非侵入性检测人类受检体中葡萄糖的方法和设备的制作方法

专利名称：非侵入性检测人类受检体中葡萄糖的方法和设备的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及对毛细血管中和组织间液中的生物学分析物 的非侵入性检测。更加具体地讲，本发明涉及连续地或者按照要求以 规则的短时间间隔来确定血糖、血脂和/或酒精浓度的方法和设备。
背景技术：
糖尿病是特征为由胰岛素产生方面的缺陷、胰岛素作用方面的 缺陷或者两方面一同造成的血糖水平高的一族疾病。糖尿病控制与并发症遴选(DCCT)， 一项由国家糖尿病与消化系统和肾脏疾病研究所 在1983年到1993年之间进行了十年的临床研究，证明了高平均血糖 水平(俗称高血糖)与该疾病影响肾脏、眼睛、神经系统、血管和循 环系统的毁灭性并发症的发展有着直接正量关联。治疗方法包括胰岛 素注射、口服治疗、饮食控制和锻炼。由医生调节用户的作息规律来 控制高血糖要求每天做三次或更多次葡萄糖水平的例行自我监测。目 前，患有糖尿病的人通过使用侵入性血糖仪器来测量他们的葡萄糖水 平，这种侵入性血糖仪器使用费用较高的抛弃型测试条测量葡萄糖， 要在测试条上施用从手指或前臂上获得的少量血液样本。这一过程非 常疼痛并且经常会导致慢性神经末梢损伤。这是很多糖尿病患者冒着 严重并发症发展的风险而放弃监测的一个原因。很多现有系统利用漫反射光谱法来确定组织中的血糖浓度。例 如，授予Petrovsky等人的美国专利第6097975号公开了非侵入性地 测量血糖浓度的设备和方法。该设备将一束光(2050-2500nm)投射 到人体某处血管丰富的选定区域上，比如内腕或耳垂。所投射的光脉 冲穿透皮肤、组织和血管， 一部分由血液内的葡萄糖吸收并且一部分 由所照射的结构散射、漫射和反射回来，穿过血管、组织和皮肤。然 后由接收检测器收集反射光的光能，将其转换成与受检体血液中的葡7萄糖浓度成比例的电信号并且加以分析。这篇参考文献中公开的优选实施方式的波长范围采用了 2050-2500 nm的波长范围。授予Maruo等人的美国专利第6016435号公开了一种非侵入性 地确定受检体血液中葡萄糖浓度的装置。该装置包括光源、作为该光 源所提供光的分光器的衍射光栅单元和用于控制衍射光栅的旋转角 度来提供具有从1300到2500nm的连续波长的近红外射线的步进电动 机单元。该装置此外还包括光纤束，该光纤束具有用于将近红外射线 投射到受检体皮肤上的多个光纤和用于接收从皮肤上发出的结果射 线的多个第二光纤。光接收单元与第二光纤相连接，并且光谱分析单 元通过使用基于来自光接收单元的信息进行的光谱分析来确定血液中的葡萄糖浓度。该发明与本发明的不同之处在于，它利用连续光谱 灯和具有机械运动部件的衍射光栅。授予Koashi等人的美国专利第5533509号公开了一种非侵入性 测量血糖水平的设备。该设备包括波长可变的半导体激光器和集光 球，半导体激光器在感兴趣的波长附近的小范围内调节，产生光束， 该光束由分束器分为两条光路，集光球收集沿着一条光路行进之后透 射或反射的并且入射在皮肤受检部分上的激光，通过考察吸收光谱的 导数来确定该受检部分内的血糖水平。本发明与该参考文献的区别在 于，在具有多个波长的整个范围内探察皮肤，而不是仅仅用特定波长 来探察皮肤，并且使用吸收光谱来确定葡萄糖浓度，而不是使用吸收 光谱的导数。Takeda等人申请的美国专利申请公开第2005/0250997号公开 了一种确定血液中光吸收物质的浓度的设备。该设备包括多个光发射 器，这些光发射器朝着活组织发射具有不同波长的光束。光接收器适 合于接收穿过活组织或者从活组织反射回来的光束。不过，本发明的 优选实施方式仅仅需要两个发光二极管；一个发光二极管的光波长为 680 nm，另一个发光二极管的光波长为940 nm。Walker等人申请的美国专利申请公开第2005/0256384号公开 了一种非侵入性葡萄糖传感器，包括至少一个激光器(垂直空腔表面 发射激光器(VCSEL)或边缘发射激光器)和至少一个光检测器，该光检测器构成为用来检测来自发射器的发射光。葡萄糖传感器此外还 包括控制器，该控制器通过将从一组具有1060 nm、 980 nm、 850 nm、 825 nm、 800 nm、 780 nm和765 nm的中心波长的选定波长中选取的 发射器波长偏移1-2 nm来驱动一个或多个发射器。这能够在多个波 长下实现对吸收的测量并根据吸收测量值推导出葡萄糖浓度的测量 结果。这一设备操作的波长范围超出了本发明的波长范围。授予Rosenthal的美国专利第5703364号公开了一种进行近红 外(NIR)定量分析的方法。该方法包括步骤提供多个具有不同波 长(600-1100 nm)的NIR射线来照射要加以分析的受检体，和按照 各个波长下射线的输出电平来改变各个波长下的射线照射受检体的 时间量，从而为多个波长中的各个波长提供基本上类似的检测数据分 辨率。这一设备操作的波长范围超出了本发明的波长范围。授予Grubisic的美国专利第6816241号公开了一种用于非侵入 性血液分析物检测的固态分光光度计，它采用多个发光二极管(LED) 和线性检测器阵列，这些发光二极管以不同但又有重叠的波长发光， 以便生成连续的宽射线谱。因此它与本发明的区别在于，它使用了 LED的阵列和检测器的阵列。由此，存在着对这样一种非侵入性地检测人类受检体中的葡萄 糖的系统的需求该系统利用波长可脉动(pulsable)且可选择、强 度可选择的单色激光射线源，牵涉到不需要机械运动部件的分光镜参 照方案，并且通过利用双光束双参照物分光光度计而提供得到改善的 仪器基准稳定性。发明内容本发明致力于一种非侵入性地检测样本中的生物学分析物的设 备。该设备包括光学系统，具有至少一个射线源和至少一个射线检 测器；测量系统，可操作地与光学系统相接；控制/处理系统，可操 作地与测量系统相接并且具有嵌入式软件系统；用户界面/外围设备 系统，可操作地与控制/处理系统相接，用于为用户提供与控制/处理 系统的交互；和电源系统，可操作地与测量系统、控制/处理系统、用户界面/外围设备系统或它们的任何组合相接，用来为各个系统提 供电力。控制/处理系统的嵌入式软件系统对从测量系统获得的信号 进行处理，以确定样本中生物学分析物的浓度。可以由控制/处理系统使用从光学系统获得的吸收光谱与以前 存储的校准矢量一起来确定样本中生物学分析物的浓度。样本可以是 活组织的组织间液(ISF)、活组织的毛细血管床和/或血样中一种。 所述射线源可以是发射波长可选择且发射强度可选择的、横向泵的、对向传播的光参量振荡器(TPC0P0)装置或发射波长可选择且发射强 度可选择的激光二极管阵列中的一种。射线检测器可以是由InGaAs 或Ge制造的。所述生物学分析物可以是葡萄糖、血脂或酒精。如果生物学分 析物是葡萄糖或血脂，则射线源的发射光谱可以覆盖从大约1200 nm 到大约1900 rnn的范围，并且射线检测器的响应可以覆盖从大约1200 nm到大约1900腦的范围。如果生物学分析物是酒精，则射线源的 发射光谱可以覆盖从大约800 nm到大约1300 nra的范围，并且射线 检测器的响应能力可以覆盖从大约800 nm到大约1300 nra的范围。用户界面/外围设备系统可以构成为用来在疑似低血糖或高血糖的情况下，通过可听音调和/或文本消息的显示来提醒用户；在疑似低血糖的情况下，使用蓝牙模块提醒配备有蓝牙警铃的其它个人；使用全球定位系统模块确定用户的位置，并且在低血糖的情况下，向一个电话号码发送求救文本消息或者将生物学分析物浓度数据转送 到集中式服务器；并且在取得经编码的葡萄糖浓度读数的时候经由蓝牙模块将它们转送给被程序化控制来识别所述编码并被连接到用户 的胰岛素泵，以便自动释放胰岛素。所述至少一个射线源可以由光学晶体、半导体材料单层结构或 它们的任意组合制成的。半导体泵源可以与光束控制结构和TPCOPO 层集成在一起，以实现发射波长选择和强度选择。在一种实施方式中， 所述至少一个射线源包括一对具有GaAs TPCOPO作用层的GaAs Bragg 反射器、GaAs窄带相干光源泵和GaAs电光束偏转层。泵源和光束控 制结构可以或者沿着Bragg腔的整个长度平行于TPCOPO层或者处于Bragg腔的一端，以在将泵源投入到包含TPC0P0层的Bragg腔内之 前，实现光束控制。可以对泵层和GaAs电光束偏转层进行单独电连 接。施加给泵层的电流可以确定所发射射线的强度，施加给GaAs电 光束偏转层的电压可以确定所发射射线的波长。
本发明还致力于一种通过利用两个空间上彼此接近的光束进行 分光光度参照(下文称作"TECS")来非侵入性地检测样本中的生物学 分析物的方法，所述方法适用于测量组织间液的漫反射。该方法包括 步骤利用第一射线源、第二射线源、第一射线检测器和第二射线检 测器提供光学系统，从而通过该系统建立空间上彼此接近的四条光束 路径；利用不同的时间函数调制这些源；以使该光学系统的所有光学 元件透射和/或反射这些光束的方式配置该光学系统；在该系统的一 个点处将第一对光束与第二对光束分离开，将第一对光束聚焦在用户 的皮肤上并且将第二对光束聚焦到参照样本中；解调由第一检测器和 第二检测器产生的信号并且将因光束造成的信号分离开；和按照第一 比值与第二比值的比值来计算分光光度透射率。
第一比值可以是因第一射线源的射线而入射在第二射线检测器 上的皮肤漫反射信号与因第二射线源的射线而入射在第二射线检测 器上的参照漫反射信号的比值，第二比值可以是因第一射线源的射线 而入射在第一射线检测器上的仪表信号与因第二射线源的射线而入 射在第一射线检测器上的仪表信号的比值。分光光度透射率可以用来 确定样本中生物学分析物的浓度。所述光学系统可以在样本光束和参 照光束之间具有分离的区域，该区域局限于光学玻璃元件的内部。样 本光束与参照光束之间的分离区域可以由外壳保护。
在参照附图考虑下面的介绍和所附权利要求的情况下，本发明 的这些和其它特征以及结构的相关元件的操作方法和功能将会变得 更加显而易见，所有这些附图构成本说明书的一部分，其中相似的附 图标记指代各个不同附图中的相应部分。如本说明书和所附的权利要 求书中所使用的那样，单数形式"一"、"一个"和"该"包括多个 所涉及对象，除非文中另有明确说明。


图1是按照本发明用于检测样本中的生物学分析物的设备的示意图。图2是图1的设备的光学系统的示意图；图3是图1的设备的光学系统的另一种实施方式的示意图；图4是图1的设备的详细示意图。图5是按照本发明的射线源模块的示意图；图6是按照本发明的射线检测模块的示意图；图7的a—c分别是图解说明检测器的输出端处的离散时间毛细管漫反射信号的一个周期的曲线图、它的放大图和开关积分器的输出端处的信号的曲线图；以及图8的a—c是按照本发明的横向泵对向传播光参量振荡器的框图。
具体实施方式
对于下文中的介绍而言，术语"上"、"下"、"左"、"右"、 "垂直"、"水平"、"顶部"、"底部"、"横向"、"纵向"和 它们的派生词应该按照本发明在附图中所取方位朝向那样与本发明 相关。不过，应当理解，本发明可以采取各种不同的可选变化，除非 另有明确说明。还应理解，附图中画出和下面说明书中介绍的具体装 置仅仅是本发明的示范性实施方式。因此，不应将与本文公开的实施 方式相关的具体尺寸和其它物理特征解释为是限定性的。参照图1，用于确定生物学分析物的设备1包括光学系统11、 测量系统12、控制器/处理器系统13、用户界面/外围设备系统14、 电源系统15和嵌入式软件系统(未示出)。各个系统包含几个子系 统。参照图2并且继续参照图1，光学系统11包括射线源模块17、 射线检测模块23以及与源模块17和检测器模块23可操作地相接并 且通过专用附着器47通过接触与用户的皮肤可操作地相接的光纤探 头44。光纤探头44包括捆扎在一起的用来将射线从源模块17传递到皮肤63的数根光纤45和另外数根捆扎在一起的用来拾取来自皮肤
63的漫反射并且将其传递到检测器模块23的光纤46。源模块17可 以是，但不局限于， 一个或者多个TPC0P0或激光二极管阵列。源发 射光谱覆盖了用于葡萄糖和血脂检测的1200 nm到1900 nm的和用于 酒精检测的800 nm到1300 nm的波长范围，以64到256个不同的波 长进行发射。检测器可以对等地在相同的范围内做出响应。检测器模 块23可以是，但不局限于，Ge检测器、InGaAs检测器或者扩展InGaAs 检测器°
参照图3并且延续参照图1，光学系统11的另一种可供选用的 实施方式包括至少两个射线源(源"1" 49和源"2" 50)和至少两 个射线检测器(检测器"1" 51和检测器"2" 52)。
源"1"49和源"2"50可以是，但不局限于， 一个或者多个TPCOPO 或激光二极管阵列。理想地，源"1" 49和源"2" 50是波长可脉动 且可选择并且强度可选择的单色激光射线源。使用发射波长可选择的 固态射线源会得到使用单个光电检测器而不需要摄谱仪的结果，因此 会有尺寸较小、可由电池供电、耐磨、稳定性提高和漂移得到改善的 优点。此外，使用能够非常快速地打开/关闭并且能够每次以一种波 长进行发射的源使得射线功率可以更高，导致因ISF造成的漫反射信 号和信噪比得到增强，尤其是因可检测的毛细血管血液造成的漫反射 信号和信噪比得到提高，因此除了 ISF葡萄糖之外，还能够实现毛细 血管血液葡萄糖的探测。如前面所讨论的，这样的射线源可以是 TPCOPO、激光二极管阵列或其它的源。激光二极管阵列提供覆盖所要 求的宽光谱的数个波长的射线。虽然TPCOPO仅仅使用一个激光二极 管作为泵，但是激光二极管阵列对于每个波长使用一个激光二极管。 宽光谱覆盖范围的源不仅在光谱学领域中有应用，在使用单色光源的 任何领域都有应用，比如通信、显示、房间照明等等。小型的、高效 率的、快速且宽范围可调的固态单色光源适用于所有这些领域；不过， 个别地，诸如单色器、光参量振荡器(0P0)、发光二极管(LED)、 借助热/压电或电光作用调节的激光二极管以及染料激光器等现有技 术具有部分上述特征，但是不具有全部上述特征。检测器"1" 51和检测器"2" 52可以是，但不局限于，Ge检测 器、InGaAs检测器或扩展InGaAs检测器。两个射线源和两个射线检 测器具有相同的光谱覆盖范围，对于葡萄糖和血脂检测是1200 rnn 到1900 nm，对于酒精检测是800 nm到1300 nm。源发射M(64 - 256) 个不同的波长并且检测器可以对等地对同一范围做出响应。
第一反射镜53和第一透镜54将两个光束64和65从源引导到 分束器55上，在分束器55上，射线功率的一小部分将会被反射并且 将会通过第二透镜56被引导到检测器"1" 51。第二透镜56可以是， 但不局限于，将分束器55的小孔成像到检测器"1" 51上的Kohler 透镜。不过，大部分光功率会穿过分束器55、第三透镜57和第二反 射镜60到达与用户皮肤63接触的浸没透镜61。将源"2" 50的光束 65聚焦到参照标准62 (比如spectralon)之上，该参照标准浸没在 浸没透镜61中并被保护，而将源"1" 49的光束64聚焦在皮肤63 上。要将浸没透镜61的尺寸制作成尺寸大得足以使得皮肤光束和参 照光束的明显分离仅仅发生在浸没透镜61的玻璃内。浸没透镜61 是由例如Bk—7、熔凝硅石或蓝宝石构造的。这两个光束都由拾取光 学元件58和59收集并且汇聚到检测器"2" 52上。
检测器"2" 52用于检测皮肤和参照信号二者，这二者形成生物 光束对，而检测器"1" 51用于检测仪器稳定性光束，比如仪器光束 对。将从入射在检测器上的两个光束对的光路得到的信号定义为因 源"1" 49的射线造成的入射在检测器"1" 51上的仪器信号S ，因 源"2" 50的射线造成的入射在检测器"1" 51上的仪器信号S12，因 源"1" 49的射线造成的入射在检测器"2" 52上的皮肤漫反射信号 Sm和因源"2" 50的射线造成的入射在检测器"2" 52上的参照漫反 射信号S22。透射光谱是按照两个比值的比值来计算的
T= (S21 / S22) / (Su / S12) (方程式1)
在测量期间的任何给定时间，仅启用一个源。如果两个光束在 空间上非常接近，则它们会具有相同的透射、反射和干扰并且光学/ 电光部件漂移和干扰的影响将会得到抵消。因此，以使用两个射线源 为代价，不必移动反射镜，就能提供对参照标准漫反射的采样，同时，使用两个检测器额外提供了仪器稳定性。由此，这种分光镜参照方案， TECS，并不需要机械运动部件，并且通过利用双光束双参照分光光度 计提供了得到改善的仪器基准稳定性。如上所述，这种方案采用了两 个源和两个检测器，这两个源和两个检测器形成了两个在空间接近处 采样的光束对，这两个光束对经受同样的干扰。
参照图4，并且继续参照图l，示出了本发明的设备1的一种优 选实施方式的更加详细的示意图。设备1的集中控制部件是控制器/
处理器系统13。控制器/处理器系统13由保存着程序的驻留FLASH 存储器(非易失性)引导并且执行驻留SRAM (静态随机存取存储器) 中的程序并控制测量系统12。控制器/处理器系统13与用户界面/外 围设备系统14协同地执行各种各样的功能，包括但不限于，将所有 漫反射和黑暗信号暂时存储在SRAM中，处理这些信号以导出吸收光 谱，并且随后确定葡萄糖浓度，将该数据保存在FLASH存储器中，驱 动蜂鸣器31，经由LCD控制器29将该数据显示在小尺寸U.5〃X 1.0〃)的单色或彩色图形LCD30上，经由功能按钮开关32接受来自 用户的输入，经由USB接口 33和USB接头34或者蓝牙模块28将该 数据上传到计算机中，经由蓝牙模块28提供近距离遥控提醒，和经 由GPS模块27确定用户的位置并且经由GSM/GPRS模块26提供远距 离提醒。另一个按钮开关，电源开启/关闭按钮开关36用于打开设备 1。按下同一个开关36将会关闭该设备，但是必须要在控制器/处理 器系统13经由显示器30发出请求并且随后由用户经由功能按钮开关 32确认之后才能关闭该设备。控制器/处理器系统13还包含实时时 钟(RTC)(未示出)，它即使在设备1掉电时也能够记住时间并且 为各次测量提供日期与时间标记。
从而，通过与用户界面/外围设备系统14的协同，控制器/处理 器系统13具备了执行各种功能的能力。例如，控制器/处理器系统 13能够在LCD 30上显示上次葡萄糖读数和取得该读数的时间并且计 算和显示趋势和比率。控制器/处理器系统13可以计算并在LCD 30 上显示各种统计量，比如选定时间段内的移动平均值(趋势)和每日 移动最小-最大偏差，并且在有要求时将它们作为时间的函数绘制在LCD 30上。该系统可以为用户提供选择葡萄糖浓度的单位mg/dL或 mmol/L的机会并且能够在非易失存储器中与反映取得葡萄糖读数的 时间的时间标记一起存储长达一年的葡萄糖读数集，在需要时显示或 根据所做选择经由USB接口 33或蓝牙模块28上传到计算机中。在疑似低血糖或高血糖的情况下，可以通过由蜂鸣器31产生的 可听到的音调提醒用户并且在LCD 30上显示文本信息。此外，在疑 似低血糖的情况下，设备l能够使用内置蓝牙模块28提醒配备有蓝 牙警铃并且位于远达10米远的距离处的其它个人。设备1还能够通 过使用GPS模块27确定用户的位置，并且在低血糖的情况下，能够 向诸如救援服务"911"之类的电话和/或其它预先编制的电话号码(包 括嵌入在通用分组无线业务(GPRS)或全球移动通信系统(GSM)中 的集中式服务器)发送求援文本消息，或者简单地将葡萄糖浓度数据 转送给用于电视医疗目的的集中式服务器。设备1还可以在取得葡萄 糖浓度读数的时候将这些读数经由蓝牙模块28转送给与用户连接的 胰岛素泵，并且与胰岛素泵一起，形成人工胰腺。如果以这种方式使 用设备1，则控制器/处理器系统13必须通过由设备1和胰岛素泵共 享的伪随机序列对数据进行编码，以便避免与碰巧在附近的其它用户 发生干扰。此外再参照图4，供电系统15包含可充电小尺寸电池37。电池 37可以是，但不局限于，Li离子型电池。电源管理/电池保护子系统 35保护电池37不会发生过放电和短路状态并且在电池电压低且必须 再充电时通知控制器/处理器系统13。它还包含DC/DC转换器电压调 节器子系统39、 40、 41和42，该子系统在控制器/处理器系统13的 控制下产生偏置所有电路所需要的电压并且为具有开/关能力的各种 不同的子系统产生电压分布。设备1可以在每次测量之前通过自我测试电源系统15和测量系 统12来确定它的状态，并且在有故障的情况下经由蜂鸣器31或LCD 显示器30警告用户。设备l还监测电池电压，并且当在葡萄糖读数 之间需要更换电池时不中断监测地警告用户，因为电池充电将会在该 单元外部进行，以维持连续监测。设备l还通过监测使用寿命(电池在正常使用的情况下能够保持它的电量多长时间)确定电池的状态， 并且在需要新电池的时候警告用户。设备1还可以在测量之间自动停 止为某些电路供电，以延长电池寿命。设备1还具有经由用户界面/ 外围设备系统14请求和获得信息并且响应于电源开启/关闭按钮开 关36的动作而关闭设备1的能力，以避免不小心关机。测量系统12包括射线源模块17、源模块温度控制器16、 E0BS 驱动器20、 16位波长D/A转换器21、 VCSEL驱动器18和16位强度 D/A转换器19。它还包括射线检测模块23、检测器模块温度控制器 22、检测器放大器24和信号A/D转换器25。参照图5并且继续参照图1和4，与E0BS驱动器20和VCSEL 驱动器18的电路一起示出了射线源模块17的电路。源"1" 49或源 "2"50(LD1-L画)具有可由强度D/A转换器19的电压电平经由VCSEL 驱动器18选择为高达500 mW的射线强度，并且可以在控制器/处理 器系统13的命令下通过选择控制68和解码器69由开关晶体管SLD1 -SLDM 70持续短时间(I一IOO us)地开启/关闭。源发射波长还 可以由强度D/A转换器21的电压电平经由EOBS驱动器20在所提到 的范围和所提到的不同波长内选择。射线源模块17还包含热电冷却 器71 (TEC)和相关联的热敏电阻72，用来由源模块温度控制器16 将温度控制在25° C。参照图6并且继续参照图1和4，与检测器放大器24的电路一 起示出了射线检测器模块23的电路。射线检测器模块23包括一个或 两个将光漫反射信号转换成电信号的检测器51、 52，以及用来由检 测器模块温度控制器22将温度控制在10° C的TEC 76和相关的热敏 电阻77。检测器放大器24在控制器/处理器系统13的开关控制下与 射线的开关控制同步地通过开关积分器电路74和相关双采样电路75 处理电子漫反射信号。24位信号A/D转换器25将反射信号数字化并 且将其输出给控制器/处理器系统13。获得一整组数据，包括所有波 长通道内的皮肤、参照和黑暗信号，会花费1-20ms的时间。在接近 IO秒的测量时间内，重复N次(500 - 10000次)获取过程。在连续 模式下，可以在每12小时更换一次电池的情况下每5分钟重复一次测量，或者在每24小时更换一次电池的情况下每10分钟重复一次测控制器/处理器系统13的软件对这些信号进行处理，以首先使噪声最小，然后计算透射率和吸收光谱，最后计算分析物浓度。理论上，将透射率定义为比值T=I/Io=e—kd (比尔-朗伯定律) (方程式2) I代表响应于入射射线强度Io的漫反射强度，k代表消光系数(组 织或参照标准)，d代表穿透距离。在ISF的情况下，测量皮肤漫反 射、参照漫反射和光电检测器黑暗电流。在下面的介绍中，黑体字代表矢量。透射光谱是按照Iskin/ Io除以Iref/ lQ的交比来计算的。因此，T 二 Iskln/Iref，从而回避了测量入射射线It)的必要。所检测的射线Rskin、 Rref包括因检测器黑暗电流造成的强分量D2，这个强分量Dz 引入了无关的噪声，必须要将它减掉。因此，在对所有信号进行了平均定中心之后，按照丁= (Rskin-D2) / (Rref-D2)来计算透射光谱并 且由下式定义吸收光谱X二-logT (方程式3) 软件分选出在3XNXM阵列的皮肤、参照和黑暗时间序列的采 样信号。由锐零相位数字滤波器以0.5 Hz对各个信号序列皮肤、参 照和黑暗进行低通滤波，以减少过大噪声。为了导出ISF吸收光谱， 首先对各组所获得的数据计算透射光谱，然后求平均，并且使用平均 透射光谱计算吸收光谱。不过，毛细血管吸收光谱的导出需要更多的 处理。皮肤漫反射信号在各个波长通路下包含很大的直流分量，这个 直流分量主要是因ISF漫反射造成的，其中所述直流分量的一小部分 是因毛细血管漫反射造成的( 1%)、 一小部分是因检测器黑暗信 号造成的并且一大部分是因不相关白噪声造成的。该信号由心脏泵送 动作调制，心脏泵送动作在心脏的收縮期出现较高的行程，而在心脏 的舒张期出现较低的行程。由此，设备1通过利用不需要参照标准和 /或机械运动部分的分光镜参照方案为测量毛细血管中的葡萄糖提 供了可能。设备1从而提供了得到改善的仪器基准稳定性，以及包含 对极小和缓慢变化的心脏脉冲调制的漫反射信号在各个波长下的最18佳同步时间信号检测并按照最大值与最小值的比值形成透光率的处 理。这种参照方案对一条路径进行采样，该路径随着各次心脏搏动期 间最小值和最大值光子路径的改变而在时间上接近的不断地改变。参照图7a-7c，示出了该信号在检测器的输出端处在一个波长通道下的一个周期。该信号在时间上是离散的，因为在波长通道之间，射线源打开1一100 us并且关闭l一20 ms。这个信号的频谱包含前 面提到过的一组直流分量以及具有心脏速率的分量，和更多组具有开 关信号的基频和谐波频率的这些信号。为了应用脉冲差示光谱法 (PDS)，必须确定行程。在DC附近操作，这是按照如下方式实现的。 皮肤和黑暗信号序列都由锐零相位数字滤波器以2Hz进行低通滤波， 以减少过大噪声。然后由锐零相位数字滤波器以0. 5 Hz对它们进行 高通滤波，以消除强直流分量。然后可以经由FFT或通过利用心脏脉 冲信号的同步副本进行解调来确定行程。可以通过使用具有大约1275 nm波长的通道下的皮肤漫反射信 号的时间序列进行脉冲速率的估算来导出心脏脉冲信号的副本。这一 波长下的射线穿透表皮并且到达毛细血管床，到达的深度比任何其它 波长都深得多。由于在测量时间段内有6—12个周期，因此通过对到达/离开Rsb的峰值正行程求平均并且对到达/离开Rref的峰值负行 程求平均，如上所述那样计算透射率。按照另外一种可选方案，可以 通过在开关频率的基频下进行操作来类似地确定行程。不过，这种方 法除此之外还要求通过将这些信号乘以开关信号的同步副本来下变频到DC。最后，与之前存储的校准矢量b —起使用吸收光谱来预测葡萄糖浓度yp=Xb (方程式4) 该校准矢量是通过偏最小二乘法获得的 b=(XTX)_1XTyR(方程式5)yK是由精确的侵入性装置获得的参照读数。通过在确定校准矢 量的过程中加入与光谱有关的现有知识(比如在Marbach所著的标题 为 "On Wiener filtering and the physics behind statistical19modeling"的文章中讨论的)，可以大大减少为了校准所需要获得的 光谱和侵入性参照读数的数量。由此，可以将所需要的单个校准时间 从很多天减少到几个小时。参照图8a-8c， TPCOPO提供了获得光参量振荡的手段，并且类 似于传统的0P0， TPCOPO需要泵。调节是通过改变泵光束的入射角度 来实现的。TPCOPO可以由常规的非线性的光学晶体制造，比如，但 不局限于，LiNb03、 KTP和其它材料。不过，TPC0P0的横向设计属性 还允许使用半导体材料来制造，比如GaAs和ZnSe单层结构。通过将 VCSEL半导体泵源电光束控制结构(E0BS)与TPC0P0集成在一起， 实现了前面提到的可调光源的所有特性。例如，该装置可以由一对具 有GaAs TPC0P0作用层的GaAs Bragg反射器、用作泵的诸如VCSEL 之类的GaAs固态窄带相干光源和介于它们之间的GaAs电光束偏转层 构成。TPCOPO层和Bragg反射器是针对泵的波长而设计的。在这种实 施方式中，泵和光束控制元件可以沿着Bragg腔的整个长度平行于 TPCOPO层，或者它们可以处于Bragg腔的一端，以在将泵投入到包 含TPCOPO层的Bragg腔内之前，实现充足的光束控制能力。施加驱 动电压的构件与泵和EOBS层单独进行电连接。提供给泵的电功率决 定光输出功率，并且施加给EOBS层的电压决定光输出能量(即，频 率)。可以将所介绍的结构制作为单独一个元件或者制作为一个阵列。 图8中所示的TPCOPO的构造层是Bragg反射器80、E0BS光束控制层 81、泵82、 TPCOPO作用层83、元件衬底84。在图8a中，泵位于Bragg 腔外部。如果所期望的泵与EOBS或TPCOPO材料不适合，EOBS层需 要过大的路径长度来实现充分的光束控制，或者如果泵和/或EOBS 层过度吸收泵或TPCOPO输出频率，则会是很有用的。在这种构造中， EOBS层可以由声光或压电光束控制层代替，并且不必是"生长"到 Bragg腔上的。在图8b中，将泵和EOBS层放置在Bragg腔内部，以 实现泵能量到输出能量的更高转换效率，但是在EOBS层需要在泵波 进入TPCOPO层之前多次穿过泵波来实现充分的角度偏转的情况下可 以允许EOBS路径长度的自由设计。在图8c中，泵、EOBS和TPCOPO层是依次堆叠在前者顶部上的。这是最简单的设计，只要E0BS层有效地偏转了泵输出并且泵和EOBS层都没有过度吸收泵或输出频率。虽然基于当前看成是最实用且优选的实施方式的实施方式为了 图解说明的目的而对本发明进行了详细的介绍，但是要理解，这些细 节仅仅是为了这样的目的而给出的，本发明并不局限于所公开的实施 方式，而是相反，本发明的意图是覆盖处于所附权利要求的思想和范 围之内的改变和等价方案。例如，应该理解，本发明预计到，在尽可 能的程度上，任何实施方式的一个或多个特征可以与任何其它实施方 式的一个或多个特征相组合。
权利要求
1.一种非侵入性检测样本中的生物学分析物的设备，包括a)光学系统，包括至少一个射线源和至少一个射线检测器；b)测量系统，可操作地与光学系统相接；c)控制/处理系统，可操作地与测量系统相接并且具有嵌入式软件系统；d)用户界面/外围设备系统，可操作地与控制/处理系统相接，用于为用户提供与控制/处理系统的交互；和e)电源系统，可操作地与测量系统、控制/处理系统、用户界面/外围设备系统或它们的任意组合相接，用来为它们提供电力，其中，控制/处理系统的嵌入式软件系统对从测量系统获得的信号进行处理，以确定样本中生物学分析物的浓度。
2. 按照权利要求1所述的设备，其中，由控制/处理系统的嵌 入式软件系统使用从光学系统获得的吸收光谱与以前存储的校准矢 量一起来确定样本中生物学分析物的浓度。
3. 按照权利要求1所述的设备，其中，所述样本是活组织的组 织间液、活组织的毛细血管床、血样或它们的任何组合。
4. 按照权利要求1所述的设备，其中，所述射线源是发射波长 可选择且发射强度可选择的TPC0P0装置或发射波长可选择且发射强 度可选择的激光二极管阵列中的一种。
5. 按照权利要求1所述的设备，其中，所述射线检测器是由 InGaAs、 Ge或它们的任何组合制成的。
6. 按照权利要求1所述的设备，其中，所述生物学分析物是葡 萄糖、血脂、酒精或它们的任何组合。
7. 按照权利要求6所述的设备，其中，射线源的发射光谱覆盖 了从大约1200 nm到大约1900 nm的范围。
8. 按照权利要求6所述的设备，其中，射线检测器的响应能力 覆盖了从大约1200 nm到大约1900 nm的范围。
9. 按照权利要求1所述的设备，其中，生物学分析物是酒精， 并且射线源的发射光谱覆盖了从大约800腿到大约1300 nm的范围。
10. 按照权利要求9所述的设备，其中，生物学分析物是酒精， 并且射线检测器的响应能力覆盖了从大约800 nm到大约1300 nm的 范围。
11. 按照权利要求1所述的设备，其中，用户界面/外围设备系 统构成为用来a) 在疑似低血糖或高血糖的情况下，通过可听音调和/或文本 消息的显示来提醒用户；b) 在疑似低血糖的情况下，使用警铃模块提醒配备有警铃的其 它个人；c) 使用全球定位系统模块确定用户的位置，并且在低血糖的情 况下，向一个电话号码发送求救文本消息或者将生物学分析物浓度数 据转送到集中式服务器；d) 在取得经编码的葡萄糖浓度读数的时候经由警铃模块将它们 转送给被程序化控制来识别所述编码并被连接到用户的胰岛素泵，以 便自动释放胰岛素，或者它们的任何组合。
12. 按照权利要求1所述的设备，其中，所述至少一个射线源 是由光学晶体、半导体材料单层结构或它们的任意组合制成的。
13. 按照权利要求12所述的设备，其中，半导体泵源与光束控制结构和TPC0P0层集成在一起，以实现发射波长选择和强度选择。
14. 按照权利要求13所述的设备，其中，所述至少一个射线源 由一对具有GaAs TPC0P0作用层的GaAs Bragg反射器、GaAs窄带相 干光源泵和置于它们之间的GaAs电光束偏转层构成。
15. 按照权利要求14所述的设备，其中，泵源和光束控制结构 或者沿着Bragg腔的整个长度平行于TPCOPO层或者处于Bragg腔的 一端，以在将泵源投入到包含TPCOPO层的Bragg腔内之前，实现光 束控制。
16. 按照权利要求14所述的设备，其中，对泵层和GaAs电光 束偏转层进行单独电连接。
17. 按照权利要求14所述的设备，其中，施加给泵层的电流确 定所发射射线的强度。
18. 按照权利要求14所述的设备，其中，施加给GaAs电光束 偏转层的电压确定所发射射线的波长。
19. 一种非侵入性检测样本中的生物学分析物的方法，该方法 通过利用两个空间上彼此接近的光束进行分光光度参照，其中所述方 法适用于测量组织间液的漫反射并且包括步骤a) 利用第一射线源、第二射线源、第一射线检测器和第二射线 检测器提供光学系统，从而通过该系统建立空间上彼此接近的四条光 束路径；b) 利用不同的时间函数调制这些源；c) 以使该光学系统的所有光学元件透射和/或反射这些光束的 方式配置该光学系统；d) 在该系统的一个点处将第一对光束与第二对光束分离开，将 第一对光束聚焦在用户的皮肤上并且将第二对光束聚焦到参照样本 中；e) 解调由第一检测器和第二检测器产生的信号并且将由检测器 产生的信号与光束分离开；和f) 按照第一比值与第二比值的比值来计算分光光度透射率。
20. 按照权利要求19所述的方法，其中，第一比值是由于第一 射线源的射线而入射在第二射线检测器上的皮肤漫反射信号与由于 第二射线源的射线而入射在第二射线检测器上的参照漫反射信号的 比值，第二比值是因第一射线源的射线而入射在第一射线检测器上的 仪表信号与因第二射线源的射线而入射在第一射线检测器上的仪表 信号的比值。
21. 按照权利要求19所述的方法，其中，分光光度透射率用于 确定样本中生物学分析物的浓度。
22. 按照权利要求19所述的方法，其中，所述光学系统在样本 光束和参照光束之间具有分离的区域，该区域局限于光学玻璃元件的 内部。
23. 按照权利要求22所述的方法，其中，样本光束与参照光束 之间的分离区域由外壳保护。
24. —种利用脉冲差示光谱法的分光光度参照方法，所述方法 通过下列步骤而适合应用于毛细血管血液漫反射，所述步骤包括a) 提供具有至少一个光路的光学系统；b) 对随着心脏搏动期间最小和最大光子路径改变而在时间上接 近的不断改变的一条路径进行采样；C)同时检测各个波长下的时间信号；d) 按照漫反射信号的最大值与最小值的比值来计算分光光度透 射率；和e) 使用分光光度透射率确定样本中生物学分析物的浓度。
全文摘要
一种非侵入性检测样本中的生物学分析物的设备(1)包括光学系统(11)，具有至少一个射线源和至少一个射线检测器；测量系统，可操作地与光学系统(11)相接；控制/处理系统(13)，可操作地与测量系统(12)相接并且具有嵌入式软件系统；用户界面/外围设备系统(14)，可操作地与控制/处理系统(13)相接，用来为用户提供与控制/处理系统(13)的交互；和电源系统(15)，可操作地与测量系统(12)、控制/处理系统(13)和用户界面系统(14)相接，用于为各个系统提供电力。控制/处理系统(13)的嵌入式软件系统对从测量系统(12)获得的信号进行处理，以确定样本中生物学分析物的浓度。
文档编号G01N21/35GK101263388SQ200680029664
公开日2008年9月10日 申请日期2006年6月14日 优先权日2005年6月14日
发明者杰里米·格拉塔, 迈克尔·N·皮查克斯 申请人:道明资产公司