专利名称：清热解表的口服制剂的质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种清热解表的口服制剂的质量控制方法，特别是对“羚羊感冒胶囊”、“羚羊感冒片”、“羚羊感冒颗粒”的质量控制方法，属于对药品进行质量控制的技术领域。
背景技术：
流行性感冒、伤风咳嗽是我们日常生活中的一种常见病；羚羊感冒制剂由羚羊角、牛蒡子、淡豆豉、金银花、荆芥、连翘、淡竹叶、桔梗、薄荷油或薄荷脑、甘草及辅料制备而成，具有清热解表的功效，对流行性感冒、伤风咳嗽、头晕发热、咽喉肿痛等疾病有确切的疗效。其中“羚羊感冒胶囊”、“羚羊感冒片”、“羚羊感冒颗粒”分别刊登在中华人民共和国卫生部药品标准第六册、第十一册和第十五册，该药物在临床上应用多年，在治疗流行性感冒方面取得比较满意的治疗效果，但经我们研究发现，现有羚羊感冒制剂均存在质量控制标准简单，产品质量不易控制的缺点；由于金银花是羚羊感冒制剂中起主要作用的药物，且绿原酸为金银花中主要有效成分，而现有质量标准并没有对制剂中绿原酸含量进行测定；另外，连翘、甘草、荆芥也是本制剂中起主要作用的药物，现有质量标准也没有对制剂中连翘、甘草和荆芥进行鉴别。故现有质量控制方法不能有效控制这种清热解表的口服制剂的质量，从而将影响该制剂的临床疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种清热解表的口服制剂的质量控制方法，该口服制剂包括胶囊剂、片剂和颗粒剂；本发明针对原有清热解表的口服制剂质量控制标准简单，产品质量不易控制等缺点，对本制剂的质量控制方法进行了研究，增加了绿原酸的含量测定和连翘、甘草、荆芥的薄层鉴别，提高了其质量控制标准，从而保证本制剂的临床疗效。
本发明所述清热解表的口服制剂，按照重量组份计算它主要由羚羊角1-20、牛蒡子200-300、淡豆豉100-200、金银花300-400、荆芥150-250、连翘300-400、淡竹叶150-250、桔梗200-30、薄荷油1-20或薄荷脑0.1-3、甘草100-200制备而成；其制备方法按照中华人民共和国卫生部药品标准关于羚羊感冒片、羚羊感冒胶囊、羚羊感冒颗粒中记载的方法制备。
所述质量控制方法主要包括性状、检查、鉴别、含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别包括显微鉴别、鉴别酚类化合物的显色反应和以连翘苷对照品鉴别制剂中连翘药材、以甘草次酸对照品鉴别制剂中甘草药材、以荆芥对照药材鉴别制剂中荆芥药材的薄层鉴别；含量测定为对制剂中绿原酸的含量测定。
本制剂中连翘的鉴别方法是以连翘苷对照品为对照，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂的薄层鉴别方法。
本制剂中甘草的鉴别方法是以甘草次酸对照品为对照，以30～60℃石油醚∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂的薄层鉴别方法。
本制剂中荆芥的鉴别方法是以荆芥对照药材为对照，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂的薄层鉴别方法。
鉴别方法包括以下项目的部分或全部(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置显微镜下观察不规则形碎块，近无色或淡灰色，微透明，稍有光泽，偶见棕褐色色素颗粒；小碎片较多，显颗粒性，较大碎片均匀布有多数近平行排列的纵向空隙，空隙长圆形、新月形、长条形或裂缝状；导管为梯纹、网纹及具缘纹孔导管，直径20～70μm；(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置具塞锥形瓶中，加石油醚，浸渍，滤过，挥去石油醚，残渣加香草醛硫酸溶液，液滴边缘显红色；(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加乙醇，浸渍，滤过，滤液滴加三氯化铁乙醇溶液，显污绿色；(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加30～60℃石油醚，加热回流，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇加热回流，滤过，滤液蒸干，加水溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇洗涤1-5次，弃去乙醚液，水层用预处理过的大孔树脂，搅拌，放置，加于预处理过的大孔树脂柱上，分别用水，10-50％的乙醇，50-85％的乙醇洗脱，收集最后一个乙醇洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G板上，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加盐酸、氯仿，置水浴加热回流提取，冷却，滤过，水浴蒸干，残渣加乙醇使溶解，滤过，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以30～60℃石油醚∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇试液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；(6)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加60～90℃石油醚，密塞，时时振摇，放置过夜，滤过，滤液挥至1-5ml，作为供试品溶液；另取荆芥对照药材，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2-10％香草醛的2-10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
具体的鉴别方法包括以下项目的部分或全部(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置显微镜下观察不规则形碎块，近无色或淡灰色，微透明，稍有光泽，偶见棕褐色色素颗粒；小碎片较多，显颗粒性，较大碎片均匀布有多数近平行排列的纵向空隙，空隙长圆形、新月形、长条形或裂缝状；导管为梯纹、网纹及具缘纹孔导管，直径20～70μm；(2)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂5-10g，置具塞锥形瓶中，加石油醚3-20ml，浸渍10-30分钟，时时振摇，滤过，挥去石油醚，残渣加0.5-5％香草醛硫酸溶液1-5滴，液滴边缘显红色；(3)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂5-10g，加乙醇1-20ml，浸渍10-30分钟，时时振摇，滤过，滤液滴加0.5-5％三氯化铁乙醇溶液1-5滴，显污绿色；(4)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加石油醚(30～60℃)10-100ml，加热回流0.5-3小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇10-100ml，加热回流0.5-3小时，滤过，滤液蒸干，加水5-50ml溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇洗涤1-5次，每次5-50ml，弃去乙醚液，水层用预处理过的大孔树脂D-1013g，搅拌，放置0.5-3小时，加于预处理过的大孔树脂柱(20～60目≥90％，2g，内径1～1.5cm)上，分别用水50-200ml，10-50％的乙醇50-200ml，50-85％的乙醇50-200ml洗脱，收集最后一个乙醇洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1-5ml溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.1-1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3-15μl分别点于同一硅胶G板上，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加盐酸0.5-5ml、氯仿5-50ml置水浴加热回流0.5-3小时，冷却，滤过，水浴蒸干，残渣加乙醇1-10ml使溶解，滤过，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇试液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；(6)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加石油醚(60～90℃)20-100ml，密塞，时时振摇，放置过夜，滤过，滤液挥至1-5ml，作为供试品溶液；另取荆芥对照药材0.2-1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5-20μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2-10％香草醛的2-10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本制剂中绿原酸的含量测定方法是以十八烷基、八烷基或四烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相的高效液相色谱测定法。
含量测定方法为绿原酸照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基、或八烷基、或四烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，置棕色量瓶中，加甲醇-水溶液溶解，即得，10℃以下保存；供试品溶液的制备分别取胶囊剂、片剂0.5-1g，或颗粒剂5-10g，加入甲醇-水溶液10-100ml，超声处理，用甲醇-水溶液补足减失的重量，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
更具体的含量测定方法为绿原酸照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基、或八烷基、或四烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇-水溶液制成每1ml含20-100μg的溶液，即得，10℃以下保存；
供试品溶液的制备分别取装量差异项下的胶囊剂、片剂0.5-1g，或颗粒剂5-10g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加甲醇-水溶液10-100ml，称定重量，超声处理10-100分钟，放冷，再称定重量，用甲醇-水溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml棕色量瓶中，加甲醇-水溶液至刻度，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各3-15μl，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
所述质量控制方法包括性状对于胶囊剂产品内容物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于片剂药物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于颗粒剂产品显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；鉴别(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置显微镜下观察不规则形碎块，近无色或淡灰色，微透明，稍有光泽，偶见棕褐色色素颗粒；小碎片较多，显颗粒性，较大碎片均匀布有多数近平行排列的纵向空隙，空隙长圆形、新月形、长条形或裂缝状；导管为梯纹、网纹及具缘纹孔导管，直径20～70μm；(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置具塞锥形瓶中，加石油醚，浸渍，滤过，挥去石油醚，残渣加香草醛硫酸溶液，液滴边缘显红色；(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加乙醇，浸渍，滤过，滤液滴加三氯化铁乙醇溶液，显污绿色；(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加石油醚(30～60℃)，加热回流，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇加热回流，滤过，滤液蒸干，加水溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇洗涤1-5次，弃去乙醚液，水层用预处理过的大孔树脂，搅拌，放置，加于预处理过的大孔树脂柱上，分别用水，10-50％的乙醇，50-85％的乙醇洗脱，收集最后一个乙醇洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G板上，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加盐酸、氯仿，置水浴加热回流提取，冷却，滤过，水浴蒸干，残渣加乙醇使溶解，滤过，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇试液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；(6)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加石油醚(60～90℃)，密塞，时时振摇，放置过夜，滤过，滤液挥至1-5ml，作为供试品溶液；另取荆芥对照药材，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2-10％香草醛的2-10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查应符合中国药典胶囊剂、片剂或颗粒剂项下有关的各项规定；含量测定绿原酸照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基、或八烷基、或四烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，置棕色量瓶中，加甲醇-水溶液溶解，即得，10℃以下保存；供试品溶液的制备分别取胶囊剂、片剂0.5-1g，或颗粒剂5-10g，加入甲醇-水溶液10-100ml，超声处理，用甲醇-水溶液补足减失的重量，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
经研究发现，采用以下质量控制方法将更容易控制这种清热解表的口服制剂的质量，更利于保证制剂的临床疗效。故所述质量控制方法还可包括性状对于胶囊剂产品内容物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于片剂药物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于颗粒剂产品显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；鉴别(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置显微镜下观察不规则形碎块，近无色或淡灰色，微透明，稍有光泽，偶见棕褐色色素颗粒；小碎片较多，显颗粒性，较大碎片均匀布有多数近平行排列的纵向空隙，空隙长圆形、新月形、长条形或裂缝状；导管为梯纹、网纹及具缘纹孔导管，直径20～70μm；
(2)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂5-10g，置具塞锥形瓶中，加石油醚3-20ml，浸渍10-30分钟，时时振摇，滤过，挥去石油醚，残渣加0.5-5％香草醛硫酸溶液1-5滴，液滴边缘显红色；(3)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂5-10g，加乙醇1-20ml，浸渍10-30分钟，时时振摇，滤过，滤液滴加0.5-5％三氯化铁乙醇溶液1-5滴，显污绿色；(4)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加石油醚(30～60℃)10-100ml，加热回流0.5-3小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇10-100ml，加热回流0.5-3小时，滤过，滤液蒸干，加水5-50ml溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇洗涤1-5次，每次5-50ml，弃去乙醚液，水层用预处理过的大孔树脂D-1013g，搅拌，放置0.5-3小时，加于预处理过的大孔树脂柱(20～60目≥90％，2g，内径1～1.5cm)上，分别用水50-200ml，10-50％的乙醇50-200ml，50-85％的乙醇50-200ml洗脱，收集最后一个乙醇洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1-5ml溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.1-1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3-15μl分别点于同一硅胶G板上，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加盐酸0.5-5ml、氯仿5-50ml置水浴加热回流0.5-3小时，冷却，滤过，水浴蒸干，残渣加乙醇1-10ml使溶解，滤过，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇试液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；(6)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加石油醚(60～90℃)20-100ml，密塞，时时振摇，放置过夜，滤过，滤液挥至1-5ml，作为供试品溶液；另取荆芥对照药材0.2-1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5-20μ1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2-10％香草醛的2-10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查应符合中国药典胶囊剂、片剂或颗粒剂项下有关的各项规定；
含量测定绿原酸照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基、或八烷基、或四烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇-水溶液制成每1ml含20-100μg的溶液，即得，10℃以下保存；供试品溶液的制备分别取装量差异项下的胶囊剂、片剂0.5-1g，或颗粒剂5-10g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加甲醇-水溶液10-100ml，称定重量，超声处理10-100分钟，放冷，再称定重量，用甲醇-水溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml棕色量瓶中，加甲醇-水溶液至刻度，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各3-15μl，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
金银花是本发明制剂中起主要作用的药物，处方中金银花的量也较大，且绿原酸为金银花中主要有效成分，故本制剂中应以金银花中绿原酸的含量来控制产品的质量较为合理，也便于监控，但是如何选择色谱条件及如果制备供试品溶液成为本发明的难点。经过大量实验，本发明选择以十八烷基、或八烷基、或四烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000的色谱条件与系统适用性试验，以甲醇-水溶液超声提取药物制备供试品溶液的高效液相色谱法测定制剂中绿原酸的含量。结果，药品中有效成分提取完全，且在该条件下，待测组分与其他组分分离完全(分离度＞1.5)，精密度、稳定性等均能符合要求。另外，本发明还对制剂中连翘、甘草和荆芥三个药材进行薄层鉴别研究，并选择以连翘苷对照品为对照，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂鉴别制剂中连翘药材；以甘草次酸对照品为对照，以石油醚(30～60℃)∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂鉴别制剂中甘草药材；以荆芥对照药材为对照，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂鉴别制剂中荆芥药材。结果，分离度好，斑点显色清晰，阴性对照无干扰，方法重现性好。故采用本发明质量控制方法可有效控制清热解表的口服制剂的质量，从而保证该制剂的临床疗效。
为了验证本发明质量控制方法的合理性等，进行了以下实验研究。
一、绿原酸含量测定方法研究
1、供试品溶液制备方法研究取药物，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇50ml，称定重量，分别采用超声处理、浸渍、回流提取，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，然后分别测其含量，结果如下
根据试验结果可知，采用超声提取的方法，绿原酸提取更为完全。
2、流动相的选择流动相1以甲醇、水和丙酮不同比例的混合溶液为流动相。
流动相2以乙腈和磷酸溶液不同比例的混合溶液为流动相；流动相3以甲醇和冰醋酸不同比例的混合溶液为流动相；流动相4以甲醇和磷酸溶液不同比例的混合溶液为流动相；结果以甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相；阴性样品色谱图在盐酸麻黄碱位置处无假阳性峰，绿原酸和相近的杂质峰分离完全(分离度＞1.5)，即在该条件下绿原酸与其他组分分离完全。最佳流动相为乙腈∶0.4％磷酸溶液＝1∶9。
3、重现性试验取本品内容物，按本发明中供试液的制备方法制备5份供试液，分别进样，测定峰面积，计算结果如下表
4、回收率试验精密称取已测定含量的制剂(平均含量为0.5264％)，加入一定量的绿原酸对照品，按本发明中含量测定方法处理样品。分别制备5份，测定，结果见下表
二、连翘薄层鉴别研究以连翘苷对照品制备对照品溶液。
供试品溶液制备方法一取制剂，用石油醚(30～60℃)加热回流，滤过，药渣再用甲醇加热回流，滤过，滤液蒸干，加水溶解后，用乙醚振摇洗涤，弃去乙醚层，水层过D-101大孔树脂，收集60％的乙醇洗脱液，蒸于，残渣加甲醇溶解即得供试品溶液；同法制备缺连翘阴性对照液。
供试品溶液制备方法二取制剂，用氯仿进行萃取，共萃取3次，合并萃取液，蒸干，残渣用甲醇2ml溶解，作为供试品溶液；同法制备缺连翘阴性对照液。
展开剂选择分别以甲苯、丙酮、乙酸乙酯、甲酸和水不同比例的混合溶液；氯仿、甲醇或乙腈、水不同比例的混合溶液；甲苯、丙酮、乙酸乙酯和水不同比例的混合溶液为展开剂。
结果采用方法一制备供试品溶液，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂，其分离度好，斑点显色清晰，阴性对照无干扰，方法重现性好。最佳展开剂为氯仿∶甲醇∶水＝40∶8∶1。
三、甘草薄层鉴别研究以甘草次酸对照品制备对照品溶液。
供试品溶液制备方法一取药物，加盐酸、氯仿置水浴上加热回流，冷却，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇使溶解，滤过制得供试品溶液；同法制备缺甘草药材的阴性供试品溶液。
供试品溶液制备方法一取药物，加稀盐酸、水摇匀，加水饱和正丁醇提取5次，合并正丁醇液，水浴蒸干，残渣用甲醇溶解，作为供试品液；同法制备缺甘草阴性对照液。
展开剂选择分别以石油醚(30～60℃)、氯仿和冰醋酸不同比例的混合溶液；石油醚(60～90℃)、苯、醋酸乙酯和冰醋酸不同比例的混合溶液；环己烷、醋酸乙酯和冰醋酸不同比例的混合溶液；环己烷、醋酸乙酯、苯和甲酸不同比例的混合溶液；正丁醇、醋酸和水不同比例的混合溶液为展开剂。
结果采用方法一制备供试品溶液，以石油醚(30～60℃)∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂，其分离度好，斑点显色清晰，阴性对照无干扰，方法重现性好。最佳展开剂为石油醚(30-60℃)∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝10∶20∶7∶0.5。
四、荆芥薄层鉴别研究供试品溶液制备方法一取药物，加氯仿，密塞振摇提取后，滤过，滤液挥干制得供试品溶液；同法制备缺荆芥药材的阴性对照液。
供试品溶液制备方法二取药物，加石油醚(60～90℃)，密塞振摇提取后，滤过，滤液挥干制得供试品溶液；同法制备缺荆芥药材的阴性对照液。
展开剂选择分别以苯、醋酸乙酯不同比例的混合溶液；正己烷、醋酸乙酯不同比例的混合溶液；环己烷、醋酸乙酯和冰醋酸不同比例的混合溶液为展开剂。
结果采用方法二制备供试品溶液，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂，其分离度好，斑点显色清晰，阴性对照无干扰，方法重现性好。最佳展开剂为正己烷∶醋酸乙酯＝17∶3。
与现有技术相比，本发明质量控制方法在原有质量标准基础上增加了绿原酸的含量测定和连翘、甘草、荆芥的薄层鉴别，提高了其质量控制标准，可有效控制清热解表的口服制剂的质量，从而保证了该制剂的临床疗效。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
本发明实施例1性状对于胶囊剂产品内容物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于片剂药物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于颗粒剂产品显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；鉴别(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置显微镜下观察不规则形碎块，近无色或淡灰色，微透明，稍有光泽，偶见棕褐色色素颗粒；小碎片较多，显颗粒性，较大碎片均匀布有多数近平行排列的纵向空隙，空隙长圆形、新月形、长条形或裂缝状；导管为梯纹、网纹及具缘纹孔导管，直径20-70μm；(2)分别取胶囊剂、片剂1g，或颗粒剂5g，置具塞锥形瓶中，加石油醚5ml，浸渍15分钟，时时振摇，滤过，挥去石油醚，残渣加1％香草醛硫酸溶液2滴，液滴边缘显红色；(3)分别取胶囊剂、片剂1g，或颗粒剂5g，加乙醇5ml，浸渍15分钟，时时振摇，滤过，滤液滴加1％三氯化铁乙醇溶液1-2滴，显污绿色；(4)分别取胶囊剂、片剂3g，或颗粒剂12.5g，加石油醚(30～60℃)30ml，加热回流1小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇40ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，加水10ml溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇洗涤3次，每次15ml，弃去乙醚液，水层用预处理过的大孔树脂D-101 3g，搅拌，放置1小时，加于预处理过的大孔树脂柱(20～60目≥90％，2g，内径1～1.5cm)上，分别用水100ml，30％的乙醇8ml，60％的乙醇80ml洗脱，收集60％乙醇洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl分别点于同一硅胶G板上，以氯仿∶甲醇∶水＝40∶8∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)分别取胶囊剂、片剂2g，或颗粒剂10g，加盐酸1ml、氯仿15ml置水浴加热回流1小时，冷却，滤过，水浴蒸干，残渣加乙醇4ml使溶解，滤过，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝10∶20∶7∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇试液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；(6)分别取胶囊剂、片剂3g，或颗粒剂15g，加石油醚(60～90℃)40ml，密塞，时时振摇，放置过夜，滤过，滤液挥至1ml，作为供试品溶液；另取荆芥对照药材0.4g，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝17∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛的5％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查应符合中国药典胶囊剂、片剂或颗粒剂项下有关的各项规定；含量测定绿原酸照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶0.4％磷酸溶液＝1∶9为流动相；检测波长为327nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，精密称定，置棕色量瓶中，加50％甲醇溶液制成每1ml含40μg的溶液，即得，10℃以下保存；供试品溶液的制备分别取装量差异项下的胶囊剂、片剂0.5g，或颗粒剂8g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加50％甲醇溶液50ml，称定重量，超声处理45分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml棕色量瓶中，加50％甲醇溶液至刻度，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
本发明实施例2性状对于胶囊剂产品内容物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于片剂药物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于颗粒剂产品显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；鉴别(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置显微镜下观察不规则形碎块，近无色或淡灰色，微透明，稍有光泽，偶见棕褐色色素颗粒；小碎片较多，显颗粒性，较大碎片均匀布有多数近平行排列的纵向空隙，空隙长圆形、新月形、长条形或裂缝状；导管为梯纹、网纹及具缘纹孔导管，直径20-70μm；(2)分别取胶囊剂、片剂1g，或颗粒剂10g，加石油醚(30～60℃)10ml，加热回流0.5小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇10ml，加热回流0.5小时，滤过，滤液蒸干，加水5ml溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇洗涤1次，每次5ml，弃去乙醚液，水层用预处理过的大孔树脂D-101 3g，搅拌，放置0.5小时，加于预处理过的大孔树脂柱(20～60目≥90％，2g，内径1～1.5cm)上，分别用水50ml，10％的乙醇50ml，50％的乙醇50ml洗脱，收集最后一个乙醇洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3μl分别点于同一硅胶G板上，以氯仿∶乙腈∶水＝10∶15∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查应符合中国药典胶囊剂、片剂或颗粒剂项下有关的各项规定；含量测定绿原酸照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶0.1％磷酸溶液＝5∶5为流动相；检测波长为200nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，精密称定，置棕色量瓶中，加10％甲醇溶液制成每1ml含20μg的溶液，即得，10℃以下保存；供试品溶液的制备分别取装量差异项下的胶囊剂、片剂0.5g，或颗粒剂5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加10％甲醇-水溶液10ml，称定重量，超声处理10分钟，放冷，再称定重量，用10％甲醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml棕色量瓶中，加10％甲醇溶液至刻度，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各3μl，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
本发明实施例3性状对于胶囊剂产品内容物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于片剂药物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于颗粒剂产品显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；鉴别(1)分别取胶囊剂、片剂1g，或颗粒剂5g，置具塞锥形瓶中，加石油醚3ml，浸渍10分钟，时时振摇，滤过，挥去石油醚，残渣加0.5％香草醛硫酸溶液1滴，液滴边缘显红色；(2)分别取胶囊剂、片剂1g，或颗粒剂10g，加盐酸0.5ml、氯仿5ml置水浴加热回流0.5小时，冷却，滤过，水浴蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，滤过，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5∶30∶1∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷铝酸乙醇试液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；检查应符合中国药典胶囊剂、片剂或颗粒剂项下有关的各项规定；含量测定绿原酸照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用四烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶1％磷酸溶液＝9∶1为流动相；检测波长为500nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，精密称定，置棕色量瓶中，加90％甲醇溶液制成每1ml含100μg的溶液，即得，10℃以下保存；供试品溶液的制备分别取装量差异项下的胶囊剂、片剂1g，或颗粒剂10g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加90％甲醇溶液100ml，称定重量，超声处理100分钟，放冷，再称定重量，用90％甲醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml棕色量瓶中，加90％甲醇溶液至刻度，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各15μl，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
本发明实施例4性状对于胶囊剂产品内容物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；
对于片剂药物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于颗粒剂产品显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；鉴别(1)分别取胶囊剂、片剂1g，或颗粒剂5g，加乙醇1ml，浸渍10分钟，时时振摇，滤过，滤液滴加0.5％三氯化铁乙醇溶液1滴，显污绿色；(2)分别取胶囊剂、片剂1g，或颗粒剂10g，加石油醚(60～90℃)20ml，密塞，时时振摇，放置过夜，滤过，滤液挥至1ml，作为供试品溶液；另取荆芥对照药材0.2g，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝30∶0.5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％香草醛的2％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；含量测定绿原酸照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶0.8％磷酸溶液＝3∶7为流动相；检测波长为250nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，精密称定，置棕色量瓶中，加80％甲醇溶液制成每1ml含40μg的溶液，即得，10℃以下保存；供试品溶液的制备分别取装量差异项下的胶囊剂、片剂0.6g，或颗粒剂6g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加80％甲醇溶液80ml，称定重量，超声处理80分钟，放冷，再称定重量，用80％甲醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml棕色量瓶中，加80％甲醇溶液至刻度，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
本发明实施例5性状对于胶囊剂产品内容物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于片剂药物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于颗粒剂产品显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；鉴别(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置显微镜下观察不规则形碎块，近无色或淡灰色，微透明，稍有光泽，偶见棕褐色色素颗粒；小碎片较多，显颗粒性，较大碎片均匀布有多数近平行排列的纵向空隙，空隙长圆形、新月形、长条形或裂缝状；导管为梯纹、网纹及具缘纹孔导管，直径20-70μm；
(2)分别取胶囊剂、片剂5g，或颗粒剂15g，加石油醚(30～60℃)100ml，加热回流3小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇100ml，加热回流3小时，滤过，滤液蒸干，加水50ml溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇洗涤5次，每次50ml，弃去乙醚液，水层用预处理过的大孔树脂D-101 3g，搅拌，放置3小时，加于预处理过的大孔树脂柱(20～60目≥90％，2g，内径1～1.5cm)上，分别用水200ml，50％的乙醇200ml，85％的乙醇200ml洗脱，收集最后一个乙醇洗脱液，蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各15μl分别点于同一硅胶G板上，以氯仿∶甲醇∶水＝80∶1∶5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)分别取胶囊剂、片剂5g，或颗粒剂15g，加盐酸5ml、氯仿50ml置水浴加热回流3小时，冷却，滤过，水浴蒸干，残渣加乙醇10ml使溶解，滤过，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加乙醇制成每1ml含3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝20∶10∶15∶0.1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇试液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；检查应符合中国药典胶囊剂、片剂或颗粒剂项下有关的各项规定。
本发明实施例6性状对于胶囊剂产品内容物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于片剂药物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于颗粒剂产品显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；鉴别(1)分别取胶囊剂、片剂5g，或颗粒剂10g，置具塞锥形瓶中，加石油醚20ml，浸渍30分钟，时时振摇，滤过，挥去石油醚，残渣加5％香草醛硫酸溶液5滴，液滴边缘显红色；(2)分别取胶囊剂、片剂5g，或颗粒剂10g，加乙醇20ml，浸渍30分钟，时时振摇，滤过，滤液滴加5％三氯化铁乙醇溶液5滴，显污绿色；(3)分别取胶囊剂、片剂5g，或颗粒剂15g，加石油醚(60～90℃)100ml，密塞，时时振摇，放置过夜，滤过，滤液挥至1-5ml，作为供试品溶液；另取荆芥对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各20μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝10∶8为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％香草醛的10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查应符合中国药典胶囊剂、片剂或颗粒剂项下有关的各项规定。
权利要求
1.一种清热解表的口服制剂的质量控制方法，所述口服制剂包括胶囊剂、片剂和颗粒剂，其特征在于所述质量控制方法主要包括性状、检查、鉴别、含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别包括显微鉴别、鉴别酚类化合物的显色反应和以连翘苷对照品鉴别制剂中连翘药材、以甘草次酸对照品鉴别制剂中甘草药材、以荆芥对照药材鉴别制剂中荆芥药材的薄层鉴别；含量测定为对制剂中绿原酸的含量测定。
2.按照权利要求1所述清热解表的口服制剂的质量控制方法，其特征在于本制剂中连翘的鉴别方法是以连翘苷对照品为对照，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂的薄层鉴别方法。
3.按照权利要求1所述清热解表的口服制剂的质量控制方法，其特征在于本制剂中甘草的鉴别方法是以甘草次酸对照品为对照，以30～60℃石油醚∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂的薄层鉴别方法。
4.按照权利要求1所述清热解表的口服制剂的质量控制方法，其特征在于本制剂中荆芥的鉴别方法是以荆芥对照药材为对照，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂的薄层鉴别方法。
5.按照权利要求1、2、3或4所述清热解表的口服制剂的质量控制方法，其特征在于鉴别方法包括以下项目的部分或全部(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置显微镜下观察不规则形碎块，近无色或淡灰色，微透明，稍有光泽，偶见棕褐色色素颗粒；小碎片较多，显颗粒性，较大碎片均匀布有多数近平行排列的纵向空隙，空隙长圆形、新月形、长条形或裂缝状；导管为梯纹、网纹及具缘纹孔导管，直径20～70μm；(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置具塞锥形瓶中，加石油醚，浸渍，滤过，挥去石油醚，残渣加香草醛硫酸溶液，液滴边缘显红色；(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加乙醇，浸渍，滤过，滤液滴加三氯化铁乙醇溶液，显污绿色；(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加30～60℃石油醚，加热回流，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇加热回流，滤过，滤液蒸干，加水溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇洗涤1-5次，弃去乙醚液，水层用预处理过的大孔树脂，搅拌，放置，加于预处理过的大孔树脂柱上，分别用水，10-50％的乙醇，50-85％的乙醇洗脱，收集最后一个乙醇洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G板上，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加盐酸、氯仿，置水浴加热回流提取，冷却，滤过，水浴蒸干，残渣加乙醇使溶解，滤过，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以30～60℃石油醚∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇试液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；(6)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加60～90℃石油醚，密塞，时时振摇，放置过夜，滤过，滤液挥至1-5ml，作为供试品溶液；另取荆芥对照药材，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2-10％香草醛的2-10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
6.按照权利要求5所述清热解表的口服制剂的质量控制方法，其特征在于具体的鉴别方法包括以下项目的部分或全部(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置显微镜下观察不规则形碎块，近无色或淡灰色，微透明，稍有光泽，偶见棕褐色色素颗粒；小碎片较多，显颗粒性，较大碎片均匀布有多数近平行排列的纵向空隙，空隙长圆形、新月形、长条形或裂缝状；导管为梯纹、网纹及具缘纹孔导管，直径20～70μm；(2)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂5-10g，置具塞锥形瓶中，加石油醚3-20ml，浸渍10-30分钟，时时振摇，滤过，挥去石油醚，残渣加0.5-5％香草醛硫酸溶液1-5滴，液滴边缘显红色；(3)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂5-10g，加乙醇1-20ml，浸渍10-30分钟，时时振摇，滤过，滤液滴加0.5-5％三氯化铁乙醇溶液1-5滴，显污绿色；(4)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加30～60℃石油醚10-100ml，加热回流0.5-3小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇10-100ml，加热回流0.5-3小时，滤过，滤液蒸干，加水5-50ml溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇洗涤1-5次，每次5-50ml，弃去乙醚液，水层用预处理过的大孔树脂D-101 3g，搅拌，放置0.5-3小时，加于20～60目≥90％、2g、内径1～1.5cm、预处理过的大孔树脂柱上，分别用水50-200ml，10-50％的乙醇50-200ml，50-85％的乙醇50-200ml洗脱，收集最后一个乙醇洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1-5ml溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.1-1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3-15μ1分别点于同一硅胶G板上，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加盐酸0.5-5ml、氯仿5-50ml置水浴加热回流0.5-3小时，冷却，滤过，水浴蒸干，残渣加乙醇1-10ml使溶解，滤过，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以30～60℃石油醚∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇试液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；(6)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加60～90℃石油醚20-100ml，密塞，时时振摇，放置过夜，滤过，滤液挥至1-5ml，作为供试品溶液；另取荆芥对照药材0.2-1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5-20μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2-10％香草醛的2-10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
7.按照权利要求1所述清热解表的口服制剂的质量控制方法，其特征在于本制剂中绿原酸的含量测定方法是以十八烷基、八烷基或四烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相的高效液相色谱测定法。
8.按照权利要求1或7所述清热解表的口服制剂的质量控制方法，其特征在于含量测定方法为绿原酸 照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基、或八烷基、或四烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，置棕色量瓶中，加甲醇-水溶液溶解，即得，10℃以下保存；供试品溶液的制备分别取胶囊剂、片剂0.5-1g，或颗粒剂5-10g，加入甲醇-水溶液10-100ml，超声处理，用甲醇-水溶液补足减失的重量，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
9.按照权利要求8所述清热解表的口服制剂的质量控制方法，其特征在于具体的含量测定方法为绿原酸 照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基、或八烷基、或四烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇-水溶液制成每1ml含20-100μg的溶液，即得，10℃以下保存；供试品溶液的制备分别取装量差异项下的胶囊剂、片剂0.5-1g，或颗粒剂5-10g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加甲醇-水溶液10-100ml，称定重量，超声处理10-100分钟，放冷，再称定重量，用甲醇-水溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml棕色量瓶中，加甲醇-水溶液至刻度，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各3-15μl，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
10.按照权利要求1所述清热解表的口服制剂的质量控制方法，其特征在于所述质量控制方法包括性状对于胶囊剂产品内容物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于片剂药物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于颗粒剂产品显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；鉴别(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置显微镜下观察不规则形碎块，近无色或淡灰色，微透明，稍有光泽，偶见棕褐色色素颗粒；小碎片较多，显颗粒性，较大碎片均匀布有多数近平行排列的纵向空隙，空隙长圆形、新月形、长条形或裂缝状；导管为梯纹、网纹及具缘纹孔导管，直径20～70μm；(2)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置具塞锥形瓶中，加石油醚，浸渍，滤过，挥去石油醚，残渣加香草醛硫酸溶液，液滴边缘显红色；(3)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加乙醇，浸渍，滤过，滤液滴加三氯化铁乙醇溶液，显污绿色；(4)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加30～60℃石油醚，加热回流，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇加热回流，滤过，滤液蒸干，加水溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇洗涤1-5次，弃去乙醚液，水层用预处理过的大孔树脂，搅拌，放置，加于预处理过的大孔树脂柱上，分别用水，10-50％的乙醇，50-85％的乙醇洗脱，收集最后一个乙醇洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G板上，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，加盐酸、氯仿，置水浴加热回流提取，冷却，滤过，水浴蒸干，残渣加乙醇使溶解，滤过，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加乙醇溶解，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以30～60℃石油醚∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇试液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；(6)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加60～90℃石油醚，密塞，时时振摇，放置过夜，滤过，滤液挥至1-5ml，作为供试品溶液；另取荆芥对照药材，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2-10％香草醛的2-10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查应符合中国药典胶囊剂、片剂或颗粒剂项下有关的各项规定；含量测定绿原酸 照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基、或八烷基、或四烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，置棕色量瓶中，加甲醇-水溶液溶解，即得，10℃以下保存；供试品溶液的制备分别取胶囊剂、片剂0.5-1g，或颗粒剂5-10g，加入甲醇-水溶液10-100ml，超声处理，用甲醇-水溶液补足减失的重量，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
11.按照权利要求10所述清热解表的口服制剂的质量控制方法，其特征在于所述质量控制方法包括性状对于胶囊剂产品内容物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于片剂药物显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；对于颗粒剂产品显黄棕色；气香，味凉、苦而后微甜；鉴别(1)分别取胶囊剂、片剂或颗粒剂，置显微镜下观察不规则形碎块，近无色或淡灰色，微透明，稍有光泽，偶见棕褐色色素颗粒；小碎片较多，显颗粒性，较大碎片均匀布有多数近平行排列的纵向空隙，空隙长圆形、新月形、长条形或裂缝状；导管为梯纹、网纹及具缘纹孔导管，直径20～70μm；(2)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂5-10g，置具塞锥形瓶中，加石油醚3-20ml，浸渍10-30分钟，时时振摇，滤过，挥去石油醚，残渣加0.5-5％香草醛硫酸溶液1-5滴，液滴边缘显红色；(3)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂5-10g，加乙醇1-20ml，浸渍10-30分钟，时时振摇，滤过，滤液滴加0.5-5％三氯化铁乙醇溶液1-5滴，显污绿色；(4)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加30～60℃石油醚10-100ml，加热回流0.5-3小时，滤过，弃去滤液，药渣加甲醇10-100ml，加热回流0.5-3小时，滤过，滤液蒸干，加水5-50ml溶解，置分液漏斗中，用乙醚振摇洗涤1-5次，每次5-50ml，弃去乙醚液，水层用预处理过的大孔树脂D-101 3g，搅拌，放置0.5-3小时，加于20～60目≥90％、2g、内径1～1.5cm、预处理过的大孔树脂柱上，分别用水50-200ml，10-50％的乙醇50-200ml，50-85％的乙醇50-200ml洗脱，收集最后一个乙醇洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1-5ml溶解，作为供试品溶液；另取连翘苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.1-1mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各3-15μl分别点于同一硅胶G板上，以氯仿∶甲醇或乙腈∶水＝10-80∶1-15∶0.5-5为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，热风吹至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加盐酸0.5-5ml、氯仿5-50ml置水浴加热回流0.5-3小时，冷却，滤过，水浴蒸干，残渣加乙醇1-10ml使溶解，滤过，作为供试品溶液；另取甘草次酸对照品，加乙醇制成每1ml含0.5-3mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各1-10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以30～60℃石油醚∶苯∶醋酸乙酯∶冰醋酸＝5-20∶10-30∶1-15∶0.1-3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇试液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点；(6)分别取胶囊剂、片剂1-5g，或颗粒剂10-15g，加60～90℃石油醚20-100ml，密塞，时时振摇，放置过夜，滤过，滤液挥至1-5ml，作为供试品溶液；另取荆芥对照药材0.2-1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5-20μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷∶醋酸乙酯＝10-30∶0.5-8为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2-10％香草醛的2-10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查应符合中国药典胶囊剂、片剂或颗粒剂项下有关的各项规定；含量测定绿原酸 照中国药典高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基、或八烷基、或四烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈∶0.1-1％磷酸溶液＝1-9∶9-1为流动相；检测波长为200-500nm；理论板数按绿原酸峰计算应不低于1000；对照品溶液的制备称取绿原酸对照品，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇-水溶液制成每1ml含20-100μg的溶液，即得，10℃以下保存；供试品溶液的制备分别取装量差异项下的胶囊剂、片剂0.5-1g，或颗粒剂5-10g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加甲醇-水溶液10-100ml，称定重量，超声处理10-100分钟，放冷，再称定重量，用甲醇-水溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml棕色量瓶中，加甲醇-水溶液至刻度，摇匀，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各3-15μl，注入液相色谱仪，测定，即得；该口服制剂中，胶囊剂中含金银花以绿原酸计，不得少于2mg/g、片剂中含金银花以绿原酸计，不得少于1mg/g、颗粒剂中含金银花以绿原酸计，不得少于0.2mg/g。
全文摘要
本发明提供了一种清热解表的口服制剂的质量控制方法，所述质量控制方法主要包括性状、检查、鉴别、含量测定项目中的部分或全部；其中鉴别包括显微鉴别、鉴别酚类化合物的显色反应和以连翘苷对照品、甘草次酸对照品、荆芥对照药材为对照的薄层鉴别；含量测定为对制剂中绿原酸的含量测定；与现有技术相比，本发明质量控制方法增加了绿原酸的含量测定和连翘、甘草、荆芥的薄层鉴别，提高了其质量控制标准，可有效控制清热解表的口服制剂的质量，从而保证了该制剂的临床疗效。
文档编号G01N30/00GK1824192SQ200510200890
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月29日 优先权日2005年12月29日
发明者叶湘武, 张梅 申请人:贵州益佰制药股份有限公司