总血红蛋白的连续光谱测量的制作方法

专利名称：总血红蛋白的连续光谱测量的制作方法
总血红蛋白的连续光谱测量技术领域0001本公开涉及全血的总血红蛋白(tHb)的测量。 一般使用多种 诊断系统和方法直接地或间接地测量tHb。患者的正常tHb水平促进那些 患者体内的适当的生物功能。当tHb水平在正常范围内时，红血球中的血 红蛋白将足够的氧气从肺部传到身体的组织，并将适当水平的二氧化碳 从组织返回到肺部。发明背景0002具有异常tHb或异常水平tHb的患者遭受各种身体不适，所述 各种身体不适包括贫血症、镰状细胞血症、失血、营养不良、骨髓问题 和骨髓障碍，还包括真性红细胞增多症、脱水、肺部疾病、某些肿瘤和 滥用药物，滥用药物包括滥用药物促红细胞生长素。tHb的精确和有效测 量可以成为探测和处理这些身体不适的非常普遍和有用的诊断途径。0003tHb可通过使用多种测试来进行测量，而大部分测试都通过使 用昂贵的实验室测量设备或变精度的有创技术在医院或实验室中进行。 譬如，可以从患者身上抽血，随后将红血球分解，而使血红蛋白形成溶 液。游离的血红蛋白之后被暴露于包含氰化物的化学药品，其与血红蛋 白分子紧密结合，从而形成氰化正铁血红蛋白。在结合之后，以540纳米(nm)典型波长的光透射该溶液，并测量被溶液吸收的光的总量。根据 被溶液吸收的光的总量，使用朗伯-比尔定律(Lambert-Beer Law)来确定 tHb。0004各种其他无创和有创tHb测量方法可被使用。即便存在也只有极少的方法能够为患者和医护人员提供最大精度、效率和便利。所以， 存在一种提高对患者tHb测量的精度、效率和便利的系统和方法的需要。发明内容0005针对当前可用的tHb测量系统、设备和方法尚未完全解决的本 领域的问题和需要，本发明已进行了改进。因此，这些改进的系统、设 备和方法提供了以微创、精确和连续的方式对全血的tHb进行光谱测量的方法。0006提供了在此描述的设备、系统和/或方法优于本领域现有技术 的先前设备、系统和/或方法的各种优势。譬如， 一个优势可包括连续形 式的精确测量。当前，似乎没有将留置的探针置于血流之中或全血溶液 中以连续地测量tHb的可靠微创方法。另一个优势可包括允许将tHb的变 化呈现给用户以便及时做出反应的连续测量。用户可以按照该信息做出 反应，这比等到血样被抽取并且结果被返回给用户要快。用户在任何时 间都有了解患者即时状态的好处，而不是只在血样被抽取和化验时才有。 这种同时期的和同时的测量可以在其最被需要的时候提供关键的信息。0007另一个优势可以包括使用反射光谱法使探针被置于血管内。 然而，本文预期的方法不需要血管内的安置，更确切的说探针或其他测 量仪器可被用于在血管内或血管外测量全血。在探针被用于血管内的实 施例中，不需要体外电路，例如目前用于血液透析监控的设备。0008
测量全血的总血红蛋白的方法可包括测量可见光谱中的多个 波长的反射光、计算所述多个波长中的每个波长处的吸光度、对所述多个 波拉间的吸光度對城行比较，禾卩/或傲万述比较与总血红蛋白相关联。计算 在所述多个波长中的每个波长处的吸光度可以包括基于对所述多个波长 中的每个波长处的反射光的多次测量来计算吸光度。该方法也可包括使 总血红蛋白与血细胞比容发生联系。0009在使用反射光谱法的实施例中，另一个优势可以包括使用白 光发光二极管(LED)的光谱作为用于此处描述的系统和方法的照射光 源。白光LED的光谱输出为约500nm至900nm，这有利于在500nm附近处 达到峰值。因为血氧吸光度也在约550nm处达到峰值，所以白光LED的使 用将可能得到更好的数据读出。进一步，因为单一的白光LED的光谱输 出范围足够宽，从而能够使用反射光谱法来提供可靠的氧吸收率读数， 为了降低成本并提高系统的可靠性，可能不使用多个光源。0010尽管优选具有宽光谱范围的单一白光LED，但包含覆盖多个较窄、离散光谱范围的多个彩色LED的多个光源也可被使用。多个LED 经常需要在使用时校准，以保证精确测量。然而，单一LED将不需要这 种校准，因为来自此LED的光不会与任何第二光源不一致。但是，多个 彩色LED可以被组合、按需要经常被校准并被时分复用以提供测量tHb的 替代形式。0011另一个光源可包含白炽灯，例如卤钨灯，它可产生红外(IR) 光。此光源相对较昂贵并且从IR光产生热量，如果不使用此处描述的系 统和方法来校正此热量，则此热量会损坏tHb读取的精度。0012其他优势可包括使用标准光纤导管，其通常被使用和制造来 进行常规的血氧饱和度测量。另一个优势可包括能用相同光谱仪测量的 血氧饱和度和血细胞比容。可以利用任一上述优势与此处未讨论的各种 其他优势相结合，以得到要求保护的设备、系统和方法。0013所述多个波长可包含两个不同波长，例如第一波长和第二波 长。对多个波长之间的吸光度变化作比较发现，所述第一波长可以产生 比所述第二波长更小的吸光度变化。所述第一波长可以是譬如约 625-850nm，例如约700-720nm或约805nm。所述第二波长可以是譬如约 500-600nm或约540-560nm的范围之内，例如约548nm。0014测量全血的总血红蛋白的方法可包括提供光源；测量包含 该光源光谱的参考信号；关闭该光源并测量背景信号；打开该光源并测 量来自全血的总血红蛋白减弱的光谱；检验该减弱光谱的信号水平是否 在优选范围内；从该减弱光谱中去除背景光谱；根据所述参考信号和减 弱信号计算吸光度；和/或计算多个波长之间吸光度的差值。该方法还可 包括在根据所述参考信号和所述减弱信号计算吸光度之前，从所述参 考信号和所述减弱信号中去除噪声。该方法还可包括校正来自所述光源 的任何杂散光。0015该方法也可包括计算关于所述多个波长中的一个波长的n点平 均值。所述多个波长中的至少一个波长可以小于可见光谱中的约750mn， 该方法也可包括校正由于血氧饱和度的影响引起的多波长中至少一个波 长的吸光度误差。该方法也可包括将多个波长之间的吸光度差值转换成 总血红蛋白浓度。0016测量总血红蛋白的另一种方法可包括借助光谱方法并连续地 测量全血的血红蛋白的方法。此方法可包括任何下述步骤的任何组合 提供与全血相连通的分光镜；测量包含分光镜光谱的参考信号；关闭该 分光镜并测量来自全血的背景信号；打开分光镜并测量来自由全血的总 血红蛋白减弱的光谱；检验该经减弱的光谱的信号水平是否在优选范围 内；从该减弱的光谱中移除背景光谱；根据所述参考信号和所述经减弱 的信号计算吸光度；和/或计算多个波长之间的吸光度差值。0017该方法也可包括在根据所述参考信号和所述减弱的信号计 算吸光度之前，从所述参考信号和所述减弱的信号中去除噪声。该方法 也可包括计算关于所述多个波长中一个波长的n点平均值。多个波长中的 至少一个波长可以小于可见光谱内的约750nm，该方法也可包括校正由于 血氧饱和度的影响引起的多个波长中至少一个波长的吸光度误差。该方 法也可包括将多个波长之间的吸光度差值转换成总血红蛋白浓度和/或校 正来自所述光源的杂散光。0018用于测量全血的总血红蛋白的仪器可包含至少一个光源、与 所述至少一个光源相连通的导管、与所述至少一个光源相连通的发射光 纤、与所述发射光纤的邻近处相连通的接收光纤、与所述接收光纤相连 通的至少一个光探测器、与所述至少一个光探测器相连通的数据处理电 路和/或与所述数据处理电路相连通的显示器。所述发射光纤和所述接收 光纤可被固定于所述导管上。譬如，所述发射光纤和所述接收光纤可被 封装在所述导管内。0019所述至少一个光源可包含发射多个波长的单一光源。所述至 少一个光探测器可包含对来自所述单一光源的多个波长光进行多路转换 的多个光探测器。而所述单一光源可包含白光发光二极管。0020所述至少一个光源可包含多个光源，所述多个光源中的每个 光源都发射离散波长。该系统也可包含时序控制逻辑，该时序控制逻辑 可时分复用所述多个光源，以保证一次只有一个多光源发光。该系统也 可包含波长滤波器，所述波长滤波器可过滤所述多个光源，以保证一次 只有一个单一离散波长通过所述滤波器。所述多个光源可包含彩色发光 二极管和/或白炽灯，例如卤钨灯。0021本发明的这些以及其他的特征和优势都可被并入本发明的特 定实施例中，并且根据以下描述和附加的权利要求变得更加明显，或者 可以通过如下文提出的本发明的实践进行理解。本发明不需要将本文描 述的所有有利特征和优势都并入本发明的每个实施例。


0022为了易于理解获得本发明的上述和其他的特征和优势的方式， 上面简要描述的本发明的更具体描述将参照其中的特定实施例被提出， 所述特定实施例在附图中示出。这些图只描绘本发明的典型实施例，所 以不应被视为限制本发明的范围。0023图l是示出不同量的总血红蛋白在各波长处的吸光度变化的图表。0024图2是可被用来测量总血红蛋白的组件的示意性图示。0025图2A是可被用来测量总血红蛋白的另一组件示例的示意性图示。0026图2B是可被用来测量总血红蛋白的又一个组件示例的示意性 图示。0027图3示出导管的顶端和暴露在导管末端的两根光纤间的路径长 度/光程长。0028
图4是示出可被用来测量总血红蛋白的方法中各步骤的流程 图。0029图5是图4中步骤36的示意性图示。0030图6是图4中步骤36的另一个示意性图示0031图7是示出图4中步骤38的时序图。0032图8是将关于图4中步骤50的所述杂散光的结果以百分比示 出的图表。0033图9是示出图8中所示的实际实验结果的图表。0034图10是示出根据图4中步骤56的血氧饱和度校正的图表。0035图11是示出图4中步骤60的经验结果的图表。0036图12A是示出在正常测量过程中所述经减弱的信号使分光计达到饱和的光谱区域的光透射图。0037图12B是示出用于估计所述杂散光分量的光谱区域的光透射 图。0038图13是示出约548nm波长的优势的图表。0039图14是示出可被用于测量tHb的分光计的光谱范围的图表。0040图15是示出两个分光计的吸光度和总血红蛋白的比较的图表。0041图16是将稳定血氧饱和度与可变血氧饱和度作比较并显示与 测量技术无关的血氧饱和度的图表。0042图17是示出不同的散射水平对总血红蛋白测量的影响的图表。
具体实施方式
0043权利要求的主旨在本说明书的结论部分被具体指出并清楚地 声明。然而，此主旨可通过在阅读附图时参考以下详细描述来理解。因 此，以下详细描述，如图中所示，并不旨在限制本发明要求保护的范围， 而仅仅表示本发明的实施例。0044用于连续测量全血中的总血红蛋白(tHb)的光谱参考方法可 包括使用任何分光镜或其他设备，例如光纤导管，其与全血相连通。譬 如，所述光纤导管可被置于血管内。该测量方法使用差分吸光度光谱法 并结合反射光谱法来计算tHb。此处描述的各种方法测量tHb含量。然而， 血细胞比容(Hct)和tHb可被互换使用。Hct与tHb之间的关系如下舰(丄)=0.30045测量tHb的特定方法可被使用。譬如，许多商业tHb测量都 在实验室中或通过使用实验室仪器进行。为测量tHb，血样被溶解，形成 无基质血红蛋白溶液，其通过增加氰化高铁血红蛋白(HiCN)试剂，被 以同等的摩尔浓度化学转化为更稳定和可测量的HiCN。 HiCN浓度通过 在540纳米(nm)和一般为1厘米(cm)的公知路径长度处测量样品吸 光度来确定。在540nm处的HiCN的毫克分子(mmol)消光系数为11.0 升/毫摩尔/厘米(Liters*mmor'*cm-1 )。在540nm处的tHb浓度(ctHb)可 根据朗伯-比尔定律被计算如下其中A是溶液的光吸收率，e是摩尔吸光系数/毫克分子消光系数，L是 光程长度。0046用于测量tHb的另一种方法使用用于有创和无创确定Hct的 近红外(NIR)光谱法。这些方法使用多个发光二极管(LED)来发射在NIR 光谱中的离散波长。在NIR光谱中操作需要使用光探测器，所述光探测 器在这个光谱区域内具有足够的敏感度。这种操作也必须说明水的吸光 度，因为水在NIR光谱内具有显著光谱特征。0047测量tHb的另一种方法通过使用多条光纤来引入对血管内的 探针的使用。 一条光纤将光发射进入血流中，同时两条光纤接收来自血 流的反射信号。所述光纤被置于探针的远端或血管内探针的导管的远端， 以便所述两条接收光纤位于与所述发射光纤不同的距离处。不同距离造 成路径长度的差值。等吸收波长通过光纤被传输，因为这种波长对血流 内的血氧饱和度不敏感。在该波长处反射光信号的比例是所述发射光纤 与所述两条接收光纤之间的有效路径长度内的吸收粒子浓度的函数。此 方法在探针或导管内使用至少三条光通道。上述方法的各种改进既是优 选的又是可行的，并将被描述在下文中。0048参照图1，计算全血内的tHb的方法基于多个波长点之间的差 分吸光度的概念。 一般地，希望使用至少两个波长点。然而，任何数量 的波长点都可被使用，以提供用于测量tHb的期望方法或对血氧饱和度(S02)禾卩tHb的变化不敏感的任何点。在至少两个波长点被使用的情况 下，波长点IO和波长点12可被使用。波长点10可随Hct的变化显著改 变，而相对于血氧饱和度是等吸收的。波长点12可随Hct的变化不显著 改变，这表示点12相对于tHb和血氧饱和度实际上是等吸收的，即使点 12不是如图1所示的真正的等吸收点。实际上，不显著响应Hct变化的 点12不必需是等吸收点。更确切地说，点12可以是对Hct变化不敏感 的任何波长。这种波长是毫克分子消光系数较小处的波长。0049随着tHb的增加，对于点10吸光度的量显著增加，而对于点 12，即使吸光度的量增加，也不显著。由于tHb和吸光度的增加，线14的斜率变为线16的斜率。线14和16的斜率通过吸光度之差(W)除以 波长之差(W)来进行计算，其中w是约700nm减去约548nm的波长 光的吸光度。线14的斜率表示较低量的tHb，线16的较陡的斜率表示较 高量的tHb。
0050如图1所示，对由于tHb引起的吸光度变化敏感的波长点10 是在譬如约548nm的波长处。对血氧饱和度和tHb变化相对不敏感的波 长点12是在譬如约700nm至约750nm之间的波长处。波长点10和波长 点12中的任一个可被此处所描述方法的用户设置为可见光谱内的任何有 用波长。
0051参照图2，用于测量tHb的仪器可包含例如白光LED的光源 18、导管20和分光计22。该仪器也可包含能够为该仪器的用户提供一种 装置的数据处理电路和显示器30，所述的装置控制和观测由该装置实现 的方法的过程和结果。光源18通过发射光纤24将光传送到血液26中， 利用约400nm至约750nm之间的波长范围内的光来照射血液26。血液 26可以是在患者血管内流动的血液或可以是从患者身上取出的并在譬如 医院、实验室或相似的环境进行分析的血液。导管20可以是中心静脉导 管，其可包含两条平行的光纤。在一个实施例中，第一平行光纤是发射 光纤24，第二平行光纤是能够接收来自血液的反射光并将所述反射光传 送进分光计22的接收光纤28。
0052参照图2描述的实施例是使用离散时间和复合波长的实施方 式的示例。SP，例如白光LED这样的单一光源18在离散的时间段内被 连续地打开。来自所述单个光源的多个波长被发射到血液26内并通过所 述接收光纤28被反射回仪器中。之后被返回的信号被傅立叶变换并被多 路转换，或被分离成多个单一波长的连续光谱。所述多个单一波长的范 围被分光计22的多个光探测器同步测量。可替换或附加的系统和方法可 被用于测量tHb，这些系统和方法包括那些使用时分复用的离散波长的系 统和方法，譬如参照图2A和2B所描述。
0053参照图2A，例如多个彩色LED之类提供离散波长的多个光 源18，可被时序控制逻辑19时分复用，以在不同时间单独打开。离散信 号通过结合的发射光纤24被发射进血液26内并被反射回接收光纤28中。所述接收光纤28发射所述离散反射信号到分光计22的单一光探测器。 多个光探测器可被使用以测量信号的特殊效果。如果一个以上的光源18 在同一时间被打开，即信号不是时分复用的，则光探测器22将不能够区 分多个光源18，而是基于光探测器对波长的敏感度将所述多个信号相加。
0054参照图2B，单一或多个光源18可通过例如滤波器轮这样的 波长滤波器21被发射，以提供可被时分复用的离散波长的可替代或附加 的实施例。光信号可通过滤波器21被传递并通过光纤24被发射进血液 26中，之后通过接收光纤28被反射回至少一个光探测器22。
0055任一导管20可被使用，包括已提到的中心静脉导管和用于测 量血氧饱和度的肺动脉导管。用于测量血氧饱和度的肺动脉导管也包含 能够实现此处描述的方法的期望结果的平行光纤。任一分光计可被使用， 然而，分光计22应优选地能够在约500nm至750nm之间的范围内进行 测量。分光计也应具有低杂散光的规格，以便使此处讨论的杂散光的不 期望影响最小化。
0056测量tHb的系统的另一个示例可包括系统控制台、笔记本电 脑、光模块和血氧测定导管。所述系统控制台可起到发光光源的作用， 所发射的光通过与所述血氧测定导管相连的光模块被发射进血液中。如 之前参照图2所描述，该光通过导管20被反射回所述系统控制台，然后 被收集的光谱数据可被用于计算血氧饱和度和tHb。譬如，Edwards Lifesciences的PreSep血氧测定导管可与血氧测量法监视器连用，以测量 血氧饱和度，也可提供该系统内测量血红蛋白的装置。
0057该系统可被用于需要监视血液动力学参数的患者，所述参数 包括血氧饱和度和血红蛋白。这些参数的监视可提供通过导管20来进行 的血氧饱和度和血红蛋白的测量。以下任一设备可被用作该系统的组件 F/gz7朋ce连续心输出量/血氧测定/连续舒张末期容积监测器；3M的CDI 血液参数监测系统500;中央静脉血氧测定探针导管和探针；Multi-Med Multi-Lumen中心静脉导管；禾tV或Edslab双腔部位血氧饱和度测定导管。
0058参照图3， tHb浓度也依赖于路径长度^32。路径长度J32是 发射光纤24的纤芯与接收光纤28的纤芯之间的平均自由路径长度/光程 长。路径长度cH2由导管20顶端的光纤24和28的几何排列所控制。纤芯到纤芯的间距34是影响光程长度"32的首要参数。因为来自光纤24 和28两个纤芯的距离或间距的参数被紧紧控制在导管20的制造过程之 内，路径长度"32可被认为是常量。由于路径长度"32中的较小变化引 起的可变性可通过利用数学变换来处理吸光度差值而被校正，所述数学 变换根据经验被确定以线性化所述结果。
0059根据朗伯-比尔定律，依照以下关系，参照图2和3所描述的 系统和/或仪器的输出是消光系数G)、浓度(c)和路径长度(")32 的对数的函数
其中消光系数c(/l)作为波长的函数而变化。譬如，在约805nm的波长区
域中，消光系数与约500-600nm的波长区域内消光系数相比较则非常小。 所以，随着浓度或路径长度变化，与约500-600nm区域内的/的变化相 比较，在约805nm处/的成比例的变化较小。通过将约500-600nm波长 范围内的波长点10中的一个波长处的吸光度提供给约805nm处的波长点 12的波长作为参考，由于tHb浓度的变化而引起的吸光度变化可被确定。 约805nm的波长只是示例波长，可由可能给出tHb精确读数的任何其他 波长所替代，例如在约625-850nm范围内的任何波长。譬如，约700nm 的波长也是有效，因为与在约500-600nm范围内的吸光度相比较，在约 700nm至约805nm之间的吸光度差值非常小。
0060参照图4，显示和描述根据光谱信号计算tHb的实施例。如图 4中所示，测量全血的tHb的方法可包括步骤36处包含光源光谱的参考 信号RF(义)。在步骤36测量参考信号之后，该方法包括关闭光源并在步
骤38测量背景信号DK(A)。紧跟步骤38的是再次打开光源并在步骤40 测量来自全血的tHb减弱光谱信号rm(勾。紧跟步骤40的是在步骤42 检验所述减弱光谱信号rm(;O的水平是否在优选范围内。如果所述减弱 光谱信号水平不在所述优选范围内，则在步骤44做出调节以便使所述减 弱光谱信号rm(勾在所述优选范围内。步骤38到44可被重复，直到所
述经减弱的光谱信号的水平被检验为处在所述优选范围内。0061
检验后的减弱光谱的优选范围对于波长点10最可能在约500-600nm的区域内，而对于波长点12最可能在从约625nm向上到所用 仪器不会对光饱和的任何波长，从而产生不可预测的数据。在约 500-600nm的区域内，光单位的强度应该在可能的最小光单位的5%以上。 在约625nm及以上的波长区域内，光单位的强度应该在可能的最大光单 位的95%以下。
0062背景信号DK(;O可以替代地或附加地用电子学方法去除，而不
是仅仅用数学方法去除，以保证所述背景信号DK(义)始终为零。在这些实
施例中，当分光镜被制造、校准和/或使用时，所述背景信号DK(^可被
测量。因为所述背景信号DKp;)的电子去除将不会补偿热变化或环境光影
响，这种替代的或附加的步骤可与此处描述的其他步骤相结合，以提供 有用的、经调节的测量。
0063在经减弱的光谱信号水平位于优选范围之内后，紧跟步骤42 的是从经减弱的光谱中去除背景光谱，或从RM^)中减掉DK("，在步骤 44去除共模噪声。紧跟步骤44的是使用任何类型的数学降噪来从参考信 号和经减弱的信号中去除附加噪声，例如在步骤46和48处，可以使用 移动平均数滤波器以从背景信号和光信号中去除噪声或信号。参照图4 描述的任何步骤都可在步骤50之后或在步骤50之前，步骤50是用于校 正来自光源的杂散光的步骤。此外，步骤46和48可在与步骤44有关的 任何时间被实现。
0064在实施例中，该方法也可包括如下步骤在步骤52根据所述 参考信号和所述经减弱的信号计算吸光度的步骤。紧跟步骤52，计算关 于多个波长中的至少一个波长的n点平均值可在步骤54中进行。紧跟步 骤54，若干波长中的至少一个波长可以小于白光LED的可见光谱中的约 750mn，因为在大于约700nm的波长处的光功率对于白光LED非常小， 会产生非常低的信号水平和低信噪比。例如约720nm的波长点由于血氧 饱和度的影响可能易于出现吸光度误差。因此，在步骤56，该方法可包 括校正由于血氧饱和度的影响而引起的、在至少一个波长(如720nm) 处的吸光度误差。
0065参照图4描述的方法也可包括在步骤58计算多个波长之间的吸光度差值。紧跟步骤58的计算，该方法也可包括在步骤60根据二
阶多项式使用对tHb浓度的计算方法将多个波长之间的吸光度差值转换 成tHb浓度。
0066参照图4描述的任一步骤都可以以能够提供在全血中测量tHb 方法的任何顺序被实现。此外，在特定实施例中，并不是参照图4描述 的每个步骤都需要以实现如权利要求中所提出的方法。譬如，在实施中， 如果杂散光校正在步骤50不被应用，则需要步骤60。进一步，步骤46、 48、 50、 54和56对于要求保护的方法是可任意选择的，可被使用以提高 该方法结果的精度。
0067以下图5到11将提供参照图4描述的步骤的附加细节。参见 图5，用于确定tHb的方法可包括测量包含光源8的光谱的参考信号。 测量所述参考信号可以以许多方式被实现。 一种方法是提供光反馈路径 R。(A)62，其在每次测量之前或在每次测量的过程中允许来自光源18的
光被采样。所述参考信号R。(^62被假定为大致等于一个相似信号，所述
相似信号从光源18通过发射光纤24被传送到血液26并作为参考信号 R,(A)64。然而，R。(;i)62的强度不必与R,(义)64的强度相同，因为R。("62
和R,(^64将可能共有相同的光谱形状。增益系数可被归一化在R。("62
和R,(;i)64的相似光谱形状之间，以产生有用的比较。
0068然后返回信号作为信号Sp)66通过接收光纤28被传送。吸收
率A等于SQ)66除以参考信号R。 (" 62的商的对数。此方法相对精确。
此方法可连续地测量和调节可能出现的来自光源18的光谱变化。0069参见图6，通过测量参考信号来确定tHb的可替代或附加的方 法被描述。这种方法可包括测量光源18和将参考光谱信号R。Q)62存储
在存储器68中以便以后使用。光源通过发射光纤24传送光到白光反射 器70，以便将参考信号R。(;i)62通过接收光纤28反射回到分光计22以
存储在存储器68中。参考光谱62在稍后测量全血时被再调用。譬如， 在对全血中的tHb的测量过程中，光源18通过发射光纤24将光信号发 射到全血26，返回信号通过接收光纤28被发送到分光计22以生成信号 S(A)66。然后使用之前参照图5描述的对数将所述信号SQ)66与参考信号62做比。0070也就是说，吸收率等于信号66除以信号62的商的对数。用 于参照图6描述的仪器和方法的光源18 —般在光谱上稳定。如果光源18 的光谱改变，则误差将会出现，并且新的参考光谱62可被形成以提供精 确结果。因为包括之前所讨论过的那些原因，对于这个实施例白光LED 将可能产生随时间的最稳定的光谱。0071参照图7，参照图4描述的测量背景信号的步骤38被更详细 地示出和描述。在步骤38中，光源18被关闭以实现对背景信号DK(;i)的测量。在光源被关闭时测量背景信号的目的是提供对信号变化的测量， 所述信号变化作为分光计22的热偏移量和任何环境光或可能存在的其他 信号(电或光)的函数，当光源被打开时该信号(电或光)干扰对吸光 度的测量。背景信号DK(义)包含当光源18关闭时所侧量的所有数据。背景信号DK(A)被从光打开时所测量的信号中减掉。这一步骤可被用来提高 结果的精度。0072因此，如图7中所示，LED或光源18的状态可以都是开和关。 在检测段0期间，LED被打开。在检测段O期间，分光计测量血液中tHb 的吸光度和热噪声以及环境光。随后，光源18在检测段l期间被关闭。 在检测段l期间，没有对吸收率或从血液中的tHb反射的光进行测量。 然而，热噪声和环境光仍可存在并且可以在检测段1期间被测量。之后 从检测段2的结果中减掉检测段l的结果，以减小任何热噪声和环境光 的影响以及任何其他会干扰测量结果的共模噪声，从而仅得到对全血内 tHb的吸光度的测量结果。被描述的此方法可在数学上显示如下 检测段(M血液+I热噪声+I环境光检测段1=1血°『关)+1热噪声+1环境光 检测段-检测段O-检测段1检测段-(I血液+1热噪声+1环境光)—(I热噪声+1环境光)检测段=1血液0073参见图4，在步骤36和38被执行之后，步骤40到48被执行和 更详细地描述如下。步骤40打开光源18并测量与tHb相关的来自全血 的减弱的光谱信号RM(义)。在步骤40和42之后，测量后的经减弱的光谱信号rm(勾被检查或检验以保证经减弱的光谱信号rm(;0的信号电平在期望的范围内。如果经减弱的光谱信号脂(勾在范围外，则光源18功率或积分时间可在步骤44被调节。积分时间是分光计需要收集期望的 信号的时间，该时间可稍后在步骤44被调节。如果在步骤44作出对光 源18或积分时间的调节，则新的背景信号和经减弱的信号被形成并且在 步骤38、 40和42被再次检査。0074在步骤44，通过从RM(;i)减去DK(A)将不希望得到的背景光 谱从经减弱的信号中去除。背景信号DK("被逐像素地从经减弱的光谱 RM(义)中减掉。结果是无偏差、无环境干扰的校正后的经减弱的光谱。 这一过程参照图7进行描述并示出。在步骤46和48，噪声被从参考信号 RF(;O和经减弱的信号RM(;i)中去除。 一种从两种信号中去除噪声的方法是将移动平均(MA)滤波器应用到所述两种光谱信号。另一种方法是使 用萨维茨基-戈莱(Savitsky-Golay)滤波器，其比MA滤波器更有效。应 该对两种信号应用相同的滤波器，以保证参考信号与经减弱的光谱信号 之间的一致性。0075参见图8，如参考图4描述的步骤50被更详细地显示和描述。 在步骤50，该方法校正在分光计22内的杂散光。杂散光通过减少影响性 的吸光度变化从而影响对吸光度和tHb的测量。杂散光不同程度地存在 于所有分光计中。存在于特定分光计22中的杂散光依赖于分光计22内 部组件的设计和质量。任何分光计的杂散光的量应当根据经验被确定。 之后每个分光计的杂散光测量值可被用于校正吸光度的计算。如图8中 所示，不同水平的杂散光的影响可在tHb/Hct分析模型中看到。所述分析 模型示出在完成实验时从实验数据中获得的非线性结果，同时以信号的 百分比形式显示杂散光的量，譬如从约0%到约2%范围内的杂散光。0076参见图9，参照图8所讨论的非线性结果被显示为实际实验结 果。.所述结果显示出四个不同的分光计在约548.5nm的波长处的tHb的 总吸光度。例如由Ocean Optics或Avantes制造的那些分光计可被用于产 生相似的结果。提供产生最高吸光度值的斜率结果72的分光计示出 0.05%的杂散光量作为吸光度信号的百分比。所有其他斜率被显示为成组地彼此相对接近。0077再次回到图4，步骤52根据校正后的经减弱的信号和参考信号来计算吸光度。譬如吸光度可使用以下公式来计算0078步骤54计算关于波长12的n点平均值，该波长对tHb变化 不敏感。因为吸光度在波长点12较低且波长点12在光源18的光谱输出 的边缘，所以对这个波长点12附近所得到的数据进行降噪可提高总测量 的精度。0079参见图10，图4的步骤56被更详细地描述。步骤56校正在 波长点12 (如约720nm)处由于血氧饱和度的影响引起的吸光度误差。 比约805nm波长更短的波长可被使用。当白光LED被用作光源18时， 使用比805nm更短的波长很重要，因为使用白光LED时在约805nm处 不存在提供有用数据的光谱功率。因此，如参照图1所讨论的，光谱功 率在约750nm处趋近于0。所以，比约750nm更短的波长可被使用，但 这个波长可能对302的变化敏感。如果802已知且血液的消光系数已知， 则可使用朗伯-比尔定律来应用与SO,相关的校正。因此如图IO中所示， SO,在0%处的标绘线被显示为标绘线74，表示SO,在100%处的标绘线被 显示为标绘线76。通过在譬如约720nm波长处比较标绘线74和标绘线 76来实现校正。为了提供这一比较，SC^应先被计算并被成为己知以便 根据朗伯-比尔定律来应用与S02相关的校正。0080该仪器可计算在敏感的波长点10 (譬如约548nm)处与不敏 感的波长点12 (譬如约720nm)处的吸光度之间的差值(W)(图4的 步骤58)。当使用约548nm至约720nm之间的示例波长时，用于计算该 差值(W)的公式是A(548nm)-A(720證)。0081参见图11，参照图4描述的步骤60被更详细地描述。步骤 60应用数学变换来将吸光度的差值(W)转换成tHb。此函数根据经验 被推导出并且是所使用的导管20的几何函数和分光计光学性质(例如杂 散光)的函数。此数学变换的示例是以下形式的二次多项式0082这个方程式的目的是校正杂散光干扰的影响。如之前参照图8 和图9所讨论的，各分光计的杂散光效应根据所使用的特定分光计和/或 分光计类型而变化。譬如，标绘点72示出第一种分光计的结果；通过使 用多个第二种分光计产生所有其他结果。因为每个分光计都有不同量的 杂散光，因此各分光计的系数对于每个分光计都是惟一的。0083在用于测量全血中的tHb的方法的实施例中，可将805nm作 为差值计算的参考波长点来实现至少两个波长之间测量的吸光度差值(W )。与波长点10相比，所述805nm波长点不随tHb浓度的变化而 显著改变。0084在另一个实施例中，波长间的差值可使用约720nm的波长来 进行计算。如果光源18是白光LED,则其光谱不包含750nm附近以上 的功率，如图1的结果中示出。这排除使用805nm作为波长的需要。720nm 区域可被有效使用并且提高精度，如果血氧饱和度是己知的，则在约 720nm处的吸光度可被抵消。吸光度作为S02的函数来变化并可以使用720nm处的血液消光系数而如之前所描述被合理估计。0085参见图12A,光透射示说明引起杂散光的光谱区域。当 使用白光LED并且经减弱的信号RM(;i)40在优选范围内时，较强的经血流减弱的信号在600nm-700nm区域中超出分光计的测量能力。在这个区 域的信号是造成由杂散光引起的测量误差的主要原因。在分光计内的杂 散光的量与进入分光计的光总量成比例。所以，为了估计杂散光含量， 在600-700nm区域内的峰值信号强度必须被确定。描述一种方法来确定 该峰值信号强度，以便杂散光可被估计和校正。0086参见图12B，示出用于估计杂散光分量的光谱区域的光透射 图被显示。检测段1在较低积分时间或较低LED强度下被测量。检测段 2在正常积分时间或正常LED强度下被测量。检测段l在如下积分时间 被形成，该积分时间足够短以保证探测器不在600-700nm区域饱和或 LED输出已被降低以达到相同效果。正常的和降低的经减弱的光谱可被 放大以使得Scanl-"Scan2，其中k是比例因数，其用来匹配例如450-575nm区域或700-750nm区域这种非饱和区域中的信号强度。 一旦 比例因数被确定而使得两信号相等，则峰值信号强度可被确定用于估计 测量中的实际杂散光。0087参见图13，用于测量全血的tHb的方法被显示和描述。在这 一实施例中，约548nm的波长可被用作波长点10。在约548nm处的波长 点10是三重等吸收点，其与氧合血红蛋白(O,Hb )和碳氧血红蛋白(COHb)无关。0088上述的各系统和方法已经以实验方法试验。现在描述结果从 而举例说明并演示对各方法和系统的使用。0089在第一个实验中，上述的许多概念都被试验。在这个实验中， 使牛血在离体血液回路中循环。在实验过程中，用与血液浓度相等的生 理盐水将血液稀释。在每次稀释中，使用上述配置测量血液。血液光谱 在从约400nm至约850nm的光谱范围内被收集并被分析。0090之后以若干方法分析数据。首先，通过估测在作为tHb变化 的函数的约523nm附近与约585nm波长点处的吸光度的关系来分析该数 据。计算出一条直线，其与约523nm和约585nm的这两个波长点处的吸 光度相交。该直线的斜率被期望作为tHb的函数而变化。0091另一个实验使用两光谱区域之间(a;O的吸光度差值(m) 来估测tHb。所述两光谱区域包括对tHb变化(AtHb )敏感的一个区域和 对AtHb不敏感的另一个区域。所使用的光谱区域包括作为敏感区域的约 548nm的波长和作为不敏感区域的约805nm的波长点，以便对比AtHb。 然而，LED不能够在约805nm的波长点处传递充足的光功率以提供适当 的测量。此外，分光计似乎不包含超出约720nm的可测量光谱范围。0092参见图14，基于以上讨论的范围限制，最长可测量波长大约 是720nm。因此720nm的波长点被用作不敏感区域。当这个区域仍然对 血氧饱和度的变化敏感时，在约700-750nm处与约500nm处的吸光度之 间的差值足够小从而能够防止计算中的任何显著误差。约700-750nm的 区域似乎也不是在不同积分时间饱和的区域。在约700nm处的不敏感吸 光度区域的可用范围86被显示于图14中。0093参见图15，结果表明关于tHb和A^4在第一分光计系统类型88与第二分光计系统类型90之间有良性的关系。在两系统88和90的响应 中有微小差异，但两系统都以近似线性的方式响应。这些结果显示使 用以上讨论的方法对tHb的测量是可行的且相对独立于所使用的分光计 22的类型。0094在图8、 9、 11和16中示出的非线性可通过所使用的特定分 光计的杂散光干扰来进行解释。分光计内部的杂散光使之前描述的吸光 度测量出现误差。使用上述方法中描述的步骤来校正杂散光可以提高随 tHb变化的或随tHb的函数变化的M的线性。参照步骤60描述的多项式 方程对于每个分光计和/或分光计类型22是惟一的。0095参见图16，与上述实验相似的另一个实验被完成以估计结果 对血氧饱和度的相关性。血氧饱和度被随机改变以估计在tHb测量中血 氧饱和度变化的变化程度。这一实验的结果被显示于图16中。如图16 中所示，稳定的血氧饱和度92产生与被随机变化的血氧饱和度94非常 相似的结果。该结果显示对可变血氧饱和度没有显著相关性。这些结果 支持在吸光度差值方程式中采用非等吸收波长作为参考波长。0096另一个实验被实施以估计tHb的不同散射量。除了用不同的 稀释液改变tHb之外，该实验与之前的实验相同。在之前的几个实验中， 通过添加勃脉力(plasmalyte)溶液来改变tHb，所述勃脉力溶液是用作 血管内血容量扩充剂的一般晶体溶液。相比之下本实验用血浆进行稀释。 散射依赖于红血球与包含红血球的溶液之间的折射率(RI)差值。血细 胞的RI约为1.41，血浆的RI约为1.38，勃脉力溶液的RI约为1.33。使用勃脉力作为稀释液可增加总散射信号，而用血浆稀释可减少散射。如 图17中所示的结果显示使用具有不同折射率的不同稀释液而出现不同 的散射量的结果不会导致在对tHb的测量中出现显著差值。0097
一种计算机算法可被用于根据以上讨论的系统和方法来估计 杂散光校正的峰值强度，该计算机算法的示例如下<formula>formula see original document page 25</formula>0098吸光度数据来计算fflfc，该计算机算法的示例如下一种计算机算法可被用于根据由以上讨论的系统和方法所得HgbU<~ 548.5 Hgb2A <~ 704.0 BXWin<~10 MDWin <~ 11remit <~ boxcar (medsmooth (remit,MDWin), BXWin) _ StrayLight dark <~ boxca"medsmooth(dark,MDWin),BXWir^ white <~ boxcar(medsmooth(white,MDWin),BXWin) NoOfPixels <~ length (remit) for i e O..NoOffixels-2 "Find HgbPixels" HgMPix—i if4 <HgbU Hgb2Pix卄i+1 if & < Hgb2义if (remitHgb2Plx > darkHgb2Pix) a (whiteHgb2Pix > 0j "Check 704nm for valid numbers"A2 <~ -log if (remitremit^pix-darkHgb2Pix、whiteHgbiPix 〉 darkHgblPi:Hgb2Pix/\ (whiteHgbiPix〉0"Check 548nm for valid numbers"Al <~ -logremitHgblPix_darkHgblPixwhiteHgbiPix△A — A1-A2HGB <~ 1.784-1 1189 ■ (AA) +1.5336. (AA2)otherwise △A<~0 HGB<~0 HGB0099如贯穿这个说明书所提到的，本文描述的设备、系统和方法 提供了各种优势。这些优势之一提供在可见光范围内只使用两个单独波 长点的方法。因此，在红外光范围内的测量是不必要的。导管可使用光 纤，该光纤可另外从红外光中吸收热量。0100进一步，附加的优势提供分光计可测量沿着可见光谱的远 多于两个波长点。再进一步，除根据上述方法提供的测量之外，任何数 量的附加测量可被使用。譬如，除以上测量的变量之外，氧合血红蛋白、碳氧血红蛋白和其他形式和状态的血红蛋白以及在全血内的其他物质可 被测量。这些测量所采集的数据可与上述方法结合使用以提供附加的调 谐、其他调整和/或信息，以便提供更精确、广泛和/或有用的结果。这些 附加结果可给用户和患者提供能够改善对这些患者的诊断和治疗的有用 信息。0101本发明可以被实现为其它特定形式，同时不偏离如本文概括描述的和以下所要求保护的本发明的结构、方法或其他实质特征。所描 述的实施例将被认为在所有方面仅是说明性的，而不是限制性的。所以 本发明的范围被附加的权利要求所说明，而不是被前述的说明书所说明。 在权利要求的意义和等价范围内的所有变化将被包含于这些权利要求的范围之内。
权利要求
1.一种确定全血的总血红蛋白的方法，其包括将可见光谱中多个波长的光发射进全血内；从所述全血中接收所述光；确定所述光在所述多个波长的每个波长处的吸光度；确定所述光在所述多个波长之间的吸光度变化；以及使用所述多个波长之间的所述光的所述吸光度变化，来确定所述全血的总血红蛋白。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述多个波长在约500纳米至 约900纳米之间。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述多个波长包含约500纳米 至约600纳米之间的第一波长和约625纳米至约850纳米之间的第二波长。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述多个波长包含约500纳米 至约600纳米之间的第一波长和约700纳米至约720纳米之间的第二波长。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述多个波长包含约548纳 米的第一波长和约805纳米的第二波长。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第一波长在约700纳米 至约720纳米之间。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述第二波长在约540纳米 至约560纳米之间。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述多个波长包含第一波长 和第二波长，其中所述第一波长产生比所述第二波长更小的所述吸光度的 变化。
9. 根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使所述全血的所 述总血红蛋白与血细胞比容相关联。
10. 根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使用所述多个波 长的变化来确定全血的所述总血红蛋白。
11. 一种确定全血的总血红蛋白的方法，其包括 提供光源，所述光源被配置以发出多个波长的光； 测量参考信号，所述参考信号包含所述光源的光谱； 当所述光源关闭时测量背景信号； 当所述光源打开时测量来自全血的经减弱的信号； 根据所述参考信号和所述经减弱的信号确定吸光度；以及 基于所述多个波长之间的所述吸光度的变化，确定所述全血的总血红蛋白。
12. 根据权利要求ll所述的方法，其进一步包括在根据所述参考 信号和所述经减弱的信号来确定吸光度之前，从所述参考信号和所述经 减弱的信号中去除噪声。
13. 根据权利要求ll所述的方法，其进一步包括 检验所述经减弱的信号是否在优选范围之内；以及 从所述被减弱的信号中去除背景光谱。
14. 根据权利要求ll所述的方法，其进一步包括校正来自所述光 源的杂散光。
15. 根据权利要求ll所述的方法，其进一步包括计算关于至少一个所述多个波长的n点平均值。
16. 根据权利要求15所述的方法，其进一步包括校正由于血氧饱和度的影响引起的所述至少一个所述多个波长的吸光度误差。
17. —种用于测量全血的总血红蛋白的仪器，其包含导管；光源，其被配置为发出多个波长的光；发射光纤，其位于所述导管中，所述发射光纤具有被配置为从 所述光源接收所述光的近端和被配置为与全血连通的远端。接收光纤，其位于所述导管中，所述接收光纤具有被配置为从 所述全血中接收反射光的近端和远端。探测器，其位于所述接收光纤的所述近端处，所述探测器被配 置为测量所述反射光在所述多个波长之间的吸光度的变化；以及处理单元，其被配置为使用所述反射光在所述多个波长之间的 所述吸光度的所述变化来测量所述全血的总血红蛋白。
18. 根据权利要求17所述的仪器，其中所述探测器包含将所述多个 波长的所述反射光多路转换的多个探测器。
19. 根据权利要求17所述的仪器，其中所述多个波长包含约500纳 米至约600纳米之间的第一波长和约700纳米至约720纳米之间的第二 波长。
20. 根据权利要求17所述的仪器，其中所述多个波长包含约548纳 米的第一波长和约805纳米的第二波长。
21. 根据权利要求17所述的仪器，其中所述光源包含多个光源，每 个光源被配置为发出离散波长的光。
22. 根据权利要求21所述的仪器，其进一步包含时序控制单元，所 述时序控制单元控制所述多个光源以便一次只有一个多光源发光。
23. 根据权利要求21所述的仪器，其进一步包含波长滤波器，所述波长滤波器过滤所述多个光源以便一次只有一个单独的离散波长通过所 述波长滤波器。
24. 根据权利要求21所述的仪器，其中所述多个光源包含彩色发光 二极管。
25. 根据权利要求17所述的仪器，其中所述光源是白光发光二极管。
26. 根据权利要求17所述的仪器，其中所述光源是白炽灯。
27. 根据权利要求26所述的仪器，其中所述白炽灯是卤钩灯。
28. —种用于确定全血的总血红蛋白的仪器，其包含光源，所述光源被配置为发出可见光谱中的多个波长处的光进入全血；光探测器，所述光探测器被配置为从所述全血中接收所述光； 处理单元，所述处理单元被耦合到所述光探测器，该处理单元 用于确定来自所述全血的、在所述多个波长的每个波长处的所述光的吸 光度，以及使用在所述多个波长之间的所述吸光度的变化来确定全血的 总血红蛋白。
29. 根据权利要求28所述的仪器，其中所述光探测器包含将来自所 述光源的所述多个波长多路转换的多个光探测器。
30. 根据权利要求28所述的仪器，其中所述多个波长包含在约500 纳米至约600纳米之间的第一波长和在约700纳米至约720纳米之间的第二波长。
31. 根据权利要求28所述的仪器，其中所述多个波长包含约548纳 米的第一波长和约805纳米的第二波长。
32. 根据权利要求28所述的仪器，其中所述光源包含多个光源，每 个光源被配置为发出离散波长的光。
33. 根据权利要求32所述的仪器，其进一步包含时序控制单元，所 述时序控制单元控制所述多个光源以便一次只有一个多光源发光。
34. 根据权利要求32所述的仪器，其进一步包含波长滤波器，所述 波长滤波器过滤所述多个光源以便一次只有一个单独的离散波长通过所 述波长滤波器。
35. 根据权利要求32所述的仪器，其中所述多个光源包含彩色发光二极管。
36. 根据权利要求28所述的仪器，其中所述光源是白光发光二极管。
37. 根据权利要求28所述的仪器，其中所述光源是白炽灯。
38. 根据权利要求37所述的仪器，其中所述白炽灯是卤鹆灯。
全文摘要
用于测量全血的总血红蛋白的方法，其包括测量可见光谱内的多个波长的反射光、计算所述多个波长中每个波长的吸光度、对所述多个波长之间的相似吸光度的变化作比较和/或将所述比较与总血红蛋白相关联。一种用于测量全血的总血红蛋白的系统，其包含至少一个光源、一个导管、若干光纤、至少一个光探测器、数据处理电路和/或一个显示单元。
文档编号G01N33/49GK101232843SQ200680028200
公开日2008年7月30日 申请日期2006年9月13日 优先权日2005年9月13日
发明者M·J·希金斯 申请人:爱德华兹生命科学公司