一种倒进瓶的在线无菌取样灌装机的制作方法

本专利涉及一种无菌制剂的制药机械，提供了一种倒立进瓶的在线无菌取样灌装机。

背景技术：

为了更好的保证产品质量，国家施行了新的药品gmp规范，明确的将“质量源于设计”理念引入药品的生产管理之中。良好的设计可以很好的保证产品质量和便于生产的操作及现场管理。为了保障无菌药品的质量，gmp明确要求无菌药品的灌装应在a级环境下进行，并进行在线悬浮粒子监测及动态微生物监测（沉降菌及浮游菌）。最近几年。在无菌灌装的灌装机改进方面取得了不少的进展：

发明人前述申请的cn201520529921.7《一种在线取样评估灌装过程污染状况的灌装机》提供了一种在灌装过程中取样用来评估灌装生产过程中产品的微生物状况及微粒状况的两组灌装针头组合的灌装机。通过对样品的微生物状况的检测即可评估整个灌装过程的微生物状况，有效的解决了无菌灌装产品的微生物评估的难题。

现有的灌装机都是基于正立进瓶的方式设计的，其基本理念是在a级层流保护下，少许的细微颗粒即便是进入容器内，对产品的质量影响也是有限的。但是问题在于，虽然a级层流确实是很少的细微颗粒，但是另一个方面，a级层流通过很大的风速（大于1.5米/秒）的速度和极高的换气能力，确实从另一个层面增加了潜在污染的风险。为了进一步降低产品生产过程中的风险，有必要进一步采取新的措施来降低层流对容器的影响。

技术实现要素：

本专利基于避免层流对灌装容器的影响，在待灌装区域，所有的待灌装时间内均处于倒立而不是传统设计的正立状态，在进入灌装区域的缓冲盘区域前，通过转换器将容器转换为正立状态，再进入灌装轨道。极大的缩短了容器的正立暴露时间，从而实现了最大限度的降低产品生产过程的质量风险的gmp管理目标。

本专利的倒立进瓶在线无菌取样灌装机，倒立进瓶，进入灌装区域的灌装轨道前端的进瓶缓冲盘的时候，通过转换器将容器转换为正立状态，而后结合了目前的两组灌装针头的灌装机模式，通过电子元件控制，使其中一组正常灌装运行，成为a组灌装针头，另一组灌装运行但不灌装产品，成为b组。b组所在轨道的玻璃瓶样品因为没有药液，所以不进入压塞环节，直到灌装到设定的灌装次数或者完成灌装任务后，b组灌装头运行并灌装药液后按正常程序盖塞并输出。由于在a组灌装头灌装时，b组灌装头也运行，两组轨道及灌装头的运行环境一致，所以设定的灌装任务完成后b组的灌装结果可以有效的代表产品实际灌装过程的无菌情况。不再是单纯的依赖产品生产前（或生产后）的培养基模拟灌装试验来进行无菌保障能力（无菌保障水平）的评估。

采用本技术方案的有益效果：（1）待灌装容器倒立进瓶，大大的降低了颗粒物进入而带来的质量风险。（2）提供一种无菌药液的定量灌装设备，可以在产品灌装的同时获得具有（灌装过程产品的微生物、微粒污染情况）代表性的样品，从而有效的评估灌装过程对产品质量的影响情况。

说明书附图及其说明。图1为本专利所述的倒立进瓶的在线无菌取样灌装机的结构示意图。对于图中各个结构部分的结构及功能说明如下。

01－进瓶轨道及瓶子换位机构，待灌装容器倒立着进入轨道，到达进瓶缓冲盘盘通过换位机构更为为正立位置。

02－理瓶盘装置，缓冲进瓶。根据灌装速度，适当缓冲待灌装容器。

03－a组灌装针头。正常灌装运行的灌装针头。

04－b组灌装针头。按预定计划灌装用于取样的针头。与正常灌装针头同步运行，灌装容器也同步运行，不过随着灌装针头的复位，灌装容器也复位。累计到灌装次数时，b组灌装也完成，即实现了对灌装过程的全程无菌取样。

05－待压塞缓冲盘。b组取样针头灌装后，为了避免与正常灌装的样品混淆，设定了b组灌装的待盖塞的缓冲盘。

06－盖塞头。灌装机通用的盖塞头，无菌取样的样品盖塞是在灌装过程全部结束后统一盖塞的。也就避免了与正常生产产品的混淆。

具体实施方式。

现对照附图再作说明，该倒立进瓶的在线无菌取样灌装机构成主要包括：进瓶轨道及瓶子换位机构（01），待灌装容器倒立着进入轨道，到达进瓶缓冲盘盘通过换位机构更为为正立位置。理瓶盘装置（02），对待灌装容器进行初步的整理；a组灌装针头（03），用于产品的正常灌装；b组灌装针头（04），用于在线无菌取样的样品的灌装；待压塞缓冲盘（05），无菌取样的样品灌装后等待盖塞；盖塞头（06），灌装机通用的盖塞头，无菌取样的样品盖塞是在灌装过程全部结束后统一盖塞的。也就避免了与正常生产产品的混淆。灌装机由两组并行的走瓶轨道和灌装针头组成，a组灌装针头[03（走瓶轨道）]与b灌装针头[04（走瓶轨道）]之间的距离为5mm至200mm，a组灌装针头（03）和b组灌装针头（04）的灌装针头为2-20个。a组灌装针头（03）、b组灌装针头（04）可以位于灌装操作臂的同一侧，或是a组灌装针头（03）、b组灌装针头（04）分别各位于灌装操作臂的一侧，即两组灌装针头各在灌装机操作臂的一侧。为了提高灌装的速度，可以按照两组灌装针头组合为一组的方式，组装为更多灌装针头组合的灌装机；b组轨道、灌装针头与a组正常灌装针头同步运行，灌装容器也同步运行，不过随着灌装针头的复位，灌装容器也复位。累计到灌装次数时，b组灌装也完成，即实现了对灌装过程的全程无菌取样。b组轨道的走瓶机构与b组灌装针头的灌装设备是联动的，灌装后直接将灌装后的玻璃瓶转移到待压塞缓冲盘（05）处，b组轨道的走瓶机构也可以是通过感光探头来控制，感光探头在其灌装体积符合设定之后驱动玻璃瓶转移至待压塞缓冲盘（05）处。

实施例一：倒立进瓶的联动式在线无菌取样灌装机

（1）灌装机的灌装背景是按照gmp规范要求的a级rabs设计的，并有在线悬浮粒子检测装置，最大的特点是倒立进瓶，灌装机的主体结构由两组并行的走瓶轨道和灌装针头组成，a组灌装针头（走瓶轨道）与b灌装针头（走瓶轨道）之间的距离为60mm，a组、b组灌装针头为4个至10个。灌装机运行过程中，a组持续灌装，b组灌装针头有灌装的动作但没有灌装，在设定灌装数量如2000个（灌装时间如30分钟）后灌装，灌装后将灌装的一组瓶送入缓冲盘（图中的05）等待灌装完成后进行加塞操作。

（2）进瓶轨道及瓶子换位机构，待灌装容器倒立着进入轨道，到达进瓶缓冲盘盘通过换位机构更为为正立位置。

（3）a组灌装针头、b组灌装针头可以位于灌装操作臂的同一侧，也可以是a组灌装针头、b组灌装针头各位于灌装操作臂的一侧，即两组灌装针头各在灌装机操作臂的一侧。b组轨道的走瓶操作与b组灌装针头的灌装动作是联动的，灌装后直接将灌装后的玻璃瓶转移到待压塞缓冲盘（05）处。

（4）b组灌装针头的运行环境和灌装操作与a组产品灌装是一致的，两组的距离控制为5mm至200mm内，b组灌装针头所灌装的产品的微生物、微粒的情况是其实际灌装以前的所有灌装动作的微生物、微粒的影响效果的总和。对其检测的结果能够作为灌装机该生产时间段的灌装样品的评估考察。

（5）根据灌装泵的精确度和分液器的情况，b组灌装针头也可以分为多次灌装，比如实际灌装的体积量为100ml，b组灌装针头可以设置为每次灌装0.1ml（灌装取样为灌装运行1000次），也可以设置b组灌装针头为每灌装100次后灌装10ml。

（6）根据灌装泵的情况，a组灌装针头、b组灌装针头的灌装动作可以是同时进行的，也可以是交替进行的。

（7）灌装机的a组灌装针头、b组灌装针头可以位于灌装操作臂的同一侧，也可以是a组灌装针头、b组灌装针头各位于灌装操作臂的一侧，即两组灌装针头各在灌装机操作臂的一侧。

（8）可取样的灌装机的灌装后可以是半加塞操作（用于冻干产品），也可以是全加塞操作（用于输液产品）。

（9）为了提高灌装的速度，可以按照两组灌装针头组合为一组的方式，组装为更多灌装针头组合的灌装机，如有两组组合（a组灌装针头+b组灌装针头）的取样灌装机。

（10）灌装泵或者分液器的精度足够的情况下，b组灌装针头的灌装方式也可以调整为每一次灌装实际灌装总量的需求份数，或者是灌装一定时间段后灌装一定的体积而不是所有的灌装体积。

实施例二：倒立进瓶的感光式在线无菌取样灌装机

（1）灌装机的灌装背景是按照gmp规范要求的a级rabs设计的，并有在线悬浮粒子检测装置，最大的特点是倒立进瓶，灌装机的主体结构由两组并行的走瓶轨道和灌装针头组成，a组灌装针头（走瓶轨道）与b灌装针头（走瓶轨道）之间的距离为80mm，a组、b组灌装针头为4个至10个。灌装机运行过程中，a组持续灌装，b组灌装针头有灌装的动作但没有灌装，在设定灌装数量如1000个（灌装时间如30分钟）后灌装，灌装后将灌装的一组瓶送入缓冲盘（图中的05）等待灌装完成后进行加塞操作。

（2）进瓶轨道及瓶子换位机构，待灌装容器倒立着进入轨道，到达进瓶缓冲盘盘通过换位机构更为为正立位置。

（3）b组轨道的走瓶操作是通过感光探头来控制的，当b组瓶的灌装体积达到设定的灌装量后驱动走瓶轨道，感光探头在其灌装体积符合设定之后驱动玻璃瓶转移至待压塞缓冲盘（05）处。

（4）b组灌装针头的运行环境和灌装操作与a组产品灌装是一致的，两组的距离控制为200mm以内，b组灌装针头所灌装的产品的微生物、微粒的情况是其实际灌装以前的所有灌装动作的微生物、微粒的影响效果的总和。对其检测的结果能够作为灌装机该生产时间段的灌装样品的评估考察。

（5）根据灌装泵的精确度和分液器的情况，b组灌装针头也可以分为多次灌装，比如实际灌装的体积量为50ml，b组灌装针头可以设置为每次灌装0.1ml（灌装取样为灌装运行500次），也可以设置b组灌装针头为每灌装100次后灌装5ml。

（6）根据灌装泵的情况，a组灌装针头、b组灌装针头的灌装动作可以是同时进行的，也可以是交替进行的。

（7）灌装机的a组灌装针头、b组灌装针头可以位于灌装操作臂的同一侧，也可以是a组灌装针头、b组灌装针头各位于灌装操作臂的一侧，即两组灌装针头各在灌装机操作臂的一侧。

（8）可取样的灌装机的灌装后可以是半加塞操作（用于冻干产品），也可以是全加塞操作（用于输液产品）。

（9）为了提高灌装的速度，可以按照两组灌装针头组合为一组的方式，组装为更多灌装针头组合的灌装机，如有两组组合（a组灌装针头+b组灌装针头）的取样灌装机。

（10）灌装泵或者分液器的精度足够的情况下，b组灌装针头的灌装方式也可以调整为每一次灌装实际灌装总量的需求份数，或者是灌装一定时间段后灌装一定的体积而不是所有的灌装体积。