in d2o)(0.8ml，5.0eq)；在三颈瓶中插入电极(阳极为锌棒，阴极为石墨毡)，
通电，30ma恒流反应约1h。反应完成后，蒸馏回收溶剂，加入h2o(10ml)，用dcm萃取(3
×
5ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂，残留物通过柱色谱分离得产物，产率95％，氘代率＞99％。
[0044]
实施例7：
[0045][0046]
取6-甲氧基-1-四氢萘酮(1760mg，10mmol，10eq.)，nacl(116.9mg， 2.0mmol，2.0eq)于10ml三颈瓶中；加入ch3cn(8.0ml)，d2o(1.0ml)，搅拌使溶解；再加入氘代盐酸(dcl，20wt.％in d2o)(0.8ml，5.0eq)；在三颈瓶中插入电极(阳极为锌棒，阴极为石墨毡)，通电，300ma恒流反应约1h。反应完成后，蒸馏回收溶剂，加入h2o(10ml)，用dcm萃取(3
×
5ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂，残留物通过柱色谱分离得产物，产率45％，氘代率＞99％。
[0047]
实施例8：
[0048][0049]
取甲基雌酚酮(284.0mg，1.0mmol，1.0eq.)，nacl(116.9mg，2.0mmol， 2.0eq)于10ml三颈瓶中；加入ch3cn(8.0ml)，d2o(1.0ml)，搅拌使溶解；再加入氘代盐酸(dcl，20wt.％in d2o)(0.8ml，5.0eq)；在三颈瓶中插入电极(阳极为锌棒，阴极为石墨毡)，通电，30ma恒流反应约1h。反应完成后，蒸馏回收溶剂，加入h2o(10ml)，用dcm萃取(3
×
5ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂，残留物通过柱色谱分离得产物，产率78％，氘代率＞99％。
[0050]
实施例9：
[0051][0052]
取孕烯醇酮(316.0mg，1.0mmol，1.0eq.)，nacl(116.9mg，2.0mmol， 2.0eq)于10ml三颈瓶中；加入ch3cn(8.0ml)，d2o(1.0ml)，搅拌使溶解；再加入氘代盐酸(dcl，20wt.％in d2o)(0.8ml，5.0eq)；在三颈瓶中插入电极(阳极为锌棒，阴极为石墨毡)，通电，30ma恒流反应约1h。反应完成后，蒸馏回收溶剂，加入h2o(10ml)，用dcm萃取(3
×
5ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂，残留物通过柱色谱分离得产物，产率75％，氘代率＞99％。
[0053]
实施例10：
[0054][0055]
取化合物1(220g，1.0mol，1eq.)，nacl(116.9g，2.0mol，2.0eq.)于 5升烧杯中；加入ch3cn(800ml)，d2o(100ml)，搅拌使溶解；加入氘代盐酸(dcl，20wt.％in d2o)(200ml)；在烧杯中插入电极(阳极为金属锌，阴极为石墨毡)，通电，5.0a恒流反应约5h。反应完成后，蒸馏回收溶剂，加入h2o(300ml)，用dcm萃取(3
×
200ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂后的残留物用柱色谱进行分离提纯得到产物，产率85％，氘代率＞99％。
[0056]
实施例11：
[0057][0058]
取化合物2(2970g，10.0mol，1eq.)，nacl(1169.0g，20.0mol，2.0eq.) 于50升玻璃反应釜中；加入ch3cn(3.0l)，d2o(500ml)，搅拌使溶解；加入氘代盐酸(dcl，20wt.％in d2o)(500ml)；在反应釜中插入电极(阳极为金属锌板，阴极为石墨毡)，通电，20.0a恒流反应约5h。反应完成后，蒸馏回收溶剂，加入h2o(1l)，用dcm萃取(3
×
500ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收溶剂后的残留物用柱色谱进行分离提纯得到产物，产率90％，氘代率＞99％。
[0059]
附表-1不同条件下，该反应的收率概况(以二苯甲酮脱氧氘代还原成谐二氘代二苯甲烷为例)(本发明不限于表中所列反应条件)
[0060][0061]
[0062]
[0063][0064]
表注：该表中二苯甲酮的物质的量为1.0毫摩尔；氘代盐酸均为20wt.％in d2o；棒状电极尺寸为：直径0.8cm，长10cm；石墨毡的长宽高为：2cm
×
1cm
×
0.5 cm；tmaf为四甲基氟化铵；teac为四乙基氯化铵；teabf4为四乙基四氟硼酸铵；teapf6为四乙基六氟磷酸铵；dmf为n，n-二甲基甲酰胺。
[0065]
附表-2本发明考察的醛酮脱氧还原氘代产率及氘代率选列(不限于所列例子) 表注：此表中的产率均为按照实施例1中的反应条件得到的分离产率；氘代率通过核磁共振波谱仪测得，表中数字表示：(产率，氘代率)。
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[0072]